包含尼索地平的控释固体口服制剂的制作方法

专利名称：：包含尼索地平的控释固体口服制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有钙通道阻滞剂的控释制剂及其使用方法。更特别地，本方法和组合物涉及含有尼索地平(nisoldipine)的口服剂型，其一天一次治疗高血压和其它心血管疾病。
背景技术：
：钙通道阻滞剂是一类异源药物，其通过调节细胞钙通道而防止或减缓钙进入细胞(Remington，TheScienceandPracticeofpharmacy，NineteenthEdition，MackPublishingCompany，Eaton，Pa.，p.963(1995)。对钙进入心血管系统的细胞的调节对于此系统的正常作用具有及其重要的意义。心脏和血管平滑肌细胞具有位于细胞膜内的钙通道。钙通过这些通道流入启动机电偶联过程，其最终引起肌肉收缩。调节钙进入心脏和血管平滑肌细胞的能力是治疗心绞痛和高血压中的有力的治疗方法。同样的，阻挡钙流入心脏组织和传导系统可以为控制某些类型的心律不齐提供有用的方法。二氢吡啶钙通道阻滞剂尼索地平是黄色晶体物质，其在水中几乎不溶，但是在乙醇中可溶。尼索地平包心(coat-core)(作为SULAR由ScielePharma，Inc推向市场)是长效药物制剂，适合于一天施用一次来治疗患有高血压的病人。SULAR是FDA批准的钙通道阻滞剂尼索地平的控释制剂，其应用包心技术，从1995年起已经市场化用于高血压的治疗。SULAR药片由外层包衣和内层核心组成。包衣和核心均含有尼索地平；包衣作为慢释制剂，核心作为速释或快释制剂。在患有轻度至中度高血压的病人的临床试验中，SULAR显示出与其它钙拮抗剂相似的功效和耐受性，以及与来自各种其它药物类别(包括β-阻滞剂、噻嗪类利尿剂和ACE抑制剂)的试剂等效的抗高血压功效。SULAR显示出与剂量成比例的药代动力学，具有大约7-12小时的血浆半衰期，平均Tmax为大约6-12小时。来自SULAR的尼索地平的绝对生物利用度是大约5％。与β-阻滞剂和噻嗪类利尿剂不同，钙拮抗剂(包括尼索地平包心)不与血清脂肪谱或血糖控制的临床显著性代谢副作用相关联。尼索地平包心在24小时的剂量间隔内一直保持恒定的血浆药物浓度和抗高血压功效，因此削弱了交感神经活性中的间歇性反射增强。此外，尼索地平的高度血管选择性使负性肌力作用最小化，选择性较低的试剂例如硝苯地平(nifedipine)看观测到所述负性肌力作用(Plosker，DLandFaulds，D.Drugs，52(2)，232-53(1996))。虽然已经表明包心技术对于输送钙通道阻滞剂来说是安全的，但是研究表明特别是与药物硝苯地平相关，包心系统比其它的药物输送系统具有稍高的副作用(Defina等人，AnnPharmacother.31(7-8)819-822(1997))。包心技术也需要使用特定的仪器，这些仪器可能很贵。业界需要一种控释制剂，其提供较低剂量的药物，这可降低生产成本并且可以消除或减少不想要的副作用，且可以使用常规设备进行制备。因此，本发明的目标是提供控释制剂及其制备和使用方法，所述制剂提供替代的可以消除或减少不想要的副作用的药代动力学释放规律，且生产较容易和较便宜。本发明的进一步目标为提供钙通道阻滞剂，例如尼索地平的控释制剂，其可有效治疗心血管疾病特别是高血压，且相对于已知制剂例如SULAR具有优点。本发明的进一步目标为提供钙通道阻滞剂的控释制剂，其中药物的量为有效的但是相对于已知制剂例如SULAR来说降低了。本发明的另一个目标为提供钙通道阻滞剂的控释制剂，其中药物的生物利用度相对于已知制剂例如SULAR来说升高了。发明简述本发明提供了含有钙通道阻滞剂的控释口服制剂及其使用方法，所述制剂用于一天一次治疗心血管疾病例如高血压、心绞痛和心律不齐。活性试剂优选为二氢吡啶钙通道阻滞剂，例如尼索地平、硝苯地平、尼卡地平(nicardipine)、尼莫的平(nimodipine)、氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、易拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanidipine)及其药学上可接受的盐。在优选的具体实施方案中，二氢吡啶钙通道阻滞剂是尼索地平或其类似物、衍生物或多形体(polymorph)。制剂可以任何固体口服剂型的形式施用，例如作为药片或者是囊片(caplet)。在一个具体实施方案中，控释制剂为药片，其包含核心或中心层(核心或中心层包含二氢吡啶钙通道阻滞剂，例如尼索地平)，以及在中心层上面或下面包含至少一个阻挡层(barrierlayer)，阻挡层包含一种或多种易蚀的、膨胀的和/或成胶体的聚合物材料。阻挡层中的一种或多种聚合物的浓度为阻挡物重量的大约5％至大约90％，优选为大约25％至大约75％。在优选的具体实施方案中，药片为三层药片，其含有一个核心或中心层和两个阻挡层，一个在中心层上面，一个在中心层下面。阻挡层可以是相同或不同的组分和厚度。核心和/或阻挡层可含有一种或多种药学上可接受的添加剂、赋形剂或载体。核心或中心层可含有一种或多种调节(即减缓和/或加速)钙通道阻滞剂释放的聚合物材料。聚合物材料的浓度为核心重量的大约1％至大约90％，优选为核心重量的大约10％至大约45％。中心层和/或阻挡层也可含有一种或多种佐剂，佐剂与聚合物材料联合起来进一步调节钙通道阻滞剂的释放。佐剂的浓度为组合物重量的大约1％至大约25％，优选为组合物重量的大约5％至大约15％。制剂可用一种或多种控释(modifiedrelease)的包衣进行涂层，其进一步调节活性试剂从核心或中心层中的释放。合适的包衣包括味道掩饰包衣、肠溶性包衣、缓释或延释包衣以及迟释包衣。剂型也可进行美学原因的涂层，例如给剂型加上颜色或给剂型使用表面抛光。与本领域已知的其它药物输送制剂相比，本制剂提供钙通道阻滞剂的生物利用度的增加。在优选的具体实施方案中，与包心版(coat-coreversion)的药物(SULAR)中的相同剂量的尼索地平相比，本制剂提供钙通道阻滞剂尼索地平的生物利用度增加。在一个具体实施方案中，组合物含有一种或多种控释成分(controlledreleaseelement)，其量可以有效提供钙通道阻滞剂的控释。在一个具体实施方案中，在禁食条件下，基于40mg的剂量，组合物提供钙通道阻滞剂的Tmax为大约3.85至大约15小时以及AUClast(即在给药72小时后所测的AUC)为大约38小时*ng/mL至大约87小时*ng/mL。在另外一个具体实施方案中，在禁食条件下，基于40mg的剂量，组合物提供钙通道阻滞剂的Tmax为大约3.85至大约15小时以及钙通道阻滞剂的Cmax为大约1.5至大约6.5ng/mL。本文所描述的组合物可含有减少剂量的钙通道阻滞剂，但是当与其它本领域已知和应用的钙通道阻滞剂制剂相比时，具有类似的药代动力学图谱。在优选的具体实施方案中，控释制剂含有减少剂量的尼索地平，但是当与SULAR相比时，具有类似的药代动力学图谱。在一个具体实施方案中，三层药片含有40mg的尼索地平(制剂A)，其与SULAR40mg相比，表现出大约16％的AUClast增加。这表明三层药片中尼索地平的剂量可减少大约16％(即减少至34mg)且仍提供有效数量的药物。因此，SULAR的10mg、20mg、30mg和40mg的剂量强度可被替换为减少的、生物等价的剂量强度(例如，8.5mg、17mg、25.5mg和34mg)。由于获得所需的治疗功效所需要的剂量降低，这可以导致较低的生产成本。图1是禁食条件下，三个测试制剂(处理A、B和C)以及参考产品SULAR(处理D)的平均尼索地平浓度相对于时间(小时)的图表。图2是禁食条件下，施用测试制剂16-E(34mg尼索地平，SULARGEOMATRIX，处理E)以及参考产品(40mg尼索地平，SULAR，处理F)之后的平均尼索地平浓度(ng/mL)相对于时间(小时)的图表。图3是禁食条件下，施用测试制剂(8.5mg尼索地平，SULARGEOMATRIX，处理G)以及参考产品(10mg尼索地平，SULAR，处理H)之后的平均尼索地平浓度(ng/mL)相对于时间(小时)的图表。发明详述I.定义如本文所用的“味道掩饰包衣”是指基于pH依赖性包衣，其在口中不溶但在胃中酸性pH下可溶。如本文所用的“延释包衣”是指非pH依赖性物质，其作为阻挡来控制药物从核心复合物向胃肠道液体的扩散。如本文所用的“肠溶性材料”是指在胃中酸性环境中基本上保持完整，而在肠道中性环境下溶解。如本文所用的术语“迟释包衣”是指pH依赖性包衣，其在胃中酸性pH下以及小肠中段至上段的pH下不溶，但是在小肠下段或大肠上段可溶。如本文所用的“Cmax”是指血浆中的峰浓度。除非另有指明，Cmax是指血浆中钙通道阻滞剂的峰浓度。如本文所用的“Tmax”是指到达血浆中峰浓度的时间。