作为缓激肽b1拮抗剂的新的非肽衍生物的制作方法

专利名称：作为缓激肽b1拮抗剂的新的非肽衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式(I)表示的非-肽衍生物及其旋光对映体或外消旋物和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物，它们用于治疗或预防疼痛和炎症性过程。本发明还涉及式化合物的制备方法和包含它们的药物组合物。
背景技术：
激肽是在血浆和外周组织中因对组织损伤或感染响应而在激肽释放酶催化裂解 激肽原之后形成的内源性肽。激肽在伴随疼痛和炎症的病理生理学过程中起重要作用。 它们的生物学作用被两个G-蛋白偶联膜受体介导，所述受体表示为Bl和B2。Bl和B2 受体都已被克隆[Biochem. Biophys. Res. Commun.，184 (1992) 260-268 和 J. Biol. Chem.， 269 (1994) 21583-21586]，调节它们的表达、自我维修和信号功能的机理正处于深入研究中 [Mol. Pharmacol.，56 (1999)325-333 和 J. Cell. Physiol. 193(2002)275-286]。第一组激肽——缓激肽(BK)和胰激肽(LysBK)优选地通过刺激组成型表达和快 速脱敏的B2受体起作用，其广泛分布于很多组织。另一方面，它们的活性羧肽酶代谢物—— 第二组激肽ClesArg9BK(DABK)和LysdesArg9BK(LysDABK)激活可诱导的和非-脱敏的Bl受 体，其几乎不在非病理状况下表达。通常Bl受体快速出现在不同性质的损伤(组织创伤、 感染等)之后。因此Bl受体增量调节似乎是一般性响应的一部分，所述一般性响应包括 酶、受体、自身有效物质、细胞因子和趋化因子的局部共_表达(最终增量调节)，它们众所 周知地在组织对不同类型损伤的早期和晚期的响应中起关键作用。在动物模型中已经证明，在慢性炎症状态中存在从B2至Bl的功能优势的转换。B2 受体涉及炎症和疼痛反应的急性期，而Bl受体涉及这种反应的慢性期。在炎症和疼痛的转 导中涉及激肽受体，这已经得到了对缺乏缓激肽Bl受体的小鼠的研究结果的支持。Bl受 体缺乏型小鼠与野生型小鼠在感觉功能方面不同，显示增加的对有害的化学刺激和热刺激 的痛觉缺失阈值和在炎症部位的多形核白细胞蓄积的明显减少[PNAS，97 (2000) 8140-8145 和Neuropharmacology^ (2001) 1006-1012]。此外，在Bl受体缺乏型小鼠中的最初发现是 伤害感受中的中枢激肽受体的作用的直接证据，其暗示在Bl-受体敲除小鼠中观察到的痛 觉减退是部分地因为在脊髓中减少的中枢致敏。但是，除了上述变化，Bl敲除小鼠表面上 是正常的，没有任何明显的病理变化。除了在外周上Bl受体的基础表达的证据，最近越来越多的证据显示Bl受体在 某些神经元元件中“中央地”组成性表达，所述神经元元件也包括脊髓和某些高级结构。 这些受体的功能是不清楚的，但是它们已涉及疼痛传递和痛觉过敏。因此，Bl受体拮抗 剂被认为适用于减轻疼痛，其不仅仅通过外周部位，而且如果它们也阻断中枢Bl受体， 则它们可能具有更广谱的镇痛效果[NeuroIteport 11(2000)4003-4005 ；NeuroReport, 12(2001)2311-2313 ；Neuroscience 107(2001)665—673 禾口 Neuroscience Letters 294(2000)175-178]。以科学数据为基础，缓激肽受体通过几种方式涉及介导疼痛和痛觉过敏。Bl受体拮抗剂可能具有多种作用方式。它们具有(1)通过抑制其他产生疼痛的介质的释放而产生的对伤害感受器的间接(“外周”)效果。在诱导炎症时在与感觉神经元相邻的细胞(巨噬 细胞、成纤维细胞或内皮细胞)上出现N. B. Bl受体，该受体涉及释放敏化或激活伤害感受 器的介质(前列腺素、细胞因子和一氧化氮)。(2)对(组成性地)表达Bl受体的伤害感 受器或在诱导时的直接(“外周’)效果。和(3)对在脊髓的表面背侧角中的疼痛处理的 ‘中枢’效果。因此，口服有效的非-肽类缓激肽Bl受体拮抗剂可能是治疗慢性炎性疼痛中的潜 在治疗剂。几个专利和专利申请描述了缓激肽Bl受体拮抗剂，其具有不同的化学结构。这 些文件是例如为下列国际专利申请:W0200075107, W002076964, W004054584, W002099388, W005004810。

