专利名称：一种棓丙酯预乳化浓缩液及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种乳化浓缩液及其制剂，特别涉及一种治疗心脑血管疾病的掊丙酯 预乳化浓缩液及其制剂以及制备方法和用途。
背景技术：
掊丙酯(赤芍801)是我国科技人员20世纪70 80年代从中药赤芍中分离得到 的抗血小板活性成分一没食子酸丙酯，2003年获得首家批准。掊丙酯目前广泛用于1.缺 血性脑血管病(如急性脑梗塞、慢性脑血栓、腔隙性脑梗塞、脑供血不足)、脑昏迷后遗症、 脑外伤、脑震荡；2.冠心病、心绞痛、高血压、心衰；3.肺心病；4.某些周围血管病(如血栓 性静脉炎)的治疗，可以显著降低肾病综合征血脂水平，改善血液流变学指标，临床应用及 研究表明其抗血栓作用不亚于阿司匹林。在国外，美国FDA早已批准其作为抗氧化剂使用。 目前研究表明，掊丙酯除具有强抗氧化作用外，尚有抗自由基、抗炎、阻断脂氧酶活性、抗血 小板聚集、刺激血小板颗粒释放、改变血小板膜组成等多种药理活性。长期临床应用表明该 药不良反应很少，仅少数患者静脉滴注后有一过性心率减慢，或出现谷丙转氨酶轻度增高， 但在停药后1周_半个月内可自行恢复。掊丙酯是苯甲酸类药物，白色结晶性粉末，在水溶液中溶解度变化极大，在 70-80°C热水中易溶解，在室温下15-25°C的水中微溶，在2-10°C冷水中极微溶解，在2 30°C醇类中易溶。国内最早开发上市的剂型为冻干粉针剂，现已发展多个规格。粉针剂在 临用前溶解配制成溶液，由于溶解性不好，需要加热至60°C溶解，使用很不方便。后来采用 外加溶剂，当室温低于15°C时，每瓶可用2ml丙二醇注射液溶解摇勻后使用，临用前在室温 条件下溶解本品，以解决其临用时需加热溶解的麻烦，但丙二醇溶解后再用大量水溶液稀 释时药物容易析出。为了克服粉针在室温条件下的溶解困难，后来开发上市了水针，虽然采 用了丙二醇作为增溶剂，但长期放置仍易析晶，而结晶再溶解很困难。甚至大容量注射液放 置过程也存在析晶现象，且本品易氧化，生产过程中需要惰性气体保护。同时，掊丙酯目前 通过静脉滴注给药，每日一次，10 15天为一疗程，患者用药极不方便、痛苦度高、顺应性 差。说明使用不便、不稳定和溶解性差是主要存在问题，因此有必要针对上述问题进行技术 改进。自乳化 / 自微乳化药物传递系统(self-emulsifying/self-microemulsifying drug delivery system，简称SEDDS/SMEDDS)是一种由药物、油溶液和乳化剂或表面活 性剂组成的溶液，有时也包括潜溶剂(cosolvent)/助溶剂(cosolvent)/助表面活性剂 (cosurfactant)。该体系口服后在胃液的水相里，由于胃蠕动和乳化剂的存在自发形成水 包油型乳剂或微乳剂。SEDDS/SMEDDS属于热力学稳定体系，与乳剂相比，具有工艺简单、性 质稳定、便于贮存等优点。此外，自乳化/自微乳化制剂给药方便，可以做成胶囊、片剂、微 丸等多种给药形式，剂量准确且服用方便，适合大规模生产。该体系注射给药，具有增加药 物稳定性、制备简单降低生产成本、可以耐受热压灭菌保证药品安全性、体积小方便运输、 减少了药物对血管壁的刺激等优点。目前，国外已有产品成功面世，说明该系统转化成制剂具有产业可行性。因而，SEDDS/SMEDDS将为解决大量水溶性差的药物提供一个新的途径， 尤其对那些在水中不稳定、生物利用度又低的药物意义更大，具有巨大的经济和社会效益。 这为改善掊丙酯的溶解性、提高稳定性和应用方便性，提供了新思路。
虽然自(微)乳化系统有许多优点，然而目前成功上市的自(微)乳化制剂并不 多，仅四个。自(微)乳化系统必须同时满足增加药物溶解度，保证在长时间储存、运输 和稀释过程药物不析出，整个系统澄清均勻透明，能短时间内形成乳剂、所成乳粒均勻、粒 径细小，选用辅料毒性较低，符合剂量要求的情况下尽可能降低表面活性剂的用量等等。另 外，药物往往对自(微)乳化系统产生明显影响，这就导致不同药物需要不同的辅料种类和 比例组合，只有一些特殊的组合才能实现自(微)乳化，上市产品或文献报道的组合并不能 实现其它药物的自乳化。这也是目前上市产品较少的主要原因。