除非另有指明，Tmax是指到达血浆中钙通道阻滞剂峰浓度的时间。如本文所用的“λz”是指消除速率常数。如本文所用的“T1/2”是指最终的半衰期。如本文所用的“AUClast”是指浓度-时间曲线下面从时间0至最后可定量浓度的时间之间的面积。除非另有指明，本文报道的AUClast代表给药72小时后测定的AUC。如本文所用的“AUCinf”是指浓血浆度-时间曲线下面从时间0至外推无限之间的面积。如本文所用的“生物利用度”是指从药物产品中摄取的活性成分或活性试剂的速率和程度。如本文所用的“生物等效性”是指从两个或两个以上药物产品或制剂中等效释放出相同的药物物质。这导致从这些制剂中吸收的速率和程度等效。如本文所用的化学化合物的“类似物”是指这样的化合物，举例说，与另一个化合物结构上类似但不一定是异构体(例如，5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶的类似物)。如本文所用的化合物的“衍生物”是指这样的化合物，其可从另一个具有类似结构的化合物通过一个或多个步骤生产出来。衍生物通常涉及添加和/或修饰母化合物的一个或多个官能团。如本文所用的“控释成分”是指调节从制剂中释放活性试剂的材料。控释成分可以位于核心和/或阻挡层。控释成分可以是有机的或无机的，天然的或合成的材料，包括但不限于，聚合物材料、甘油三酸酯、甘油三酸酯的衍生物、脂肪酸及脂肪酸盐，滑石粉、有机小分子及其盐、滑石粉、硼酸和硅胶。如本文所用的用于药代动力学和剂量比较目的的“包心尼索地平40mg药片”是指市场化为SULAR的药物版本，其在核心中含有8mg的尼索地平且在包衣中含有32mg的尼索地平。II.组合物描述了含有钙通道阻滞剂的控释制剂及其使用方法，所述制剂用于一天一次治疗心血管疾病例如高血压、心绞痛和心律不齐。在一个具体实施方案中，制剂为多层药片，其含有核心或中心层(核心或中心层含有二氢吡啶钙通道阻滞剂)和在中心层上面和/或下面包含至少一个阻挡层，阻挡层包含一种或多种易蚀的、膨胀的和/或成胶体的聚合物材料。类似制剂在Conte等人的美国专利No.5,626,874、5,422,123和6,027,748中有描述A.核心或中心层1.钙通道阻滞剂药片的核心或中心层含有钙通道阻滞剂。在一个具体实施方案中，钙通道阻滞剂是二氢吡啶钙通道阻滞剂。合适的二氢吡啶钙通道阻滞剂包括但不限于尼索地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫的平、氨氯地平、非洛地平、易拉地平、拉西地平、乐卡地平及其药学上可接受的盐。在优选的具体实施方案中，钙通道阻滞剂是尼索地平或其衍生物、类似物或多形体。尼索地平的衍生物，例如间尼索地平在Wang等人，J.Chrom.B，835，71-76(2006)中有描述。钙通道阻滞剂的浓度通常为药片重量的大约0.1％至大约90％，优选为药片重量的大约0.5％至大约20％，更优选为药片重量的大约1％至大约10％。或者，钙通道阻滞剂的浓度通常为核心重量的大约0.1％至大约90％，优选为核心重量的大约0.5％至大约20％，更优选为核心重量的大约1％至大约10％。钙通道阻滞剂可以是手性的或非手性的。手性分子可作为单一对映体、对映体混合物、非对映体或消旋混合物而存在。如本文所用的术语“立体异构体”是指这样的化合物，其由具有相同骨架顺序的相同原子组成，但是具有不同的原子三维排列，这些原子不可相互替换。三维结构被称为构型。如本文所用的术语“对映体”是指两个立体异构体，它们是彼此的不可重叠的镜像。如本文所用的术语“光学异构体”与术语“对映体”是等价的。如本文所用的术语“非对映体”是指两个立体异构体，它们不是镜像且不可重叠。术语“消旋物”、“消旋混合物”或“消旋修饰”是指等量对映体的混合物。术语“手性中心”是指连接了四个不同的基团的碳原子。使用标准技术来选择合适的手性柱、洗脱剂和必要条件来以影响一对对映体的分离对于本领域普通技术人员来说是熟知的(参见例如Jacques，J.等人，″Enantiomers，Racemates，andResolutions″，JohnWileyandSons，Inc.1981)。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指以上所列化合物的衍生物，其中母化合物通过制备酸性或碱性加成盐来进行修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基例如胺的矿物或有机酸盐；和酸性残基例如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括形成的母化合物的常规无毒性盐或季铵盐，例如从无毒性无机或有机酸所形成的盐。这类常规无毒性盐包括那些源自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和从有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基安息香酸、富马酸、甲基苯磺酸、萘基苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙基磺酸制备而来的盐。化合物的药学上可接受的盐可从母化合物(其含有碱性或酸性部分)通过常规化学方法合成。通常，这类盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与合适的化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或二者混合物中反应来制备；通常，优选非水性溶剂例如二乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。可在Remington′sPharmaceuticalSciences，20thed.，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD，2000，p.704和″HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，″P.HeinrichStahlandCamilleG.Wermuth，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim，2002中找到合适的盐的列表。如这里通常所用的术语“药学上可接受的盐”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断的范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，与合理的收益/风险率相称，而没有多余的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症。2.控释成分核心或中心层含有肠溶性材料以延迟一种或多种活性试剂的释放直至制剂到达吸收窗口。合适的肠溶性材料包括但不限于，醋酸邻苯二甲酸纤维素、藻酸酯、碱溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、苯乙烯马来酸共聚物等，及其组合。在一个具体实施方案中，肠溶性材料是醋酸邻苯二甲酸纤维素。肠溶性材料的浓度为组合物重量的大约0.1％至大约20％，优选为组合物重量的大约1％至大约15％，更优选为组合物重量的大约5％至大约10％。除了钙通道阻滞剂之外，药片的核心或中心层也可含有一种或多种调节(即减缓和/或加速)钙通道阻滞剂释放的聚合物材料。合适的聚合物材料包括但不限于交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、淀粉及其衍生物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、聚酯、聚酸酐、聚甲基乙烯基醚/酸酐共聚物、甲基丙烯酸钾-二乙烯苯共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、β环糊精、含有直链和/或支链聚合链的环糊精衍生物。在一个具体实施方案中，核心或中心层包含羟丙基甲基纤维素。聚合物材料的浓度通常为核心重量的大约1％至大约90％，优选为核心重量的大约10％至大约45％。这些聚合物均为商品化的，且可通过化学-物理特征(例如溶解性和胶体形成)的不同进行鉴定。例如，羧丙基甲基纤维素的可侵蚀性、胶体化和膨胀能力可根据聚合物的分子量和取代程度而变化。因此，本领域技术人员能够根据所要的活性试剂的释放规律，而在聚合物中选择具有相同分子结构但是不同分子重量和/或粘性的聚合物。在一个具体实施方案中，核心或中心层含有MethocelK4M，一种羟丙基甲基纤维素，其甲氧基含量为19-24％、羟基丙氧基含量为7-12％，以及通过旋转测定的2308-3755mPa的外观粘度(Colorcon，WestPoint，PA)。