专利名称：一种以长春西汀为活性成分的口服缓释固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以长春西汀为主要成分的口服缓释固体制剂。它是以长春西汀与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的固体制剂。本发明的口服缓释固体制剂质量稳定、可控、安全有效。属于医药技术领域。
背景技术：
长春西汀(vinpoeetine. VIN)是夹竹桃科小曼长春花中提取的吲哚生物碱长春胺的衍生物。化学名称乙基(13as,13bs)-13a-乙基_2，3，5，6_13a，13b六氢-IH-吲哚 [3,2,1-de]吡啶[3，2，l-ij][l，5]_ 二氮杂萘-12-羧酸，化学结构式长春西汀为脑循环代谢改善剂，能够选择性改善大脑血液循环，促进大脑能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受因缺血缺氧而造成的损害，特别适用于心脏血管疾病。20世纪70年代匈牙利Gedeon Richter公司研制成功了长春西汀，在欧美许多国家上市，上市以来，因其显著的临床效果和良好的安全性，应用范围不断扩大，而今已成为欧美及日本用于治疗心脑血管疾病常规用药，1995年被美国Life Extention杂志列为十大抗衰老药品之一。但是，目前临床口服的长春西汀普通制剂，用药时需要频繁给药，病人顺应性低， 所以开发缓释长春西汀制剂是符合临床需要的。长春西汀为一难溶性药物，所以制成缓释制剂，保持一定时间有效的血药浓度为技术的关键。本发明提供一种长春西汀为主要成分的口服缓释固体制剂，此制剂提高了病人的顺应性。本发明为一种以长春西汀为活性成分的口服缓释固体制剂，该口服缓释固体制剂以长春西汀为主要成分与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成，包括但不限于片剂、 胶囊、颗粒剂及缓释小丸。所述长春西汀是指长春西汀及其药学上可接受的盐或其水合物，优选长春西汀， 该口服缓释固体制剂各个组方中的长春西汀的用量为每单位剂量10-40mg。所述的长春西汀口服缓释固体制剂，其缓释骨架材料为蜡质材料及骨架成型剂， 其中蜡质材料包括但不限于高级脂肪酸，高级脂肪酸酯，高级醇，高级醇酯，蜡。其中高级脂肪酸包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，十七烷酸，硬脂酸，十九烷酸，花
发明内容生四烯酸，山嵛酸，二十四烷酸，蜡酸，褐煤酸及其一种或几种的混合物；高级脂肪酸酯包括但不限于高级脂肪酸的甘油酯，丙二醇酯，乙二醇酯，山梨醇酯，聚乙二醇酯，饱和脂肪酸甘油酯及其一种或几种的混合物；高级醇包括但不限于十五醇，十六醇，十七醇，十八醇，十九醇，二十醇，羊毛醇，胆固醇；高级醇酯衍生物包括但不限于棕榈酸胆固醇酯和植物留醇棕榈酸酯；蜡为水不溶性高熔点(> 35°C )蜡质材料，包括但不限于巴西棕榈蜡，白蜡，蜂蜡， 单硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，石蜡，鲸油，优选巴西棕榈蜡。所述的长春西汀口服缓释固体制剂，骨架成型剂与骨架材料共同使用，其中骨架成型剂包括但不限于琥珀酸，枸橼酸，苹果酸，硬脂酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸，葡萄糖酸， 醋酸，蚁酸，盐酸，硫酸，磷酸，及亲水性聚合物例如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，亲水性纤维素，聚氧乙烯和聚乙二醇。缓释制剂也可以通过药物包衣来实现，包衣剂可以是羟丙甲纤维素，羟丙纤维素， 聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙烯，聚乙二醇，乙基纤维素，虫胶，邻苯二甲酸醋酸纤维素，HPMCAS， 聚丙烯酸类。通过药理试验可以说明缓释制剂的高效性及长效作用实验方法1.缺血缺氧性脑病(HIE)模型的制作7日龄Wislar大鼠30只，雌雄不限，体重 12-20g，氯胺酮麻醉后结扎鼠左侧颈总动脉，术毕池后置容器中持续吸人8%氧、92%氮混合气体.流速2. 5ml/min,以钠石灰吸收二氧化碳。2.