发明内容
我们发现了一类对缓激肽Bl受体具有高度亲和力和超过对缓激肽B2受体的选择 性的非_肽衍生物。所述的选择性特别重要，因为不期望的化合物的副作用被非常显著地 降低。本发明涉及新的式(I)的非-肽衍生物，及其旋光对映体或外消旋物和/或盐和 /或水合物和/或溶剂合物 其中R1是氢原子或C1-C4烷基；R2 选自(1)氢原子；(2)C1-C6 直链或支链烷基；(3)-(CH2)n-NH2 ； (4)-(CH2)n_0H ； (5)-(CH2)n-CO-NH2 ； (6)-(CH2)n-COORe ； (7)任选被一个或多个羟基或卤原子取代的苄基； 或R1、R2与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；R3、R4和R5彼此独立地是氢原子；商原子；氰基；硝基；氨基；或被一个或多个C1-C4 烷基取代的氨基；三氟甲基;c「c4烷基 ’c「c4烷氧基；三氟甲氧基 ’c「c4烷氧羰基；-c(= 0)-NH2或羟基；Q选自(1)氧原子；(2)硫原子；Z 选自

其任选被-(CH2) "r0H基团或-(CH》n-X-P基团取代；
其任选被一个或多个c「c4烷基，一个或多个卤原子，_(CH2)
m-0H基团，-(CH2) m-NH2基团，-(CH2) m-C0"NH2基团，三氟甲基，氧代基团，-(CH2) m_CN基 团；-NH-CO-(C1-C4 烷基)基团，-NH-SO2-(C1-C4 烷基)基团，-(CH2)m-COORe 基团，-CO-NRcRd 基团，-(C1-C4 烷氧基)基团，-NH-CO-(CH2)m-CF3 基团，-NH-SO2-CH2-F3 基团取代；
(3) —基团；
(4) —<{3"，其任选被氧代基团，-SO2-(Ci-C4烷基)基团，Ci_C4烷基，_co_ (Ci_C4
烷基)基团，-(CH2) m-0- (CH2) m-0H 基团，-(CH2) m-0H 基团，-SO2-NReRd 基团，-CO-NReRd 基团取 代；
(5) ——Y基团；
(6) —Vvo 或—O 或 _Nus、、。基团；
—Y基团；
(8) —nO或—CD基团，其任选被基团取代；
一 N、、/一 一基团；
)(1。)-cP 或 fe基团； (12) -NH- (CH2) n_P 基团；
(13) -NH- (CH2) ,-NRaRb 基团；Y 选自(1) - (CH2) n-NRaRb ；⑵-(CH2) n-X_P 基团；η是0-6的整数；m是0-3的整数；q是1-6的整数；X选自(1)单键；(2)氧原子；(3) -CO-NRe基团；(4) CO或SO2基团；P选自⑴苯基，其任选被一个或多个卤原子，羟基，氰基，氨基，[1，4']联哌 啶-1 ‘-基或C1-C4烷基取代；(2)含有1-3个选自0，S，SO2和N的杂原子的饱和、部分 不饱和的或芳香族的4-7元环；其中所述环任选被一个或多个卤原子，氧代，羟基，氰基，氨 基，哌啶-1-基或C1-C4烷基取代；(3) C5-C8环烷基，其任选被-(CH2)m-NRaRb基团取代；
1^和铲是(1)氢原子，条件是Ra和Rb不能同时是氢原子；(2)直链或支链(^-(；烷基；(3)R% Rb与它们所连接的氮原子一起形成含有0-3个选自0，S，SO2和N的杂原子(还 含有Ra和Rb所连接的氮原子)的饱和、部分不饱和的或芳香族的4-7元环；其中所述环任 选被一个或多个卤原子，氧代，氰基，羟基或C1-C4烷基取代；Rc是氢原子或C1-C4烷基；Rd是氢原子，C1-C4烷基，C1-C4羟基烷基，C3-C8环烷基；Re是氢原子，C1-C4烷基，苄基；A是(I)C4-C7环烷基环；(2)含有0-4个杂原子的饱和的、部分不饱和的或芳香族 的5-7元环，其包括选自0，S, SO2和N的W1 ；其中所述环任选被一个或多个卤原子，氧代，氰 基，羟基，氨基，苯基或C1-C4烷基取代；B是含有1-3个选自0，S，SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和的或芳香族的4_7 元环；其中所述环任选被一个或多个卤原子，氧代，氰基，羟基，氨基，苯基或C1-C4烷基取 代；W1是碳原子，氮原子或CH基团；W2是氧原子，硫原子，NH, CH2或SO2基团。本发明还涉及包含式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋物或盐或水合物或 溶剂合物作为活性成分的药物组合物。本发明的另一目的是式(I)的化合物的合成方法和含有这些化合物的药物的化 学和药物制备方法以及使用这些化合物的治疗方法，其含义是对所治疗的哺乳动物(包括 人)给予有效量的本发明式(I)这样的化合物或这种药物。