在另一个具体实施方案中，核心或中心层含有MethocelK100LV，一种羟丙基甲基纤维素，其甲氧基含量为19-24％、羟基丙氧基含量为7-12％，以及通过旋转测定的78-117mPa的外观粘度(Colorcon，WestPoint，PA)。3.其它活性试剂钙通道阻滞剂可与一种或多种另外的活性试剂组合。合适的活性试剂包括但不限于，其它的抗高血压药物例如ACE抑制剂、血管紧张素受体抑制剂、β-阻滞剂和其它的钙通道阻滞剂。B.阻挡层阻挡层用来将中心层或核心中所含的药物的释放阻止一段预先确定的时间。药片可含有一个或多个阻挡层。当存在两个阻挡层时，阻挡层可具有相同的组分或不同的组分和/或相同的厚度或不同的厚度。在一个具体实施方案中，阻挡层含有一种或多种膨胀的、易蚀的和/或成胶体的聚合物。在一个具体实施方案中，膨胀的、易蚀的和/或成胶体的聚合物是羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素的重均分子量为大约1000至大约4,000,000，更优选为大约2000至大约2,000,000。在一个具体实施方案中，阻挡层含有MethocelE5，一种羟丙基甲基纤维素，其甲氧基含量为28-30％、羟基丙氧基含量为7-12％，以及通过旋转测定的4.2-6.1mPa的外观粘度(Colorcon，WestPoint，PA)。在另一个具体实施方案中，阻挡层含有含有MethocelE50，一种羟丙基甲基纤维素，其甲氧基含量为28-30％、羟基丙氧基含量为7-12％，以及通过旋转测定的39-59mPa的外观粘度(Colorcon，WestPoint，PA)。在另外一个具体实施方案中，一个阻挡层含有MethocelE5，第二阻挡层含有MethocelE50。其它合适的聚合物包括但不限于，羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黄原胶、褐藻酸及其衍生物、聚酸酐、聚氨基酸、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素和其它的纤维质聚合物。聚合物以阻挡层重量的大约5％至大约90％的量存在，优选为阻挡层重量的大约25％至大约75％。C.其它控释的试剂核心层和/或阻挡层也可含有一种或多种佐剂，基于所需要的活性试剂释放规律，佐剂与聚合物材料联合起来可允许对活性试剂释放的进一步修改。合适的佐剂包括但不限于，单硬脂酸甘油酯、甘油三酸酯衍生物、半合成的甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸棕榈酸甘油酯、十六烷醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、其它的本领域技术人员熟知的天然的或合成的物质，及其组合。其它的合适的佐剂包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、苯甲酸钠、硼酸、聚乙二醇和硅胶。佐剂的浓度为组合物重量的大约1％至大约25％，优选为组合物重量的大约5％至大约15％。D.添加剂、赋形剂和载体可以使用药学上可接受的载体来制备制剂，所述载体由被认为是安全且有效的材料组成，且该材料可向个体使用而不带来不需要的生物学副作用或不想要的相互作用。载体为药学制剂中除了活性成分之外所存在的一切成分。如本文通常所用的“载体”包括但不限于，增塑剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、pH调节剂、抗粘剂、崩解剂、填充物、色素、着色剂、稳定剂、着味剂、助流剂，及其组合。合适的增塑剂包括但不限于，氢化蓖麻油、十六烷醇、十八醇十六醇混合物、脂肪酸、甘油酯和甘油三酯及其衍生物，和聚乙二醇及其衍生物。稀释剂，也称为“装填物”，通常为必需的增加固体剂型体积以致于可为药片的压缩或形成珠子和颗粒提供合理的大小。合适的稀释剂包括但不限于，二水磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露糖、山梨糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预成胶淀粉、二氧化硅、氧化钛、铝镁硅酸盐和粉末化糖。在第一个给药时期所释放的活性物质的量可基于溶解性通过调节暴露表面和构成基质层的成分被程序化。粘合剂用于给固体制剂加入粘合性质，并因此保证药片或珠子或颗粒在剂型形成之后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于，淀粉、预成胶淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖)、聚乙二醇、蜡、天然和合成的树胶例如阿拉伯树胶、黄芪胶、藻酸钠、纤维素包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和铝镁硅酸盐(veegum)，以及合成的聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂用于促进药片的生产。合适的润滑剂的例子包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油、聚乙二醇、滑石粉和矿物油。崩解剂用于促进剂型在施用后的崩解或“破解”，通常包括但不限于，淀粉、羟乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预成胶淀粉、粘土、纤维素、海藻素、树胶或交联的聚合物例如交联的PVP(来自GAFChemicalCorp的聚维酮XL)。稳定剂用于抑制或延缓药物分解反应，分解反应举例包括，如氧化反应。表面活性剂包括阴离子、阳离子、两性的或非离子表面活性试剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于，那些含有羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的。阴离子表面活性剂的例子包括长链烷基磺酸钠、钾、铵和烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基琥珀酸酯磺酸钠，例如十二烷基苯磺酸钠；二烷基琥珀酸酯磺酸钠，例如双-(2-硫代乙基(ethylthioxyl))-琥珀酸酯磺酸钠；烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物例如苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、十六烷基三甲基溴化铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰子胺。非离子表面活性剂的例子包括乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、多聚甘氨酸4-油酸酯、丙烯酸山梨糖酯、丙烯酸蔗糖酯、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛烷基苯酚醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁醚、Poloxamer401、十八烷酰单丙醇胺和聚氧乙烯氢化牛脂胺。两性的表面活性剂的例子包括N-十二烷基-β-丙胺酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基硫代甜菜碱。如果需要的话，药片也可含有微量的非毒性辅助性物质例如加湿剂或乳化剂、染料、pH缓冲剂或防腐剂。E.控释包衣本文所描述的固体剂型形式的组合物可用一种或多种控释包衣进行涂层，这些包衣进一步调节核心或中心层中的活性试剂的释放。合适的包衣包括但不限于，可溶于或穿透胃酸性介质的包衣(即味道掩饰包衣和速释包衣)；在胃酸性介质中不溶但在小肠中性环境下可溶的包衣(即肠溶性包衣)；在胃和小肠中段至上段不溶但在小肠下段或大肠上段可溶的包衣(即迟释包衣)；及其组合。剂型也可以因为美学目的而包衣例如给剂型加上颜色或向剂型使用表面抛光。1.速释包衣速释包衣由聚合物组成，其与唾液接触后在口腔内可溶或者，在口腔的中性pH下不溶但在胃中低pH下可溶。在口中可溶的包衣可具有例如黏附的特性，以延长颗粒与口腔、舌下腺或其它口腔表面的接触以增强药物的摄入。很多黏附性聚合物为已知的且通常特征为高密度的羧基基团。参见例如Mathiowitz等人的美国专利No.6,235,313和No.5,955,096。在胃中可溶的包衣通常用于提供如味道掩饰的特性。阳离子聚合物EudragitE100(RohmPharma)带有氨基基团。因此其薄膜在唾液的中性介质中不溶，但在胃的酸性环境下通过形成盐而可溶。