将造模成功的大鼠随机分3组.HIE模型组(0)、长春西汀组(A)、长春西汀缓释片组(B)，各组均灌胃给予相应治疗药物。分别在给药后6、12、24、48h、72h。检测相关指标3.血压监测氯胺酮麻醉后颈动脉插管，监测给药前后大鼠血压60min。4.脑灌流观测暴露较脑膜，以正常侧大脑半球为对照(P)，采用WX-7530B型微循环显微镜摄录软脑膜微循环血流速度及血管直径，并经MCIMPS-C微循环图像处理及参数测量系统处理分析。5.脑代谢指标的检测⑴花生四烯酸代谢称重脑组织后置液氮中待测，采用血栓素(TXB》和6-酮基前列环素Fl α (6-Keto-PGFl α )试剂盒检测，具体操作按说明书进行。( 自由基清除酶乙醇-氯仿法提取脑组织中的超氧化物歧化酶(SOD)，采用临苯三酚-硝基四氮唑蓝法测定。(3)脑细胞内游离钙采用Fura-2/AM荧光法检测。实验结果1、血压及脑灌流状况用药前后大鼠颈动脉压无显著变化，软脑膜微小血管扩张度，各给药组明显高于空白对照组，说明治疗药对改善脑部血液循环有一定积极的作用。其中B组作用最为显著。表1各组大鼠用药前后软脑膜微小血管管径变化(1 士 S )
权利要求
1.本发明为一种以长春西汀为活性成分的口服缓释固体制剂，其特征是该制剂以长春西汀为活成分与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成。
2.如权利要求1所述的长春西汀口服缓释固体制剂，其特征在于，所述长春西汀是指长春西汀及其药学上可接受的盐或其水合物，优选长春西汀。
3.如权利要求1所述的长春西汀口服缓释固体制剂，其特征是该制剂各个组方中的长春西汀的用量以长春西汀计为每单位剂量10-400mg。
4.如权利要求1所述的长春西汀口服缓释固体制剂，其特征在于缓释方式可以是通过缓释骨架材料及骨架成型剂形成或药物包衣形成。
5.如权利要求4所述的骨架成型材料，其特征是，其骨架成型材料可以是蜡质，其中蜡质材料包括但不限于高级脂肪酸，高级脂肪酸酯，高级醇，高级醇酯、蜡；其中高级脂肪酸包括但不限于月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，十七烷酸，硬脂酸，十九烷酸，花生四烯酸，山嵛酸，二十四烷酸，蜡酸，褐煤酸及其一种或几种的混合物；高级脂肪酸酯包括但不限于高级脂肪酸的甘油酯，丙二醇酯，乙二醇酯，山梨醇酯，聚乙二醇酯，饱和脂肪酸甘油酯及其一种或几种的混合物；高级醇包括但不限于十五醇，十六醇，十七醇，十八醇，十九醇， 二十醇，羊毛醇，胆固醇；高级醇酯衍生物包括但不限于棕榈酸胆固醇酯和植物留醇棕榈酸酯；蜡为水不溶性高熔点(> 35°C )蜡质材料，包括但不限于巴西棕榈蜡，白蜡，蜂蜡，单硬脂酸甘油酯，油酸甘油酯，石蜡，鲸油，优选巴西棕榈蜡。
6.如权利要求4所述的骨架材料，其特征是，其骨架材料可以时亲水性聚合物，包括但不限于羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，亲水性纤维素，聚氧乙烯，聚乙二醇，海藻酸及其盐。
7.如权利要求4所述的骨架成型剂，其特征在于骨架成型剂与骨架材料共同使用，其中骨架成型剂包括但不限于琥珀酸，枸橼酸，苹果酸，硬脂酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸，葡萄糖酸，醋酸，蚁酸，盐酸，硫酸，磷酸。
8.如权利要求4所述的药物包衣，其特征在于该药物包衣可以是羟丙甲纤维素，羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙烯，聚乙二醇，乙基纤维素，虫胶，邻苯二甲酸醋酸纤维素， HPMCAS，聚丙烯酸类。
全文摘要
本发明涉及一种以长春西汀为活性成分的口服缓释固体制剂。它是以长春西汀及其盐与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服缓释固体制剂。本发明所涉及到的口服缓释固体制剂包括但不限于片剂，胶囊，颗粒及缓释小丸，该质量稳定、可控、安全有效。
文档编号A61K47/36GK102283798SQ20111021050
公开日2011年12月21日 申请日期2011年7月26日 优先权日2011年7月26日
发明者不公告发明人 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司