发明内容
本发明目的在于提供一种掊丙酯预乳化浓缩液及其制剂；本发明另一个目的在于 提供该浓缩液及其制剂的制备方法；本发明的目的还在于提供了该浓缩液及其制剂的用 途。
本发明目的是通过如下技术方案实现 本发明预乳化浓缩液的原料组成为
掊丙酯 表面活性剂
5-45重量份 20-65重量份
油相 潜溶剂
5-60重量份 10-60重量份
本发明预乳化浓缩液的原料组成优选为
掊丙酯 表面活性剂
8-40重量份 25-55重量份
油相 潜溶剂
10-50重量份 20-55重量份
本发明预乳化浓缩液的原料组成进一步优选为 掊丙酯 10-30重量份油相 10-40重量份 表面活性剂25-55重量份潜溶剂20-50重量份 本发明预乳化浓缩液的原料组成优选为
掊丙酯5重量份 表面活性剂60重量份 或
掊丙酯10重量份 表面活性剂20重量份 或
掊丙酯10重量份 表面活性剂40重量份 或
掊丙酯10重量份 表面活性剂35重量份 或
掊丙酯10重量份
油相 潜溶剂
油相 潜溶剂
油相 潜溶剂
油相 潜溶剂
10重量份 25重量份
10重量份 60重量份
40重量份 10重量份
50重量份 5重量份
油相 60重量份
7
表面活性剂25重量份 潜溶剂 5重量份
或
桔丙~ihlo重量份 油相lo重量份
表面活性剂55重量份 潜溶剂 25重量份
或
桔丙~ihlo重量份 油相lo重量份
表面活性剂45重量份 潜溶剂 35重量份
或
桔丙~ihlo重量份 油相lo重量份
表面活性剂50重量份 潜溶剂 30重量份
或
桔丙酯15重量份 油相15重量份
表面活性剂40重量份 潜溶剂 30重量份
或
桔丙酯15重量份 油相15重量份
表面活性剂45重量份 潜溶剂 25重量份
或
桔丙酯15重量份 油相25重量份
表面活性剂40重量份 潜溶剂 20重量份
或
桔丙酯15重量份 油相25重量份
表面活性剂30重量份 潜溶剂 30重量份
或
桔丙酯15重量份 油相20重量份
表面活性剂40重量份 潜溶剂 30重量份
或
桔丙酯20重量份 油相20重量份
表面活性剂30重量份 潜溶剂 30重量份
或
桔丙酯20重量份 油相20重量份
表面活性剂40重量份 潜溶剂 20重量份
或
桔丙酯20重量份 油相lo重量份
表面活性剂30重量份 潜溶剂 40重量份
或
桔丙酯20重量份 油相lo重量份
表面活性剂20重量份 潜溶剂 50重量份
或
桔丙酯20重量份 油相15重量份
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的桔丙酯预乳化浓缩液，其特征在于该浓缩液的原料组成桔丙酯 5-45重量份油相 5_60重量份 表面活性剂20-65重量份潜溶剂10-60重量份。
2.如权利要求1所述的预乳化浓缩液，其特征在于该浓缩液的原料组成为 桔丙酯 8-40重量份油相 10-50重量份表面活性剂25-55重量份潜溶剂20-55重量份。
3.如权利要求1所述的预乳化浓缩液，其特征在于该浓缩液的原料组成为 桔丙酯 10-30重量份油相 10-40重量份表面活性剂25-55重量份潜溶剂20-50重量份。
4.如权利要求1所述的预乳化浓缩液，其特征在于该浓缩液的原料组成为桔丙酯5 重量份油相10重量份表面活性剂60重量份潜溶剂25重量份或桔丙酯10重量份油相10重量份表面活性剂20重量份潜溶剂60重量份或桔丙酯10重量份油相40重量份表面活性剂40重量份潜溶剂10重量份或桔丙酯10重量份油相50重量份表面活性剂35重量份潜溶剂量份或桔丙酯10重量份油相60重量份表面活性剂25重量份潜溶剂量份或桔丙酯10重量份油相10重量份表面活性剂55重量份潜溶剂25重量份或桔丙酯10重量份油相10重量份表面活性剂45重量份潜溶剂35 Si量份或桔丙酯10重量份油相10 Si量份表面活性剂50重量份潜溶剂30 Si量份或桔丙酯15重量份油相15 Si量份表面活性剂40重量份潜溶剂30 Si量份或桔丙酯15重量份油相15 