这样的厚度为大约10微米的薄膜包衣可防止那些味苦或味道差的药物在咽下时或吞咽过程中在口中溶解。保护性薄膜在胃中的酸性条件下迅速溶解，使得活性试剂被释放。包衣组合物可含有常规的添加剂，例如增塑剂、色素、着色剂、稳定剂、助流剂等。2.缓释或延释包衣可使用药物-树脂复合物颗粒上面的扩散阻挡包衣来使药物的缓释或延释成为可能。合适的包衣材料包括但不限于，Eudragit(RohmPharma)商品名下的共聚物，例如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三乙基铵甲基丙烯酸乙酯-盐酸盐)(EudragitRS和EudragitRL)以及聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(EudragitNE)。这些聚合物的水分散液可由商品名EudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitNE30D获得。这些聚合物可单独使用，与彼此组合或与增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)、色素和其它物质组合以改变包衣的特性。通常，包衣的主要成分应该是不溶于且不能透过水的。但是，可能需要加入水溶性物质，例如甲基纤维素，来改变包衣的渗透性。包衣材料可用作水性液体中的悬浮物。包衣组合物可包括常规添加剂例如增塑剂、色素、着色剂、稳定剂、助流剂等。增塑剂通常存在以减少包衣的易碎性，且通常相对于聚合物干重为大约10重量％至50重量％。通常的增塑剂的例子包括但不限于，聚乙二醇、聚丙二醇、三醋精、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化单甘油酯。稳定剂可用于稳定分散物中的颗粒。通常的稳定剂为非离子乳化剂例如山梨聚糖酯、聚山梨酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。助流剂被推荐用于减少薄膜形成和干燥过程中的粘性效应，且通常为包衣溶液中聚合物重量的大约25重量％至100重量％。一种有效的助流剂为滑石粉。也可使用其它的助流剂例如硬脂酸镁和甘油单硬脂酸酯。也可使用色素例如氧化钛。也可向包衣组合物中添加少量的抗泡沫剂例如硅树脂(例如西甲硅油(simethicone))。3.肠溶性包衣可根据参考文献例如″Pharmaceuticaldosageformtablets″，eds.Liberman等人.(NewYork，MarcelDekker，Inc.，1989)，″Remington-Thescienceandpracticeofpharmacy″，20thed.，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD，2000，以及″Pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems″，6thEdition，Ansel等人，(Media，PAWilliamsandWilkins，1995)来制备肠溶性包衣的剂型。合适的包衣材料的例子包括但不限于纤维素聚合物例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物、Eudragit(RohmPharma)商品名下市售的甲基丙烯酸树脂。此外，包衣材料可含有常规载体例如增塑剂、色素、着色剂、助流剂、稳定剂和活性表面剂。III.生产方法本文所描述的组合物可使用本领域熟知的技术来制备。多层药片可通过压缩成型来制备。在压缩成型时，分别制备核心和一个或多个阻挡层，然后使用多层药片压缩器进行压制。或者，可单独制备核心，阻挡层作为共混物而加入，并压制组合物以形成药片。本文所描述的剂型的几何形状可以根据所需要的释放规律的类型而改变。其最简单的形式，剂型可以由单片核心组成。或者，核心可以由一个或多个层组成，在一个或多个层中含有一种或多种药学上的活性物质。这种类型的剂型在Conte等人的美国专利No.5,626,874、5,422,123和6,027,748中有描述。或者，一个或多个层可以不含活性试剂。每个层可以含有相同的或不同的控释材料和赋形剂。在另一个具体实施方案中，剂型可以是多微粒系统。每个微粒可以含有相同的或不同的药学活性物质以及相同的或不同的控释材料和其它佐剂。在优选的剂型中，核心是多层的，例如，具有两层或三层，其中一个或多个含有药学活性物质且其它的层不含药学活性物质。在特别优选的具体实施方案中，剂型包含由三个层组成的核心，其中内层含有药学活性物质，另两个外层不含药学活性物质。制剂可使用本领域熟知的技术由薄膜进行涂层，所述薄膜至少部分涂层核心。包衣可用作固体或者含水混悬液或者有机溶液。合适的用于包衣的技术包括但不限于，喷雾包衣、盘式包衣、液体床包衣和压缩包衣。核心或中心层在高速剪切搅拌器中将药物和表面活性剂搅拌1至5分钟，优选为2分钟。向搅拌器中加入赋形剂例如乳糖一水合物、聚维酮、甲基丙烯酸共聚物和2208型羟丙甲纤维素并搅拌5至15分钟，优选为10分钟。将粘合剂例如聚维酮溶解于纯化水中并加入表面活性剂例如十二烷基硫酸钠来制备结合溶液。向高速剪切搅拌器中加入结合溶液并简单地搅拌例如1至5分钟，优选为大约2分钟。将得到的颗粒揉制并转移至液体床干燥器中并进行干燥。干燥之后，将颗粒磨碎。磨碎后，将颗粒的全部或一部分置于分散搅拌机中。向搅拌机中加入赋形剂二氧化硅胶体，并搅拌例如20分钟。或者，赋形剂例如硬脂酸镁可与5％混合物进行预混合，然后加至向颗粒混合物中并搅拌例如10分钟。阻挡层向搅拌器中加入乳糖一水合物、山嵛酸甘油酯、氧化铁(黄色)、聚维酮和2910型羟丙甲纤维素(MethocelE4M)以及任选的羟丙甲纤维素酞酸酯，并搅拌例如5至15分钟，优选为6分钟。向步骤1的混合物中加入纯化水并揉制例如大约2分钟。将颗粒转移至液体床干燥器中，干燥直至例如获得2.5％以下的LOD值。干燥之后，用振荡研磨器将颗粒磨碎。研磨后，将颗粒的一半置于分散搅拌机中。向搅拌机中加入二氧化硅胶体，然后加入剩余的颗粒。将混合物搅拌例如20分钟。按照上述方法制备粘合剂并加入到阻挡层中。成片将中心层和阻挡层装载进HATA多层药片压缩器进行压制以形成三层药片。薄膜包衣使用标准技术对药片进行薄膜包衣。在肠溶性包衣的情况下，按照生产商的指引。IV.施用方法所述组合物可被用于治疗各种心血管疾病，例如高血压、心绞痛和心律不齐。虽然优选的病人为人，但是通常也可治疗任何哺乳动物包括家养动物例如狗和猫。组合物通常以药片的形式口服给药。组合物可以单独剂量、渐增剂量施用或者以提高的剂量施用，在达到化合物的特定的血液循环浓度后再降至较低剂量。本领域技术人员能够根据待施用化合物的生物利用度和半衰期来选择给药程序并确定合适的剂量标准。本领域技术人员可通过常规实验和标准技术使用目前获准通过的剂量来确定钙通道阻滞剂的合适的剂量。取决于病症的严重性的病人内差异在本领域是已知的且通常调整剂量以在特定病人中达到特定治疗效果。对于披露的很多化合物来说，已经建立的合适的剂量范围以使化合物的循环浓度最大化且使副作用最小化。通常，钙通道阻滞剂可以以0.001至100mg/kg患者体重的剂量施用，优选为0.01至10mg/kg，更优选为0.1至1.0mg/kg。钙通道阻滞剂优选的日剂量为大约1-100mg，优选2.5mg至50mg。尼索地平的优选日剂量为大约5mg至50mg。A.药代动力学参数与含有缓释核心和速释包衣(包心)的参考制剂中的相同剂量的钙通道阻滞剂相比，本文所描述的组合物提供了增加的生物利用度(按照药物血浆浓度-时间曲线(AUC)下面的面积所测定)。在优选的具体实施方案中，与SULAR中的相同剂量的药物相比，组合物提供了尼索地平的升高的生物利用度。在另一个具体实施方案中，组合物含有减少的剂量的尼索地平，但是表现出和SULAR相似的药代动力学图谱。例如，与40mg的SULAR相比，含有40mg尼索地平的三层药片(制剂A)的AUClast表现出大约16％的增加。这表明三层药片中尼索地平的剂量可减少大约16％(即减少至34mg)且仍提供有效数量的药物。因此，SULAR的10mg、20mg、30mg和40mg的剂量强度可被替换为本文所定义组合物的减少的、生物等价的剂量强度(例如，8.5mg、17mg、25.5mg和34mg)。由于获得所需的治疗功效所需要的剂量降低，这可以导致较低的生产成本。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于40mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的Tmax为大约3.85至大约15小时以及钙通道阻滞剂的AUClast为大约38小时*ng/mL至大约87小时*ng/mL。