专利名称：注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和检测方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗消化性溃疡的冻干粉针剂及制备方法和检测方法，更具体地 说，本发明涉及雷贝拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和检测方法，属医药技术领域。
背景技术：
消化性溃疡是一种常见病、多发病，是一种慢性和复发性的疾病。它的死亡率很 小，但却给患者带来很大的痛苦和增加国家和人民的经济负担。消化性溃疡是一种界限分 明的粘膜病，可穿透粘膜肌层，发生在胃肠道与胃液接触的区域。绝大多数位于胃、十二指 肠，所以称为胃和十二指肠溃疡病。雷贝拉唑钠为碱性抑酸药，对酸、热及高湿不稳定，特别是遇酸易分解，口服雷贝 拉唑钠后，在胃中很快被胃酸破坏，制成肠溶片或肠溶胶囊后口服吸收起效较慢，且生物利 用度低。为了使雷贝拉唑钠充分发挥其治疗作用，应当选择和研究更有利于药品有效成分 吸收利用并加快药品吸收利用的剂型。CN1410062A公开了一种可用于注射的雷贝拉唑钠制剂组合物，涉及的是含有雷贝 拉唑钠的制剂，其组合物为雷贝拉唑钠1-50份，赋形剂1-500份，pH调节剂1-50份，抗氧 化剂1-50份，其中雷贝拉唑钠与pH调节剂(0.25-10) 1，赋形剂为甘露醇或氯化钠，pH 调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸钠，抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸 钠。其制备方法为按处方用量称取一定量的活性组分雷贝拉唑钠、赋形剂、PH调节剂、抗氧 化剂，将其溶解于无菌注射用水中，经0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，按制剂规格要求分装于玻 璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，预冻-40 -35°C 5 7小时，然后缓慢升温，低温真 空干燥约25 32小时，再继续升温至10°C，高温真空干燥约2. 5 3. 5小时，使冻干品的 水分达到标准要求，即得。对于通过注射给药的注射剂而言，如果活性成分降解成产生副作用的不利产物， 将会带来严重的、急性的临床后果。因此，需要制备和得到一种副作用少、稳定性高的雷贝 拉唑钠冻干粉针剂。本发明通过对注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂处方的筛选，发现抗氧剂与螯合剂两 种附加剂同时加入及制备工艺中PH值控制在一定的范围，以及控制一定的冻干条件，得到 的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂成品的PH值稳定、有关物质低，副作用少，稳定性及安全 性更高，便于储存及应用，生产成本低等优点。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种稳定的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂；本发明的另一个目的在于提供稳定的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法；本发明的另外一个目的在于提供注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂的质量检测方法。本发明所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂，主要由药物活性成分雷贝拉唑钠、赋形剂甘 露醇、抗氧剂亚硫酸钠、螯合剂乙二胺四乙酸二钠组成。
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其中药物活性成分雷贝拉唑钠与赋形剂重量比为1 1. 5 13，优选为1 1.5 11。所述的抗氧剂和螯合剂可以是亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠、硫代硫酸钠和乙
二胺四乙酸二钠。本发明所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法如下将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于适量的注射用水中，加入活 性炭，吸附，脱炭过滤；滤液冷却，调溶液PH值，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补 加注射用水至全量；测中间体溶液PH值、含量；用微孔滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，冻干， 压塞，轧盖，检查，包装即得。本发明所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其制备过程中中间体溶液pH值 为11. 0 13. 0，优选为12. 0 12. 5。本发明所述雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其中冷冻干燥过程中冷冻干燥条 件优选为预冻温度-35°C以下，预冻2 3小时，一次升华温度-35 -3°C，二次升华至 温度25 ;35°C，再保温2 3小时。本发明所述注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂的质量检测方法如下含量测定方法取本品10个制剂单位，倾出内容物，研细，精密称取粉末适量(约 相当于雷贝拉唑钠15mg)，精密称定，置棕色量瓶中，加0. lmol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释 至刻度，摇勻，精密量取4. 0-6. 0ml，置50ml棕色量瓶中，加0. lmol/L氢氧化钠溶液稀释至 刻度，摇勻，作为供试品溶液；另取雷贝拉唑钠对照品适量，精密称定，用0. lmol/L氢氧化 钠溶液制成约每Iml含雷贝拉唑钠15 μ g的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫 外分光光度法，分别在波长处测定吸收度，按外标法计算含量，即得。有关物质照高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性以十八烷基硅烷键合 硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液-乙腈(60-80 40-20)为流动相，柱温30-40°C，检测波 长^6nm，流速0. 