专利名称：一种含有托伐普坦的口服固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及了一种含有托伐普坦的口服固体制剂及其制备方法，该制剂以片剂、 颗粒剂、胶囊剂、分散片等形式存在。
背景技术：
低钠血症(hyponatremia)为血清钠< 135mmol/L，仅反应为钠在血浆中浓度的降 低，并不一定表示体内总钠量的丢失。总体钠可以正常或稍有增加。低钠血症可分为缺钠 性低钠血症；稀释性低钠血症；消耗性低钠血症。托伐普坦，化学名为(士)-4'-[(7-chloro-2，3，4，5-tetrahydro-5-hydroxy-lH -1-benzaz印in-l-yl)carbonyl]-o-tolu-m-toluidide，是一种血管力口压素 V2 受体措抗药 (非肽类AVP2受体拮抗剂)，可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，增 强肾脏处理水的能力。多囊肾细胞内环磷酸腺苷(cAMP)积聚，其通过刺激囊液分泌和内衬 细胞增生促进囊肿生长。托伐普坦是2型加压素受体拮抗剂，可抑制cAMP生成和聚集。FDA 已经批准托伐普坦片用于治疗低钠血症、高容和等溶性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利 尿激素分泌异常综合症。本品是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。在临床 研究中，本品与安慰剂相比，明显提高了患者血浆中钠离子的浓度。药物的理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。溶解度是药物最基本的性质。 对于难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响生物利用度的最主要因素。托伐普 坦是一种水溶性极差的活性成分，基于这一性质，本发明采用将托伐普坦微粉化的方法，再 与辅料混合，湿法制粒压片，此方法不仅提高托伐普坦的溶解度和溶出速度，可促进其在体 内的吸收，提高生物利用度，而且操作简单，适合于工业化生产。
发明内容
本发明提供了 一种含有托伐普坦的口服固体制剂及其制备方法，以微粉化后的托 伐普坦为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备成口服固体制剂，以片剂、颗粒剂、胶囊 剂和分散片等形式存在。所述的托伐普坦在口服固体制剂中重量百分比为10% -60%。所述的口服固体制剂中可加入适量的药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润 滑剂、矫味剂。所述的口服固体制剂，其特征在于给药形式可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、分散片。作为适合本发明的托伐普坦口服固体制剂的填充剂，包括糊精、葡萄糖、乳糖、甘 露醇、蔗糖、淀粉、乙基纤维素、微晶纤维素。优选甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、预交化淀粉、微 晶纤维素，占制剂重量百分比的20% -60%。作为适合本发明的托伐普坦口服固体制剂的崩解剂，包括羧甲基淀粉钠、羧甲基 纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。优选 羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，所占的重量百分比为 5% -25% ο本发明所述的托伐普坦口服固体制剂，其制备方法为对托伐普坦原料药进行微 粉化处理，使其90%以上微粒的粒径小于75微米，然后与填充剂混合均勻；通过普通湿法 制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入润滑剂混勻，再按剂型进行相应制备， 即可。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其 中“％ ”是指“重量％ ”。实施例1此实施例的存在形式为片剂。
组分百分比(％)托伐普坦20. 0乳糖52. 0预交化淀粉8. 0微晶纤维素14. 0低取代羟丙甲纤维素5. 0硬脂酸镁1. 0Total100制备工艺将托伐普坦微粉化，采用万能粉碎机，得到90%以上粒径小于75微米 的微粉。按处方量称取微粉过的托伐普坦颗粒和处方量乳糖、淀粉、微晶纤维素、低取代羟 丙甲纤维素采用等量递加法混合均勻后，加入10%淀粉浆制软材，16目筛制粒，干燥，测定 水分；24目筛整粒，Φ6πιπι浅凹冲压片。实施例2此实施例的存在形式为片剂。托伐普坦不经微粉化处理直接使用。处方组成同实 施例一。
组分百分比(％)托伐普坦20. 0乳糖52. 0
权利要求
1. 一种含有托伐普坦的口服固体制剂，其特征包含活性成分托伐普坦和药学上可接受 的辅料。
2.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于活性成分托伐普坦在口服固体制 剂中重量百分比为10% -60%。
3.根据权利要求1所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。
4.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于该组合物的给药形式可以是片 剂、颗粒剂、胶囊剂、分散片。
5.根据权利要求3所述填充剂可以是甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、预交化淀粉、微晶纤维 素中的一种或几种，占制剂重量百分比的20% -60%。
6.根据权利要求3所述崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲 基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种，所占的重量百分比为5% -25%。
7.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其制备方法包括对托伐普坦原料药进行微 粉化处理，然后与辅料按比例混合，采用湿法制粒制备。
8.权利要求7所述的制备方法，包括对托伐普坦原料药进行微粉化处理，使其90%以 上微粒的粒径小于75微米，然后与辅料按比例混合，采用湿法制粒制备。
全文摘要
本发明公开了一种含有托伐普坦的口服固体制剂及其制备方法。将托伐普坦经微粉化后颗粒和药学上和接受的辅料制备成口服固体制剂。所选的托伐普坦微粉化后颗粒的粒径90％以上小于75微米，湿法制粒即得。临床上用于低钠血症的治疗。
文档编号A61P3/12GK102114001SQ20091024438
公开日2011年7月6日 申请日期2009年12月30日 优先权日2009年12月30日
发明者任霞, 郭夏 申请人:北京德众万全医药科技有限公司