具体实施例方式本发明涉及新的式⑴的缓激肽Bl受体拮抗剂非-肽衍生物，及其旋光对映体或 外消旋物和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物 其中 R1是氢原子或C1-C4烷基； R2 选自(1)氢原子；(2)C1-C6 直链或支链烷基；(3)-(CH2)n-NH2 ；⑷-(CH2)n-OH ； (5)-(CH2)n-CO-NH2 ； (6)-(CH2)n-COORe ； (7)任选被一个或多个羟基或卤原子取代的苄基； 或
R1、R2与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；R3、R4和R5彼此独立地是氢原子；卤原子；氰基；硝基；氨基；或被一个或多个C1-C4 烷基取代的氨基；三氟甲基;c「c4烷基 ’c「c4烷氧基；三氟甲氧基 ’c「c4烷氧羰基；-c(= 0)-NH2或羟基；Q选自(1)氧原子；⑵硫原子；Z 选自
其任选被-畑上-OH基团或-(CH2)n-X_P基团取代；
其任选被一个或多个C1-C4烷基，一个或多个卤原子，-(CH2)
m-0H基团，-(CH2) m-NH2基团，-(CH2) m-C0-NH2基团，三氟甲基，氧代基团，-(CH2) m_CN基 团；-NH-CO-(C1-C4 烷基)基团，-NH-SO2-(C1-C4 烷基)基团，-(CH2)m-COORe 基团，-CO-NRcRd 基团，-(C1-C4 烷氧基)基团，-NH-CO-(CH2)m-CF3 基团，-NH-SO2-CH2-CF3 基团取代；
，其任选被氧代基团，-SO2-(C1-C4烷基)基团，C1-C4烷
基，-co-(C1-C4 烷基)基团，-(CH2)m-O-(CH2)m-OH 基团，-(CH2)m-OH 基团，-SO2-NRcRd 基 团，-CO-NReRd基团取代；
(5) 一基团；
或
或
基团；
基团；
(7)
或
基团，其任选被-(CHI-OH基团取代；(9)-N5)N-Re 基团；αο) —# 或基团；(11) —O 基团(12) -NH- (CH2) η_Ρ 基团；(13) -NH- (CH2) ,-NRaRb 基团；Y 选自(1) - (CH2) n-NRaRb ；⑵-(CH2) n-X_P 基团；η是0-6的整数；m是0-3的整数；q是1-6的整数；
X选自(1)单键；(2)氧原子；(3) -CO-NRe基团；(4) CO或SO2基团；P选自(1)苯基，其任选被一个或多个卤原子，羟基，氰基，氨基，[1，4']联哌 啶-1 ‘-基或C1-C4烷基取代；(2)含有1-3个选自0，S，SO2和N的杂原子的饱和、部分 不饱和的或芳香族的4-7元环；其中所述环任选被一个或多个卤原子，氧代，羟基，氰基，氨 基，哌啶-1-基或C1-C4烷基取代；(3) C5-C8环烷基，其任选被-(CH2)m-NRaRb基团取代；1^和铲是(1)氢原子，条件是Ra和Rb不能同时是氢原子；(2)直链或支链(^-(；烷 基；(3)R% Rb与它们所连接的氮原子一起形成含有0-3个选自0，S，SO2和N的杂原子(还 含有Ra和Rb所连接的氮原子)的饱和、部分不饱和的或芳香族的4-7元环；其中所述环任 选被一个或多个卤原子，氧代，氰基，羟基或C1-C4烷基取代；Rc是氢原子或C1-C4烷基；Rd是氢原子，C1-C4烷基，C1-C4羟基烷基，C3-C8环烷基；Re是氢原子，C1-C4烷基，苄基；A是(I)C4-C7环烷基环；(2)含有0-4个杂原子的饱和的、部分不饱和的或芳香族 的5-7元环，其包括选自0，S, SO2和N的W1 ；其中所述环任选被一个或多个卤原子，氧代，氰 基，羟基，氨基，苯基或C1-C4烷基取代；B是含有1-3个选自0，S，SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和的或芳香族的4_7 元环；其中所述环任选被一个或多个卤原子，氧代，氰基，羟基，氨基，苯基或C1-C4烷基取 代；W1是碳原子，氮原子或CH基团；W2是氧原子，硫原子，NH, CH2或SO2基团。