在另一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于40mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的Tmax为大约3.85至大约15小时以及钙通道阻滞剂的Cmax为大约1.5至大约6.5ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于40mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的AUCinf为大约41.8小时*ng/mL至大约103.8小时*ng/mL，优选为大约38小时*ng/mL至大约87小时*ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于34mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的Cmax为大约0.23至大约7.35ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于34mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的Tmax为大约4至大约14.5小时，优选为大约8至大约10小时。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于34mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的AUCinf为大约27小时*ng/mL至大约102小时*ng/mL，优选为大约28小时*ng/mL至大约97.5小时*ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于25.5mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的Cmax为大约0.17至大约5.5ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于25.5mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的AUCinf为大约21小时*ng/mL至大约76.5小时*ng/mL，优选为大约20小时*ng/mL至大约73小时*ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于17mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的Cmax为大约0.11至大约3.66ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于17mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的AUCinf为大约14小时*ng/mL至大约51小时*ng/mL，优选为大约13小时*ng/mL至大约48小时*ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于8.5mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的Cmax为大约0.014至大约1.7ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于8.5mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的Tmax为大约4.5至大约12.7，优选为大约8至大约10小时。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在禁食条件下，基于8.5mg的剂量，该组合物提供钙通道阻滞剂的AUCinf为大约4.3小时*ng/mL至大约23.25小时*ng/mL，优选为大约4.1小时*ng/mL至大约22.4小时*ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在饲养条件下，当钙通道阻滞剂的剂量40mg以下时，该组合物提供钙通道阻滞剂的Cmax为大约5至大约13ng/mL。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在饲养条件下，当钙通道阻滞剂的剂量40mg以下时，该组合物提供钙通道阻滞剂的Tmax为大约3.7至大约8.6。在另外一个具体实施方案中，本文所描述的组合物含有一种或多种控释成分，其数量为可有效提供钙通道阻滞剂的控释，在饲养条件下，当钙通道阻滞剂的剂量40mg以下时，该组合物提供钙通道阻滞剂的AUCinf为大约31小时*ng/mL至大约66小时*ng/mL，优选为大约31小时*ng/mL至大约62.5小时*ng/mL。参照以下非限定性的实施例将更好地理解本发明。实施例实施例1.含有40mg的尼索地平的三层药片制备了三种不同的制剂，每种含有40mg的尼索地平。这些制剂被称为制剂A、制剂B和制剂C，如表1-3中所描述。制剂C以肠溶性包衣(5％的重量增加)进行涂层，所述肠溶性包衣含有EudragitS100(甲基丙烯酸共聚物B型)和EudragitL100(甲基丙烯酸共聚物A型)的组合。制剂A和B以来自Colorcon，WestPoint，PA的OPADRYII密封包衣进行涂层。表1制剂A的组分表2制剂B的组分表3制剂C的组分以上所描述的制剂按照以下来制备核心或中心层1.在高速剪切搅拌器中将尼索地平和十二烷基硫酸钠搅拌两分钟。向搅拌器中加入乳糖一水合物、聚维酮、甲基丙烯酸共聚物(B型)和2208型羟丙甲纤维素(MethocelK4M)并搅拌十分钟。2.将聚维酮溶解于纯化水中并加入十二烷基硫酸钠来制备结合溶液。混合物在合适的槽中搅拌，静置直至完成去泡沫。3.向含有步骤1中的混合物的高速剪切搅拌器中加入结合溶液并简单地搅拌2分钟。将得到的颗粒进行揉制并转移至液体床干燥器中，干燥直至获得2.5％以下的LOD值。干燥之后，用振荡研磨器将颗粒磨碎。4.研磨后，将颗粒的一半置于分散搅拌机中。向搅拌机中加入二氧化硅胶体，然后加入剩余的颗粒。将混合物搅拌20分钟。5.人工将硬脂酸镁与5％步骤4的混合物进行预混合。向Bohle搅拌机中的颗粒加入预混合物并搅拌10分钟。阻挡层1.向高速剪切搅拌器中加入乳糖一水合物、山嵛酸甘油酯、氧化铁(黄色)、聚维酮和2910型羟丙甲纤维素(MethocelE4M)以及任选的羟丙甲纤维素酞酸酯，并搅拌6分钟。2.向步骤1的混合物中加入纯化水并揉制大约2分钟。3.将颗粒并转移至液体床干燥器中，干燥直至获得2.5％以下的LOD值。干燥之后，用振荡研磨器将颗粒磨碎。4.研磨后，将颗粒的一半置于分散搅拌机中。向搅拌机中加入二氧化硅胶体，然后加入剩余的颗粒。将混合物搅拌20分钟。5.人工将硬脂酸镁与5％步骤4的混合物进行预混合。向分散搅拌机中的颗粒加入预混合物并搅拌10分钟。成片将中心层和阻挡层装载进HATA多层药片压缩器进行压制以形成三层药片。薄膜包衣薄膜包衣这样的来应用在563mg的药片上增加5％重量。从Colorcon，WestPoint，Pennsylvania获得OpadryII薄膜包衣组合物。使用4种不同的包衣组合物49B97383浅褐色、49B97382浅褐色、49B92439黄色和49B97379浅褐色。所有的薄膜包衣组合物含有聚葡萄糖FCC、HPMC2910/羟丙甲纤维素3cP、HPMC2910/羟丙甲纤维素6cP、氧化钛、HPMC2910/羟丙甲纤维素15cP、聚乙二醇/PEG、黄色氧化铁和巴西棕榈蜡。包衣组合物的区别在于是否存在黑色氧化铁、红色氧化铁和黄色FD&C#5/柠檬黄铝色淀。按照生产商的指引将药片进行包衣。肠溶性包衣(制剂C)1.将氢氧化钾溶于纯化水中并搅拌以形成1N的溶液。2.缓慢地向纯化水漩涡中加入B型甲基丙烯酸共聚物(EudragitS100)并搅拌直至溶解。3.将步骤1的1N氢氧化钾溶液加入到步骤2的溶液中，轻轻搅拌混合物。4.向步骤3的溶液中加入柠檬酸三乙酯并搅拌直至混合物均一。5.使用A型甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100)重复步骤1-4以形成均一混合物。6.将步骤4的溶液加入到混合器皿中并缓慢搅拌。将步骤5的溶液加入到器皿中并搅拌混合物持续所需的一段时间。7.使用Glatt盘式包衣器将包衣层涂布到制剂C的药片上。实施例2.禁食条件下尼索地平40mg延释药片的相对生物利用度研究将实施例1中所描述的制剂A-C的药代动力学参数与参考制剂(制剂D)的那些参数进行比较。参考制剂为SULAR延释的尼索地平(40mg)。