Si量份表面活性剂45重量份潜溶剂25 Si量份或桔丙酯15重量份油相25 Si量份表面活性剂40重量份潜溶剂20 Si量份或桔丙酯15重量份油相25 Si量份表面活性剂30重量份潜溶剂30 Si量份或桔丙酯15重量份油相20 Si量份表面活性剂40重量份潜溶剂30 Si量份或桔丙酯20重量份油相20 Si量份表面活性剂30重量份潜溶剂30 Si量份或桔丙酯20重量份油相20重量份表面活性剂40重量份潜溶剂20重量份或桔丙酯20重量份油相10重量份表面活性剂30重量份潜溶剂40重量份或桔丙酯20重量份油相10重量份表面活性剂20重量份潜溶剂50重量份或桔丙酯20重量份油相15重量份表面活性剂35重量份潜溶剂30重量份或桔丙酯20重量份油相30重量份表面活性剂30重量份潜溶剂20重量份或桔丙酯20重量份油相35重量份表面活性剂30重量份潜溶剂15重量份或桔丙酯20重量份油相20重量份表面活性剂45重量份潜溶剂15重量份或桔丙酯25重量份油相25重量份表面活性剂30重量份潜溶剂20重量份或桔丙酯25重量份油相15重量份表面活性剂45重量份潜溶剂15重量份或桔丙酯30重量份油相10重量份表面活性剂40重量份潜溶剂20重量份或桔丙酯35重量份油相10重量份表面活性剂40重量份潜溶剂20重量份或桔丙酯40重量份油相10重量份表面活性剂30重量份潜溶剂20重量份或桔丙酯6 1i量份油相55重量份表面活性剂22重量份潜溶剂60重量份或桔丙酯9 1i量份油相45重量份表面活性剂26重量份潜溶剂52重量份或桔丙酯20重量份油相25重量份表面活性剂40重量份潜溶剂35重量份或桔丙酯35重量份油相12重量份表面活性剂60重量份潜溶剂15重量份或桔丙酯42重量份油相6 S 量份表面活性剂60重量份潜溶剂15重量份。
5.如权利要求1-4任一所述的预乳化浓缩液，其特征在于该浓缩液的原料还加入如下 原料中的一种或几种金属螯合剂为0. 001-0. 2重量份、抗氧化剂为0. 001-0. 5重量份。
6.如权利要求1-4任一所述的预乳化浓缩液，其特征在于该预乳化浓缩液加入常规辅 料，按照常规工艺，制成临床上接受的剂型胶囊齐 、滴丸剂、片齐 、软胶囊齐 、缓释剂、口服液体制剂、微乳制剂或注射剂，制备大输液，还需要添加渗透压调节剂。
7.如权利要求5所述的预乳化浓缩液，其特征在于该预乳化浓缩液加入常规辅料，按 照常规工艺，制成临床上接受的剂型胶囊剂、滴丸剂、片剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制 剂、微乳制剂或注射剂，制备大输液，还需要添加渗透压调节剂。
8.如权利要求1-4任一所述的预乳化浓缩液，其特征在于所述的油相为中链(脂肪酸 碳链长度在C8-C12范围的脂肪酸酯)及长链脂肪酸甘油酯、聚乙二醇甘油酯中的一种或几 种；所述的中链脂肪酸甘油酯是辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单 酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯和辛癸酸甘油三酯中 的一种或几种；所述的长链脂肪酸甘油酯是油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、向 日葵油甘油酯；所述的聚乙二醇甘油酯是油酰聚乙二醇甘油酯、亚油酰聚乙二醇甘油酯、月 桂酰聚氧甘油酯、硬脂酰聚氧甘油酯中的一种或几种。
9.如权利要求5所述的预乳化浓缩液，其特征在于所述的油相为中链(脂肪酸碳链长 度在C8-C12范围的脂肪酸酯)及长链脂肪酸甘油酯、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种；所述 的中链脂肪酸甘油酯是辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸 甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯和辛癸酸甘油三酯中的一种或 几种；所述的长链脂肪酸甘油酯是油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、向日葵油甘 油酯；所述的聚乙二醇甘油酯是油酰聚乙二醇甘油酯、亚油酰聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚氧 甘油酯、硬脂酰聚氧甘油酯中的一种或几种。