本发明还涉及包含式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋物或盐或水合物或 溶剂合物作为活性成分的药物组合物。本发明的另一目的是式(I)的化合物的合成方法和含有这些化合物的药物的化 学和药物制备方法以及使用这些化合物的治疗方法，其含义是对所治疗的哺乳动物(包括 人)给予有效量的本发明式(I)这样的化合物或这种药物。术语“卤素”取代基表示氟、氯、溴或碘原子。在本申请中使用的术语C1-C4烷基 表示甲基、乙基、正丙基、异丙基和不同的丁基。这些C1-C4烷基可以存在于C1-C4烷氧基和 C1-C4羟基烷基中。在Ra和Rb的定义中，4-7元杂环可以是例如哌啶、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫 代吗啉等。在P和B的定义中，4-7元杂环可以是例如咪唑、三唑、噁唑、噻唑、四唑、呋喃、四氢呋喃、嘧啶、吡啶、哌啶、吡咯烷、吡嗪、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。在A的定义中，饱和、部分不饱和或芳香族的5-7元环可以是例如咪唑、三唑、噁 唑、噻唑、四唑、嘧啶、吡啶、哌啶、吡咯烷、吡嗪、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。本发明也涉及式(I)化合物和酸或碱形成的盐。可以将有机酸和无机酸用于制备酸加成盐。适当的无机酸可以是例如盐酸、硫酸 和磷酸。单价有机酸的代表可以是例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、和不同的丁酸、戊酸和 癸酸。二价有机酸的代表可以是例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸和琥珀酸。也可以使用 其他有机酸，诸如羟基酸，例如柠檬酸、酒石酸，或芳香羧酸，例如苯甲酸或水杨酸，以及脂肪族磺酸和芳香磺酸，例如甲磺酸和对甲苯磺酸。特别有价值的一组酸加成盐是其中的酸 成分本身在所用的剂量中没有治疗效果或对活性成分的效果没有不良影响的盐。这些酸加 成盐是药学可接受的酸加成盐。那些不属于药学可接受的酸加成盐的酸加成盐也属于本发 明的原因是，在特定情况下它们可以在所期望化合物的纯化和分离中有优势。在和碱形成的盐中，特别重要的是和碱金属例如钠、钾、碱土金属例如钙和镁，以 及和氨或有机胺形成的盐。后者的碱可以进一步具有取代基，例如羟基或氨基，其可以影响 例如产物的溶解性和处理。和碱形成的盐是药学可接受的碱加成盐。可以通过下列步骤合成本发明式(I)的化合物使式(II)的胺衍生物 其中R3，R4, R5和Q的含义如对上述式(I)所述的；与式(III)的磺酰氯反应； 然后使由此得到的式(IV)的苯基氨磺酰基苯甲酸衍生物 其中R3，R4，R5和Q的含义如对上述式(I)所述的；与式(V)的氨基酸反应 其中R1和R2的含义如对上述式(I)所述的，且R是C1-C4烷基；水解由此得到的式(VI)的化合物
(Vi) 其中R1，R2，R3，R4，R5，R和Q的含义如上述所定义；得到式(VII)的酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5和Q的含义如上述所定义；最终使式(VII)的酸衍生物与胺衍生物Z反应，得到式⑴的非-肽衍生物，在特 定情况下，可以通过引入新的取代基和/或修饰或除去存在的取代基，和/或盐形成和/或 由盐释放化合物而将式(I)的非-肽衍生物转化成式(I)的另一种化合物。优选在适当的溶剂中进行磺酰化反应，优选存在碱。使用薄层色谱法跟踪反应。必 要反应时间是6-20小时。可以通过不同方法进行反应混合物的后处理。a)浓缩反应混合物，通过结晶或萃取分离产物。如果粗产物不够纯，那么可以使用 柱色谱法将它纯化。