SULAR是包心制剂，其由含有尼索地平的核心组成，该核心涂布也含有尼索地平的速释包衣。在表4中给出了SULAR的成分及其浓度。这个单一剂量、开放标签、随机研究的目标为在禁食条件下当向健康个体施用时，比较实施例1中所描述的测试制剂(尼索地平40mg延释药片)与其等量的口服剂量的市售参考产品(SULAR40mg延释药片)的吸收速率和口服生物利用度。表4SULAR的组分(制剂D)比较实施例1中所描述的三个尼索地平40mg药片制剂与SULAR的32个健康成人参与了本研究。31个个体完成了本研究。根据随机化安排，个体在第一个时期接受所分配的治疗，在接下来的时期接受另外的治疗。以至少7天的洗脱期来间隔用药日。为每个可能的处理顺序随机分配数目相等的个体。给药由禁食条件下的口服剂量的实施例1中所描述的制剂和SULAR组成。在用药前(pre-dose)的1、1.5、2、3、4、6、7.5、9、10.5、12、14、16、18、20、21、23、24、26、28、30、36小时和给药后48小时采集血液样品。使用经验证的LC-MS-MS程序分析血浆样品，尼索地平的定量下限为0.0150ng/mL。数据存储于WatsonLIMS系统(ThermoElectron公司，版本6.4.0.02)。来自那些完成了本研究的所有个体的数据都被包括在药代动力学和统计学分析中。使用CustomQueryBuilder的分析选项将浓度-时间数据从Watson直接转移到WinNonlin(企业版4.0，Pharsight，Cary，NC)。数据在WinNonlin中以无房室法进行分析。在数据总结和描述性统计中，那些BLQ(＜0.0150ng/mL)浓度-时间的数据被处理为0(0.00ng/mL)。在药代动力学分析中，从时间0直至第一个可定量的浓度被观测到，BLQ浓度被处理为0；嵌入的和/或终点的BLQ浓度被处理为“丢失”。使用完整的准确浓度数据进行所有的药代动力学和统计学分析。对每个个体和时期进行以下药代动力学参数的计算血浆中的峰浓度(Cmax)、到达峰浓度的时间(Tmax)、消除速率常数(λz)、最终的半衰期(T1/2)、浓度-时间曲线下面从时间0至最后可定量浓度的时间之间的面积(AUClast)、浓血浆度-时间曲线下面从时间0至外推无限之间的面积(AUCinf)，并显示于表5。选择制剂A进行进一步测试。在表6中显示了制剂A和参考制剂(制剂D)的药代动力学参数的比较。表7显示了制剂A和参考产品(制剂D)的尼索地平的非转化的药代动力学参数的统计学分析。以5％显著性水平对经过对数转化的药代动力学暴露参数Cmax、AUClast和AUCinf进行差异分析(ANOVA)和Schuirmann双单侧t检验过程。计算测试产品和参考产品之间的区别的90％置信区间。如果经过对数转化的参数的置信区间的下端和上端处于80％-125％，则宣称具有生物等价性。图1显示了禁食条件下，三个测试制剂(处理A、B和C)以及参考产品SULAR(处理D)的平均尼索地平浓度相对于时间(小时)。参考制剂在大约6小时的时候表现出最大的尼索地平平均浓度。相反，制剂A和B在大约12小时的时候表现出最大的尼索地平平均浓度，而制剂C在刚24小时以上的时候表现出最大的尼索地平平均浓度。表6口服尼索地平之后的药代动力学参数表7制剂A和参考产品的尼索地平的非转化的药代动力学参数的统计学分析表8测试制剂#1和参考产品的尼索地平的经过对数转化的系统暴露参数(systemicexposureparameter)的统计学分析a测试制剂#1(测试)和参考产品(参考)的最小二乘均数b基于经过对数转化的参数值的最小二乘均数的几何平均数c比率(％)＝几何平均数(测试)/几何平均数(参考)d90％置信区间注意Cmax、AUClast的统计学分析基于n＝31，AUCinf的统计学分析基于n＝21实施例3.饲养条件下尼索地平40mg延释药片的相对生物利用度研究本研究的目标为比较实施例中所描述的制剂A与市场制剂SULAR的食物效应。为了确定制剂A和SULAR的食物效应，这两个制剂在实施例2中在禁食条件下的药代动力学数据用作参考。招募来自实施例2的同样的32个个体进行食物效应研究。二十六(26)个个体完成了本研究。根据随机化安排，个体在第一个时期接受所分配的治疗，在接下来的时期接受另外的治疗。以至少7天的洗脱期来间隔给药日。为每个可能的处理顺序随机分配数目相等的个体。按照如实施例2所述采集并分析血液样品。表9显示了在饲养条件下制剂A(处理E)和参考制剂(SULAR，40mg延释)的药代动力学数据。表10显示了在饲养条件下测试制剂A(处理E)和参考产品(处理F)的尼索地平的非转化的药代动力学参数的分析。表11显示了在饲养条件下测试制剂A(处理E)和参考产品(处理F)的尼索地平的经过对数转化的系统参数的统计学分析。表9饲养条件下口服尼索地平之后的药代动力学参数表10饲养条件下测试制剂A(处理E)和参考产品(处理F)的尼索地平的非转化的药代动力学参数的统计学分析表11饲养条件下测试制剂#1(处理E)和参考产品(处理F)的尼索地平的经过对数转化的系统暴露参数的统计学分析a测试制剂#1(测试)和参考产品(参考)的最小二乘均数b基于经过对数转化的参数值的最小二乘均数的几何平均数c比率(％)＝几何平均数(测试)/几何平均数(参考)d90％置信区间实施例4.含有尼索地平核心和两个阻挡层的三层药片表5显示出制剂A的AUClast比具有相同剂量的尼索地平的参考制剂的AUClast大约高17％。这显示了制剂A中的尼索地平的剂量可被减少大约16％并仍然表现出与参考制剂类似的药代动力学图谱。根据实施例1中所描述的程序制备了核心中含有8.5、17、25.5和34mg尼索地平的制剂。这些剂量代表比10mg、20mg、30mg和40mg分别少大约16％。每个制剂的成分及其浓度显示于表10-13。表12尼索地平多层药片制剂实施例5.低剂量SULARGEOMATRIX(34mg尼索地平)与SULAR(40mg尼索地平)的生物等价性以单一剂量、开放标签、随机、四期、双处理、双顺序重复设计交叉研究来确定SULARGEOMATRIX(34mg尼索地平)(即GEOMATRIX)与SULAR(40mg尼索地平)的生物等价性。本研究比较了在过夜禁食至少10小时后，测试制剂GEOMATRIX16-E，34mg药片(处理E)与参考产品SULAR40mg药片(处理F)的吸收速率和生物利用度。研究设计这是枢轴性、单一剂量、开放标签、随机、四期、双处理、双顺序重复设计交叉研究，其中五十二(52)个健康成人个体被安排在过夜禁食至少10个小时后，在4个研究时期内接受尼索地平延释药片的4次分开的单一剂量的给药。努力地招募相等数目的男性和女性个体。成功完成筛选过程的个体在用药前夜进入研究中心。持续满足包括/筛除标准的个体在用药的上午被分配一个个体号码，号码基于他们成功完成筛选过程和程序的顺序，如在研究程序中所列。以至少7天的洗脱期来间隔用药日。个体在4个治疗时期以2次随机顺序方式接受下列的治疗2次。测试产品“处理E”为GEOMATRIX16-E尼索地平延释药片，以一个34mg的药片施用。参考产品“处理F”为SULAR延释药片，以一个40mg的药片施用。临床程序总结在每个研究时期，在每次用药前以及每次用药后的36小时中的选定的时间获取6mL的血液样品。在用药后48、60、72小时获取2个6mL的血液样品。从每个个体收集总共96PK的血液样品，在四个分开的研究时期各收集24个样品。此外，在筛选、基础水平(时期1进入)和在研究结束解散(时期4的72小时过程)，采集血液并收集尿液用于临床实验室测试(血液化学、血液学和尿分析)。此外，在时期2、3、4中的每个的用药前夜进入之时采集血液用于血细胞比容和血色素的测定，研究者在三个时期的每个用药前进行审阅。所招募的52个个体中的四十九(49)个完成了本研究的至少两个时期。为药代动力学分析收集样品的程序用含有K2-EDTA(作为防腐剂)的真空采血管于用药前(0)以及在每个研究时期用药之后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.5、9.0、10.5、12.0、14.0、18.0、24.0、26.0、28.0、30.0、36.0、48.0、60.0和72.0小时收集血液样品(1×6mL，2×6mL)。生物分析总结使用经验证的LC-MS-MS程序分析血浆样品中的尼索地平。基于对0.250mL和1.00mL血浆的分别分析，验证该方法对于0.0150至10.0ng/mL和1.00至100pg/mL范围是有效的。药代动力学分析将来自成功完成至少两个研究时期(一个测试，一个参考)而没有破坏程序的49个个体的数据包括在药代动力学和统计学分析中。三个个体没有完成本研究；来自这三个个体的样品没有被分析。两个个体在研究过程中经历了呕吐，这些个体被确定为在这个延释尼索地平制剂的比较性研究时期发生呕吐不能被评估。