8-1. OOml/min，灵敏度0. OlAUFs0理论板数按雷贝拉唑钠峰计算不低于 2000 ；测定法取本品适量，用0. OOlmol/1氢氧化钠溶液溶解并稀释成每Iml约含雷贝拉 唑钠80-120 μ g的溶液，作为供试品溶液；精密吸取该供试品溶液10 μ 1，照上述色谱条件 及系统适用性项下条件测定，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，有关物质总量按峰 面积归一化法计算不得超过2. 0%。本发明通过对药物处方的筛选，选择特定的抗氧剂及螯合剂，以及制备工艺中pH 值和冻干工艺条件的筛选，保证配制过程及成品PH值的稳定性，显著地提高了雷贝拉唑钠 冻干粉针剂的质量并改善了制剂的稳定性，使药物更加稳定、安全、有效，制备工艺高效节 能。本发明通过对制剂的检测方法的研究，建立的质量检测方法精密度高、重复性好、灵敏 度高、专属性强，能很好地控制本发明药物的质量。有益的技术效果下述实验例用于进一步说明但不限定本发明。实验例1 处方赋形剂的筛选一般冻干粉针剂常用的赋形剂有乳糖、甘露醇等，乳糖冻干品外观洁白均勻，有一 定结构强度，但有引湿性，常与甘露醇配合使用；而应用甘露醇制成的产品外观洁白均勻，
4且甘露醇引湿性小、易干燥，化学性质稳定，可满足制剂要求。故拟用乳糖加甘露醇和单独 使用乳糖或甘露醇作为支架剂，经处方验证，选择最佳处方。处方赋形剂筛选结果
权利要求
1.一种雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于所述冻干粉针剂主要由药物活性成分雷贝 拉唑钠、赋形剂甘露醇、抗氧剂亚硫酸钠、螯合剂乙二胺四乙酸二钠组成。
2.如权利要求1所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于药物活性成分雷贝拉唑钠 与赋形剂甘露醇重量比为1 1. 5 13，优选为1 1.5 11。
3.如权利要求1所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于抗氧剂和螯合剂可以是亚 硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠、硫代硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠。
4.制备如权利要求1-3任一所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于制备方法如下将处方量的亚硫酸钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠溶于适量的注射用水中，加入活性 炭，吸附，脱炭过滤；滤液冷却，调溶液PH值，加入处方量的雷贝拉唑钠，搅拌至溶解，补加 注射用水至全量；测中间体溶液PH值、含量；用微孔滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，冻干，压 塞，轧盖，检查，包装即得。
5.制备如权利要求4所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的方法，其特征在于制备过程中中 间体溶液的PH值为11.0 13. 0，优选为12. 0 12. 5。
6.制备如权利要求1-5任一所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂的方法，其特征在于冷 冻干燥过程中冷冻干燥条件优选为预冻温度-35°C以下，预冻2 3小时，一次升华温 度-；35 -3°C，二次升华至温度25 :35°C，再保温2 3小时。
7.如权利要求1-6任一所述的雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于检测方法如下 含量测定方法取本品10个制剂单位，倾出内容物，研细，精密称取粉末约相当于雷贝拉唑钠10-20mg，精密称定，置棕色量瓶中，加0. lmol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度， 摇勻，精密量取4. 0-6. 0ml，置50ml棕色量瓶中，加0. lmol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇 勻，作为供试品溶液；另取雷贝拉唑钠对照品适量，精密称定，用0. lmol/L氢氧化钠溶液制 成约每Iml含雷贝拉唑钠15 μ g的溶液，作为对照品溶液；取上述两种溶液，照紫外分光光 度法分别在波长处测定吸收度，按外标法计算含量，即得；有关物质照高效液相色谱法测定，色谱条件与系统适用性以十八烷基硅烷键合硅胶为 填充剂；以磷酸盐缓冲液-乙腈(60-80 40-20)为流动相，柱温30-40°C，检测波长观6歷， 流速0. 8-1. OOml/min，灵敏度0. OlAUFs0理论板数按雷贝拉唑钠峰计算不低于2000 ；测定法取本品适量，用0. OOlmol/1氢氧化钠溶液溶解并稀释成每Iml约含雷贝拉唑钠 80-120 μ g的溶液，作为供试品溶液；精密吸取该供试品溶液10 μ 1，照上述色谱条件及系 统适用性项下条件测定，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，有关物质总量按峰面积 归一化法计算不得超过2. 0%。
8.由权利要求4-7任一所述的制备方法制备的雷贝拉唑钠冻干粉针剂。
全文摘要
本发明涉及注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂及制备方法和检测方法，属医药技术领域。本发明通过对注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂处方附加剂、制备工艺中pH值的筛选，以及成品的pH值的控制，从而改善药物含量和有关物质的稳定性。通过本发明得到的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂有关物质低，副作用少，稳定性及安全性更高，便于储存及应用，生产成本低等优点。另外，本发明还通过对冻干粉针剂的检测方法的研究，建立的质量检测方法精密度高、重复性好、灵敏度高、专属性强，能很好地控制本发明药物的质量。
文档编号A61P1/04GK102106829SQ20091024391
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月25日 优先权日2009年12月25日
发明者张建立, 曹相林, 李海冰, 董世杰, 蔡刚 申请人:北京四环科宝制药有限公司