在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂和不同的溶剂系统例如正己 烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇、二氯甲烷/乙酸乙酯或氯仿/丙酮作为洗脱剂，或在反相上使 用YMC-PackODS-AQ类型填料(由YMC生产)和乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作 为洗脱剂，进行柱色谱法。b)将反应混合物倒入冰-水，通过过滤或萃取分离产物。将粗产物结晶或按照上 文所述通过柱色谱法纯化。通过IR、NMR和质谱法确定产物的结构。
可以使用碱，例如碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠或氢氧化锂，或使用酸，例如有 机酸，优选三氟乙酸，水解式(VI)的化合物。优选通过从式(IV)或(VII)的羧酸制备活性衍生物，形成酰胺键，优选在碱存在 下，使所述羧酸分别与式(V)的氨基酸或胺Z反应。可以在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙腈、氯化烃或烃或其混合物)中，在形 成酰胺键期间，在原位将羧酸转化成活性衍生物。活性衍生物可以是酰氯(例如使用亚 硫酰氯从羧酸制备的)、混合酸酐(例如当存在碱，例如三乙胺时，使用氯甲酸异丁酯从羧 酸制备的)、活性酯(例如当存在碱，例如三乙胺时，使用羟基苯并三唑(HOBt)和二环己 基_碳二亚胺(DCC)或0-苯并三唑-1-基-N，N, N' , N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU) 从羧酸制备的)。可以在范围是0°C至室温的温度下，制备活性衍生物。当存在碱，例如三乙 胺(需要其来释放所述胺)时，以碱的形式或以和无机酸形成的盐的形式，将适当的式(V) 的氨基酸或胺Z加入如此得到的溶液或混悬液。使用薄层色谱法跟踪缩合反应。必要反应 时间是6-20小时。可以通过不同方法进行反应混合物的后处理。a)浓缩反应混合物，并且使用适当的有机溶剂将残余物结晶或萃取，在特定情况 下通过柱色谱法纯化。在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂和不同的溶剂系统例如甲 苯/甲醇、氯仿/甲醇或甲苯/丙酮作为洗脱剂，或在反相上使用YMC-Pack 0DS-AQ类型填 料(由YMC生产)和乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作为洗脱剂，进行柱色谱法。b)通过如上文所述的柱色谱法，直接纯化反应混合物，得到纯产物。通过IR、NMR和质谱法确定产物的结构。在特定情况下，通过引入其他取代基和/或修饰和/或除去存在的取代基、和/或 用酸形成盐和/或使用碱处理从得到的酸加成盐释放式(I)的非-肽衍生物，可以将得到 的式(I)的非-肽衍生物(从制备方法独立地得到的)转化成式(I)的另一种化合物，和 /或使用碱处理可以将游离的式(I)的磺酰胺衍生物转化成盐。例如可以在适当的溶剂中，例如使用催化性氢化或使用氯甲酸氯乙酯，从N-苄基 裂解苄基，所述N-苄基代表Re。使用不同的酰化剂或磺酰化剂，可以将含有游离羟基的式 (I)化合物转化成酰氧基或磺酰氧基(sulfoxy)衍生物。当存在碱(例如三乙胺或碳酸钠) 时，可以例如在氯化烃中，使用酰氯或酸酐作为酰化剂，进行反应。通过还原，可以将含有硝 基的式(I)的磺酰胺衍生物转化成胺，可以按照对羟基的酰化的描述，将胺进一步反应，得 到酰胺，或可以合成氨基甲酸酯衍生物。可以水解酯基，通过将得到的游离羧酸与适当的胺 衍生物反应，可以将得到的游离羧酸转化成酰胺。可以通过有机或无机酸(例如三氟乙酸 或氯化氢)将N-(叔丁氧羰基)基团裂解。可以将氰基转化成酰胺、N-羟基-脒或不同的 含有N的杂环基。大部分式(V)的氨基酸和胺类Z是商业可得的或可以通过不同的已知方法合成。 某些新胺类Z的合成描述在实施例中。按照这些方法，也可制备其他胺类Z。可以以其本身或适当地以药物组合物的形式使用本发明化合物以及它们的药学 上可接受的盐或水合物或溶剂合物。这些组合物(药物)可以呈固体、液体或半液体形式， 可以加入药物助剂和辅助材料，其通常使用在实践中，诸如载体、赋形剂、稀释剂、稳定剂、 湿润或乳化剂、影响PH和影响渗透压的物质、矫味剂或芳香剂、以及形成促进性或提供形 成的添加剂。