10.如权利要求1-9任一所述的预乳化浓缩液，其特征在于所述表面活性剂是指聚山 梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、α-生育酚和聚乙二醇甘油酯中的一种或几种；所述 的聚山梨醇酯是聚山梨醇酯60 (Tween 60)和聚山梨醇酯80 (Tween 80)中的一种或两种合 用；所述的聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物是指聚氧乙烯35蓖麻油及纯化级、聚氧乙烯40蓖麻 油及纯化级、聚氧乙烯40氢化蓖麻油及纯化级、聚氧乙烯60氢化蓖麻油及纯化级中的一种 或几种；所述的α “生育酚是指α “生育酚聚丁二酸乙二醇酯(维生素ETPGS)、α -生育酚 棕榈酸酯中的一种或两种合用；所述的聚乙二醇甘油酯是指聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯、聚 乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、椰子油聚乙二醇甘油酯、杏仁油油酸聚乙二 醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)中 的一种或几种。
11.如权利要求1-10任一所述的预乳化浓缩液，其特征在于所述潜溶剂是指聚乙 二醇、乙醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚中的一种或几种；所述聚乙二醇的平均分子量为 200-6000。
12.如权利要求11所述的预乳化浓缩液，其特征在于其中所述聚乙二醇的平均分子量 为 200、300、400、600 或 800。
13.如权利要求5、7、9、10-12任一所述的预乳化浓缩液，其特征在于所述金属螯合剂 是指二乙二胺四乙酸盐及其衍生物，二乙三胺五乙酸及其衍生物和乙二醇-双_ (2-氨基乙 基)四乙酸中的任一种或几种；抗氧化剂是指维生素Ε，维生素E醋酸酯，维生素C，亚硫酸 钠，焦亚硫酸钠，半胱氨酸及其盐中的一种或几种。
14.如权利要求1-13任一所述的预乳化浓缩液的制备方法，其特征在于该方法为将桔丙酯、油相、表面活性剂、潜溶剂按配比混合，使桔丙酯充分溶解，得到预乳化浓缩液；或将桔丙酯先溶解在潜溶剂中，再与油相、表面活性剂混合均勻，得到预乳化浓缩液； 或将桔丙酯溶解到由油相、表面活性剂和潜溶剂组成的混合液中，得到预乳化浓缩液；加入 常规辅料，包括金属螯合剂、抗氧化剂等，按照常规工艺，制成临床上接受的剂型胶囊剂、 滴丸剂、片剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂、微乳制剂或注射剂，制备大输液，还需要添 加渗透压调节剂。
15.如权利要求1-13任一所述的预乳化浓缩液在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一种用于治疗心脑血管疾病的预乳化浓缩液及其制备方法和制药用途。该预乳化浓缩液由棓丙酯、油相、表面活性剂、潜溶剂等组成，用于治疗缺血性脑血管病如急性脑梗塞、慢性脑血栓、腔隙性脑梗塞、脑供血不足；脑昏迷后遗症、脑外伤、脑震荡、冠心病、心绞痛、高血压、心衰、肺心病、某些周围血管病如血栓性静脉炎等。
文档编号A61K31/235GK102106817SQ20091024320
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者蔡勤 申请人:四川科伦药物研究有限公司