虽然获得了并在数据列表中保留了浓度-时间数据，一个个体在时期2(处理E)一个个体在时期4(处理E)的数据被排除在药代动力学分析系列之外。使用CustomQueryBuilder的分析选项将浓度-时间数据从WatsonLIMS直接转移到WinNonlin企业版(版本4.0，Pharsight公司)。数据在WinNonlin中以无房室法进行分析。在数据总结和描述性统计中，浓度-时间数据在定量限(BLQ)以下被处理为0。在药代动力学分析中，从时间0直至第一个可定量的浓度被观测到，BLQ浓度被处理为0；嵌入的和/或终点的BLQ浓度被处理为“丢失”。使用完整的精确浓度数据(未四舍五入成3个有效数字)和实际样品次数进行所有的药代动力学和统计学分析。进行以下药代动力学参数的计算血浆中的峰浓度(Cmax)、到达峰浓度的时间(Tmax)、消除速率常数(λz)、最终的半衰期(T1/2)、浓度-时间曲线下面从时间0至最后可定量浓度的时间之间的面积(AUClast)、浓血浆度-时间曲线下面从时间0至外推无限之间的面积(AUCinf)。以5％显著性水平对经过对数转化的药代动力学暴露参数Cmax、AUClast和AUCinf进行线性固定效应和Schuirmann双单侧t检验过程。计算几何平均数(测试/参考)比率的90％置信区间。如果经过对数转化的参数的置信区间的下端和上端处于80％至125％内，则宣称具有生物等价性。结果按照处理来总结血浆浓度-时间数据和药代动力学参数。由于个体被安排在两个阶段接受每个处理，所以按照处理的描述性统计基于93至95个观测。一些个体观测到了用药前的可定量的浓度。但是，由于对这些个体来说给定治疗之后的用药前浓度远在5％Cmax以下，所以在所有的药代动力学分析包括了用药前浓度而无调整。在下面表13和表14中显示了药代动力学数据和统计学分析。由于二级峰的存在和一些个体图谱中末期的变化，在WinNonlin中通过对数浓度对时间数据的线性回归评估了lambda-z(λz)。这些包括在计算中的数据点为基于具有最大调整的R2值的回归。在整个研究过程中对于所有的药代动力学分析均使用对λZ的这个默认评估。结论基于ln(Cmax)的用于比较最大暴露的90％置信区间落在可接受的80％-125％限度内。基于ln(AUClast)和ln(AUCinf)的用于比较总的系统暴露的90％置信区间落在可接受的80％-125％限度内。因此，测试制剂，GEOMATRIX16-E，34mg药片与参考产品，SULAR40mg药片在禁食条件下是生物等价的。表13施用测试制剂16-E(GEOMATRIX，处理E)和参考产品(SULAR，处理F)之后尼索地平的药代动力学参数注意在药代动力学分析中使用完整的精确数据表14经过对数转化的尼索地平的系统暴露参数的统计学分析，比较测试制剂16-E(GEOMATRIX，处理E)和参考产品(SULAR，处理F)a测试制剂(测试)和参考产品(参考)的几何平均数，基于经过对数转化的参数值的最小二乘均数b比率(％)＝几何平均数(测试)/几何平均数(参考)c90％置信区间图2显示了施用测试制剂16-E(SULARGEOMATRIX-制剂E，34mg尼索地平)和参考产品(SULAR，制剂F，40mg尼索地平)之后尼索地平的平均浓度时间图谱。实施例6.低剂量SULARGEOMATRIX(8.5mg尼索地平)与SULAR(10mg尼索地平)的生物等价性以单一剂量、开放标签、随机、四期、双处理、双顺序重复设计交叉研究来确定SULARGEOMATRIX(8.5mg尼索地平)与SULAR(10mg尼索地平)的生物等价性。本研究比较了在过夜禁食至少10小时后，测试制剂GEOMATRIX16-E，8.5mg尼索地平药片(处理G)与参考产品SULAR10mg尼索地平药片(处理H)的吸收速率和生物利用度。这是枢轴性、单一剂量、开放标签、随机、四期、双处理、双顺序重复设计交叉研究，其中五十二(52)个健康成人个体被安排在过夜禁食至少10个小时后，在4个研究时期内接受尼索地平延释药片的4次分开的单一剂量的给药。努力地招募相等数目的男性和女性个体。持续满足包括/筛除标准的个体在用药的上午被分配一个个体号码，号码基于他们成功完成筛选过程和程序的顺序，如在研究程序中所列。以至少7天的洗脱期来间隔用药日。个体在4个治疗时期以2次随机顺序方式接受下列的治疗2次。测试产品“处理G”为GEOMATRIX尼索地平延释药片，以一个8.5mg的药片施用。参考产品“处理H”为SULAR延释药片，以一个10mg的药片施用。临床程序总结在每个研究时期，在每次用药前60分钟以及每次用药后的36小时中的选定的时间获取一个6mL的血液样品。在用药后48、60和72小时获取2个6mL的血液样品。从每个个体收集总共96PK的血液样品，在四个分开的研究时期各收集24个样品。所招募的52个个体中的四十九(49)个完成了本研究的至少两个时期。为药代动力学分析收集样品的程序用含有K2-EDTA(作为防腐剂)的真空采血管于用药前(0)以及在每个研究时期用药之后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.5、9.0、10.5、12.0、14.0、18.0、24.0、26.0、28.0、30.0、36.0、48.0、60.0和72.0小时收集血液样品(1×6mL，2×6mL)。生物分析总结使用经验证的LC-MS-MS程序由CEDRA公司分析血浆样品中的尼索地平。基于对0.250mL和1.00mL血浆的分别分析，验证该方法对于0.0150至10.0ng/mL和1.00至100pg/mL范围是有效的。药代动力学分析将来自成功完成至少最初两个研究时期或至少最后两个研究时期(一个测试，一个参考)而没有破坏程序的49个个体的数据包括在药代动力学和统计学分析中。个体501在研究过程中经历了呕吐。虽然获得了并在数据列表中保留了浓度-时间数据，这个个体被确定为在所有的研究时期均为不可评估的并被排除在呕吐发生时期的药代动力学数据系列之外。使用CustomQueryBuilder的分析选项将浓度-时间数据从WatsonLIMS直接转移到WinNonlin企业版(版本4.0，Pharsight公司)。数据在WinNonlin中以无房室法进行分析。在数据总结和描述性统计中，浓度-时间的数据在定量限(BLQ)以下被处理为0。在药代动力学分析中，从时间0直至第一个可定量的浓度被观测到，BLQ浓度被处理为0；嵌入的和/或终点的BLQ浓度被处理为“丢失”。使用完整的精确浓度数据(未四舍五入成3个有效数字)和实际样品次数进行所有的药代动力学和统计学分析。进行以下药代动力学参数的计算血浆中的峰浓度(Cmax)、到达血浆中峰浓度的时间(Tmax)、消除速率常数(λz)、最终的半衰期(T1/2)、浓度-时间曲线下面从时间0至最后可定量浓度的时间之间的面积(AUClast)、浓血浆度-时间曲线下面从时间0至外推无限之间的面积(AUCinf)。以5％显著性水平对经过对数转化的药代动力学暴露参数Cmax、AUClast和AUCinf进行线性固定效应过程和Schuirmann双单侧t检验过程。计算几何平均数(测试/参考)比率的的90％置信区间。如果经过对数转化的参数的置信区间的下端和上端处于80％至125％内，则宣称具有生物等价性。结果按照处理来总结血浆浓度-时间数据和药代动力学参数。由于个体被安排在两个阶段接受每个处理，所以按照处理的描述性统计基于96或94个观测。在图3中显示了平均浓度-时间数据。在下面表15和表16中显示了药代动力学数据和统计学分析的结果。结论基于ln(Cmax)的用于比较最大暴露的90％置信区间落在可接受的80％-125％限度内。基于ln(AUClast)和ln(AUCinf)的用于比较总的系统暴露的90％置信区间落在可接受的80％-125％限度内。因此，测试制剂GEOMATRIX8.5mg药片与参考产品SULAR10mg延释药片在禁食条件下是生物等价的。表15施用测试制剂16-E(GEOMATRIX，处理A)和参考产品(SULAR，处理B)之后尼索地平的药代动力学参数表16经过对数转化的尼索地平的系统暴露参数的统计学分析，比较测试制剂16-E(GEOMATRIX，处理A)和参考产品(SULAR，处理B)应该理解，所揭露的方法不限于所描述的特定的方法学、程序和试剂，因为这些可以变化。也应该理解本文所用的术语其目的仅仅是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限定本发明的范围，本发明的范围只由随附的权利要求书所限定。除非另有指明，否则本文所用的所有的技术和科学术语具有与所披露的发明所属的
技术领域：