产生治疗效果需要的剂量可以在宽范围内变化，并在每个特定的情况下，将适于 个体需求，这取决于疾病的阶段、被治疗患者的状况和体重，以及患者对活性成分的敏感 性、给药途径和每日治疗的次数。可以由本领域有经验的主治医师根据对被治疗患者的了 解，安全地确定使用的活性成分的实际剂量。根据本发明的含有活性成分的药物组合物通常在单个剂量单位中含有 0. 01-100mg的活性成分。当然，活性成分的含量可能在某些组合物中超过上文定义的上限 或下限。药物组合物的固体形式可以是例如片剂、(糖)锭剂、胶囊、丸剂或适用于注射剂 制备的冻干粉安瓿。液体组合物是可注射的和可输注的组合物、流体药物、包装流体和滴 剂。半液体组合物可以是软膏、香脂、乳膏、振荡混合物和栓剂。为了简单给药，药物组合物包括含有一次给予的活性成分的量或所述量的几倍或 一半、三分之一或四分之一的剂量单位是适当的。这种剂量单位是例如可以制成粉未的片 剂，其具有促进对分或四等分片剂以精确给予所需活性成分的量的凹线。可以使用酸可溶解的层将片剂包衣，以保证在离开胃之后释放活性成分内容物。 这种片剂是包肠溶衣的。也可以通过包囊活性成分得到类似效果。用于口服给药的药物组合物可以含有例如乳糖或淀粉作为赋形剂，含有羧甲基纤 维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或淀粉糊作为粘合剂或制粒剂。加入马铃薯淀粉或微 晶纤维素作为崩解剂，但是也可使用超支链淀粉或甲醛酪蛋白作为崩解剂。滑石粉、胶体硅 酸、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁可以被用作抗粘合剂和润滑剂。例如通过湿法成粒，然后压制，可以制造片剂。在适当的设备中，使用粘合剂的水 溶液、醇溶液或含水醇溶液将混和的活性成分和赋形剂以及在特定情况下的部分崩解剂制 粒，然后干燥颗粒。将其余的崩解剂、润滑剂和抗粘合剂加入干燥的颗粒，将混合物压制成 片剂。在特定情况下，制备具有对分凹线的片剂以方便给药。通过压制，可以从活性成分和适当辅助材料的混合物直接制备片剂。在特定情况 下，可以通过使用在制药实践中通常使用的添加剂，例如稳定剂、矫味剂、着色剂诸如糖、纤 维素衍生物(甲基或乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙、碳酸钙、 食物着色剂、食物修饰剂(laces)、芳香剂、氧化铁色素等将片剂包衣。当制备胶囊时，将活 性成分和辅助材料的混合物填入胶囊。可以通过使用水、二醇类、油类、醇类、着色剂和矫味剂，制备液体口服组合物，例 如混悬剂、糖浆剂、酏剂。对于直肠给药，将组合物配制成栓剂或灌肠剂。除活性成分以外，栓剂还可以含有 载体，即所谓的acbps pro栓剂。载体可以是植物油，诸如氢化植物油，C12_C18脂肪酸的甘 油三酯(优选商品名为Wit印sol的载体)。使用熔融的acbps pro栓剂均勻混合活性成 分，模制栓剂。对于肠胃外给药，以注射液的形式配制组合物。为了制造注射液，将活性成分溶解 在蒸馏水中和/或不同有机溶剂，诸如乙二醇醚中，在特定情况下存在增溶剂，例如聚氧乙 烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯或聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸 酯(吐温20、吐温60、吐温80)。注射液也可以含有不同辅助材料，诸如防腐剂，例如乙二胺 四乙酸以及pH调节剂和缓冲剂，在特定情况下的局部麻醉剂，例如利多卡因。在将含有本发明活性成分的注射液填入安瓿前，将其过滤，并且在填充之后将它灭菌。如果活性成分是吸湿性的，则可以通过冷冻干燥法将其稳定。■本发明化合物是缓激肽受体拮抗剂，特别是选择性缓激肽B1受体拮抗剂，因此适 用于治疗或预防疼痛性过程和炎性过程。所述化合物可以有效治疗疼痛，所述疼痛包括例 如慢性疼痛、特别是炎性疼痛、痛觉过敏、骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复性运动性疼痛、 肌筋膜疼痛(肌损伤、纤维肌痛)、内脏疼痛(溃疡性结肠炎、胰腺炎、膀胱炎、葡萄膜炎)、 手术期间的疼痛(普通外科、妇科)、手术后疼痛(手术后的疼痛综合征)、创伤后疼痛(例 如扭伤或骨折)、神经性疼痛(带状疱疹后神经痛、神经损伤、幻肢疼痛、单神经病变、多神 经病)、牙齿疼痛以及癌症疼痛。此外，用于治疗与心绞痛、月经、糖尿病性血管病变、后毛细 血管阻力或与胰岛炎有关的糖尿病综合征(例如高血糖、多尿、蛋白尿和增加的亚硝酸盐 和激肽释放酶尿排泄)、糖尿病性痛觉过敏有关的疼痛。此外，所述化合物可以用于治疗血 管性水肿、动脉粥样硬化、感染性休克(例如作为抗血容量减少药和/或抗低血压药)以及 败血病。可以将它们用作平滑肌弛缓剂，用于治疗胃肠道或子宫的痉挛。另外，本发明的化 合物可以附加地用于治疗炎症性皮肤病，诸如牛皮癣和湿疹，以及包括烧伤和晒伤(UV-红 斑和疼痛)的皮肤损伤。所述化合物可以用于治疗不同起因(例如类风湿性关节炎、风湿性 疾病、腱鞘炎、肝病、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩氏病、肾炎、过敏性鼻炎、血管运动性 鼻炎、眼色素层炎、牙龈炎)的炎症性疼痛、变态反应。可以在治疗上使用这些化合物以治 疗炎症性气道疾病，例如慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺炎、哮喘。 它们可以用于控制、限制或逆转哮喘中的气道高反应性，以治疗内源性和外源性哮喘，所述 哮喘包括过敏性哮喘(变应性哮喘或非-变应性哮喘)、职业性哮喘、病毒或细菌恶化性哮 喘、其它非-过敏性哮喘、“喘鸣婴儿综合征”，以及运动诱发的支气管收缩。它们可以对尘 肺有效，所述尘肺包括矾土肺、碳肺(antracosis)、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅 肺、烟尘肺和棉尘肺。另外，它们可以对某些神经性障碍有效，所述神经性障碍是例如多发 性硬化；阿尔茨海默病；癫痫；脑水肿；头痛(包括丛集性头痛、偏头痛)，包括预防性和急 性使用，以及闭合性头损伤。生物学评价功能试验通过在表达重组人B1或B2受体的细胞中使用读板荧光计(platereader fluorimeter)测定胞质钙离子浓度，评估对B1和B2受体的体外拮抗能力。细胞培养将稳定表达重组人Bl(CHO-Bl，Euroscreen)或 B2 (CH0-B2，Perkin-Elmer)受体的 中国仓鼠卵巢(CH0)细胞培养在Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，其含有10%胎牛 血清(FCS)、100U/ml青霉素、0. lmg/ml链霉素、0. 25 u g/ml两性霉素B、1 % Eagle最低基 础培养基(MEM)、非必需氨基酸溶液、600 y g/ml G418、1 %丙酮酸盐(用于B2细胞系)。在 湿润的培养箱中，在5%C02/95%空气的气氛中，将细胞保持在37°C并每周进行3次1 4 传代。将细胞按照1. 5-2. 5X104细胞/孔铺在标准96-孔微量培养板上，在铺板细胞之后 1-2天，测定胞质钙离子浓度([CaD。胞质钙浓度的荧光测定
对分别稳定表达人B1和B2受体的CH0-B1和CH0-B2细胞测定[Ca2+] ”在标准 96-孔微量培养板中生长细胞，在进行测定前使细胞负载荧光Ca2+-敏感性染料，fluo-4/ AM(2uM)在除去培养基之后，将染料加入细胞(溶解在测定缓冲液中145mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、20mM D-葡萄糖、2mM丙磺舒、100 ii 1/孔)，在湿润的 培养箱中，在5% C02/95%空气的气氛中，将细胞在37°C孵育40-120分钟。使用测定缓冲液 将细胞冲洗两次，以停止装载染料。在洗涤之后，将不同浓度的试验化合物(从DMS0储备液 稀释在细胞外介质中，最终DMS0浓度是<0. 1%)或将缓冲液加入每个孔中，这取决于试验 设置。在37°C孵育20-25分钟之后，使用读板荧光计(Fluoroskan Ascent，Labsystems)，逐 栏测定[Ca2+]i的基线和激动剂激发的变化。从板的底部进行激发和发射检测。用于Fluo-4 的滤光器感光滤光器-485nm，发射滤光器-538nm。