的技术人员通常所理解的意义相同的含义。权利要求1、一种控释固体口服制剂，该制剂包含(a)包含钙通道阻滞剂的核心或中心层；和(b)包含一种或多种膨胀的、易蚀的或成胶体的聚合物的一个或多个阻挡层，与只含有核心或中心层上的肠溶性聚合物包衣的制剂相比，延缓向胃肠道区域的释放从而提供对钙通道阻滞剂的更多摄入。2、根据权利要求1所述的制剂，其中所述钙通道阻滞剂为选自尼索地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫的平、氨氯地平、非洛地平、易拉地平、拉西地平、乐卡地平或其药学上可接受的盐的二氢吡啶钙通道阻滞剂。3、根据权利要求1所述的制剂，其中所述核心或中心层还包括选自醋酸邻苯二甲酸纤维素、藻酸酯、碱溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、苯乙烯马来酸共聚物或其组合的一种或多种肠溶性材料，其中所述一种或多种肠溶性材料的浓度为核心重量的大约0.1％至大约20％，或者是核心重量的大约1％至大约15％。4、根据权利要求1所述的制剂，其中所述核心或中心层还包含一种或多种调节钙通道阻滞剂释放的材料，该材料选自交联的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、聚酯、聚酸酐、聚甲基乙烯基醚/酸酐共聚物、甲基丙烯酸钾-二乙烯苯共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、淀粉及其衍生物、β环糊精、其它的环糊精衍生物、单硬脂酸甘油酯、甘油三酸酯衍生物、半合成的甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸棕榈酸甘油酯、十六烷醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、苯甲酸钠、硼酸、聚乙二醇、硅胶，或其组合，其中所述一种或多种调节钙通道阻滞剂释放的材料以核心重量的大约1％至大约90％，或核心重量的大约10％至大约45％存在。5、根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种膨胀的、易蚀的或成胶体的聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黄原胶、藻酸酯及其衍生物、聚酸酐、聚氨基酸、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素和其它的纤维素，或其组合，其中所述一种或多种膨胀的、易蚀的或成胶体的聚合物的浓度为阻挡层重量的大约5％至大约90％，或者是阻挡层重量的大约25％至大约75％。6、根据权利要求5所述的制剂，其中所述聚合物是羟丙基甲基纤维素。7、根据权利要求1所述的制剂，该制剂还包括一种或多种调节钙通道阻滞剂释放的包衣材料，该材料选自速释包衣、味道掩饰包衣、缓释包衣、与另一个调节释放的包衣联合的肠溶性包衣、迟释包衣，或其组合。8、根据权利要求1所述的制剂，其中所述钙通道阻滞剂为尼索地平或其衍生物、类似物或多形体。9、根据权利要求8所述的制剂，该制剂包含大约8mg至大约34mg的尼索地平。10、根据权利要求8所述的制剂，与只含有核心或中心层上的肠溶性聚合物包衣的40mg包心尼索地平药片相比，该制剂提供生物等效的34mg的尼索地平的摄入。11、根据权利要求9所述的制剂，其中所述核心包含大约15重量％至大约45重量％的羟甲基丙基纤维素化合物，和大约10重量％至大约20重量％的碱金属硫酸盐，其中至少一个阻挡层包含大约10重量％至大约50重量％的羟甲基丙基纤维素。12、根据权利要求9所述的制剂，其中所述羟甲基丙基纤维素包括2208型羟丙基甲基纤维素。13、根据权利要求1-12任一项所述的制剂，该制剂的剂型在禁食条件下基于40mg的剂量提供钙通道阻滞剂的Cmax为大约1.5ng/mL至大约6.5ng/mL。14、根据权利要求1-13任一项所述的制剂，其中所述钙通道阻滞剂的Tmax为大约3.85小时至大约15小时，大约4小时至大约14.5小时，或者大约8小时至大约10小时。15、根据权利要求1-14任一项所述的制剂，其中所述钙通道阻滞剂的AUCinf为大约41.8小时*ng/mL至大约103.8小时*ng/mL，或者大约38小时*ng/mL至大约87小时*ng/mL。16、根据权利要求1-12任一项所述的制剂，该制剂的剂型在禁食条件下基于34mg的剂量提供钙通道阻滞剂的Cmax为大约0.23ng/mL至大约7.35ng/mL。17、根据权利要求1-12任一项或权利要求16所述的制剂，其中所述钙通道阻滞剂的Tmax为大约4小时至大约14.5小时，或者大约8小时至大约10小时。18、根据权利要求1-12任一项、权利要求16或17所述的制剂，其中所述钙通道阻滞剂的AUCinf为大约28小时*ng/mL至大约102小时*ng/mL，大约27小时*ng/mL至大约97.5小时*ng/mL。19、根据权利要求1-12任一项所述的制剂，该制剂的剂型在禁食条件下基于25.5mg的剂量提供钙通道阻滞剂的Cmax为大约0.17ng/mL至大约5.5ng/mL。20、根据权利要求1-12任一项或权利要求19所述的制剂，其中所述钙通道阻滞剂的AUCinf为大约21小时*ng/mL至大约76.5小时*ng/mL，或者大约20小时*ng/mL至大约73小时*ng/mL。21、根据权利要求1-12任一项所述的制剂，该制剂的剂型在禁食条件下基于17mg的剂量提供钙通道阻滞剂的Cmax为大约0.11ng/mL至大约3.66ng/mL。22、根据权利要求1-12任一项或权利要求21所述的制剂，其中所述钙通道阻滞剂的AUCinf为大约14小时*ng/mL至大约51小时*ng/mL，或者大约13小时*ng/mL至大约48小时*ng/mL。23、根据权利要求1-12任一项所述的制剂，该制剂的剂型在禁食条件下基于8.5mg的剂量提供钙通道阻滞剂的Cmax为大约0.014ng/mL至大约1.7ng/mL。24、根据权利要求1-12任一项或权利要求23所述的制剂，其中所述钙通道阻滞剂的Tmax为大约4.5小时至大约12.7小时，或者大约8小时至大约10小时。25、根据权利要求1-12任一项、权利要求23或24所述的制剂，其中所述钙通道阻滞剂的AUCinf为大约4.3小时*ng/mL至大约23.25小时*ng/mL，或者大约4.1小时*ng/mL至大约22.4小时*ng/mL。26、根据权利要求1-12任一项所述的制剂，该制剂的剂型在饲养条件下提供的Cmax为大约5ng/mL至大约13ng/mL，其中所述钙通道阻滞剂的剂量40mg以下。27、根据权利要求1-12任一项或权利要求26所述的制剂，其中所述剂型提供的Tmax为大约3.7小时至大约8.6小时。28、根据权利要求1-12任一项、权利要求26或27所述的制剂，其中所述剂型提供的AUCinf为大约31小时*ng/mL至大约66小时*ng/mL，或者大约31小时*ng/mL至大约62.5小时*ng/mL。29、一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的哺乳动物有效量的权利要求1-28任一项所述的口服制剂。30、一种制备控释固体口服制剂的方法，该方法包括以下步骤将钙通道阻滞剂与碱金属硫酸盐混合；加入包含膨胀亲水聚合物的赋形剂并混合；将聚合物混合物与结合溶液混合；用干燥剂，优选二氧化硅胶体，和润滑剂将混合物干燥和研磨，且；形成核心组合物；然后与包含赋形剂的阻挡层混合，所述赋形剂包含吸水膨胀的亲水性聚合物；向阻挡层混合物中加入水并揉制；用干燥剂，优选二氧化硅胶体，和润滑剂将混合物干燥和研磨；且将阻挡层结合至核心。31、根据权利要求30所述的方法，其中所述钙通道阻滞剂包括尼索地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫的平、氨氯地平、非洛地平、易拉地平、拉西地平、乐卡地平及其药学上可接受的盐。32、根据权利要求30所述的方法，其中所述碱金属硫酸盐包括十二烷基硫酸钠。33、根据权利要求30所述的方法，其中所述药学上可接受的润滑剂包括硬脂酸镁。34、根据权利要求30所述的方法，其中所述吸水膨胀的亲水性聚合物是羟甲基丙基纤维素。35、根据权利要求30所述的方法，该方法还包括将核心和至少一个阻挡层组合物压制成药片的步骤。全文摘要本发明提供了含有钙通道阻滞剂的控释口服制剂及其使用方法，所述制剂用于一天一次治疗心血管疾病例如高血压、心绞痛和心律不齐。活性试剂优选为二氢吡啶钙通道阻滞剂，例如尼索地平。与本领域已知的其它药物输送制剂中的钙通道阻滞剂相比，本制剂提供钙通道阻滞剂的生物利用度增加。在一个具体实施方案中，与包心版的药物(SULAR)中的相同剂量的尼索地平相比，本制剂提供钙通道阻滞剂尼索地平的生物利用度增加。本制剂可以是含有核心或中心层以及一个或多个阻挡层的三层药片的形式。文档编号A61K9/16GK101516352SQ200780034924公开日2009年8月26日申请日期2007年8月29日优先权日2006年8月30日发明者G·韦尼奥,P·格勒尼耶,A·尼安米斯申请人:雅戈泰克股份公司