整个测定过程在37°C进行，被定制的软 件控制。在不同浓度的化合物存在下，通过测定激动剂激发的[ca2+]i-升高的减少，评价试 验化合物的抑制效力。CH0-B1细胞的激动剂是LysDABK，CH0-B2细胞的激动剂是缓激肽。 以EC8(I浓度使用激动剂，从每日确定的剂量-响应曲线衍生出EC8(I-值。以AF/F(标准化 至基线的荧光变化)表达荧光数据。在多孔中测定在单个板上的所有处理。计算所有进行 相同处理的孔的数据的平均值，将该平均值用于分析。以对照激动剂响应的抑制百分比来 表示在单个浓度点的化合物抑制效价。将所得数据(从至少3个独立试验得到的)拟合为 S形浓度_抑制曲线，将IC5(I值定义为产生由所述化合物引起的最大抑制的一半时的浓度。在功能试验和结合试验中测定的被检验的参比化合物如下所示1)4-{2-[(2，2_ 二苯基-乙基)_ 氨基]-5-{4-[4-[(4_ 甲基 哌嗪基)_ 羰 基]-1-哌啶基]-磺酰基}-苯甲酰基}-吗啉(NVP-SAA164，Br. J. Pharmacol. 144 (2005) 8 89-899) ；Kj 8nM ；IC5(I :33nM ；2) (R)-N_[2，3- 二氢 _2_ 氧代-5_(2_ 苯基-乙基)_1_ 丙基-1H_1，4-苯 并二氮杂革-3-基]-N ‘ -{4-[4-(4-吡啶基)-1_哌嗪基]-苯基}-脲(J.Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806) ；Kj 0. 59nM ； IC501. 9nM ；3)N-[4-(l,4 ‘-联哌啶)-1'-基苯基]-N' -[ (3R) _2，3-二氢 _5_ (4_ 甲 基-苯基)-2_氧代-1-丙基-1H-1，4-苯并二氮杂革-3-基]-脲(J.Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806) ；Kj 13. 4nM ； IC5064. 5nM。由我们测定的参比化合物的&和IC5(I数据与在文献中给出的数据非常一致。表I列出了在该功能试验中测定的本发明的最有效的化合物。表I +IC50 > 0. 5uM+++IC50 为 20_100nM++IC50 为 0. 1-0. 5uM ++++IC50 < 20nM受体结合试骑1.人重组缓激肽B1警体结合f艮据 Euroscreen 技术数据表(Euroscreen Technical Datasheet) (Cat. No. ES-091)，对人重组缓激肽B1受体(在CHO细胞中表达的)进行结合试验。使用[3，4-脯 氨酰-3，4-3H(N)]-[Des-Arg1(l]胰激肽作为放射性配体，孵育20 yg蛋白质/试管。在存在 lOyMLys-des-Arg9-缓激肽的情况下测定非特异性结合。最终孵育体积是250 yl。将样品 在25°C孵育15分钟，然后通过GF/B过滤器快速真空过滤(将所述过滤器在0.5%PEI中 预浸渍至少1小时)。用液体闪烁光谱法测定放射性。表II列出了在该结合试验中测定的本发明最有效的化合物。表II +Ki > 0. 5 u M+++Ki 为 20_100nM++Kj 为 0. 1-0. 5uM ++++Kj < 20nM2.人重组缓激肽B2受体结合根据受体生物技术数据表(Receptor Biology Technical Datasheet) (Cat. No. RBHB2M)(进行了小改进)，对人重组缓激肽B2受体(在CH0细胞中表达的)进行结合试 验。使用[2，3_脯氨酰-3，4-3H(N)]_缓激肽作为放射性配体，孵育8.4iig蛋白/试管。在 存在5 yM缓激肽的情况下测定非特异性结合。最终孵育体积是200 yl。将样品在+4°C孵 育90分钟，然后通过GF/B过滤器快速真空过滤，将所述过滤器在0. 5% PEI中预浸渍至少 1小时。用液体闪烁光谱法测定放射性。根据功能试验和结合试验，所述化合物显示了相对于对人B2受体而言对人B1受 体的更高的亲和性和选择性(> 50倍)。通过下列非限制性实施例示例本发明的化合物和药物组合物的合成。参考例1反式-4-(2-吡咯烷-1-基_乙基)_环己胺二盐酸盐a)反式-2-丨1-「4- (N-叔丁氧羰基)_氨基1 _环己基丨-乙醇将反式-2-{l-[4_(N-叔丁氧羰基)_氨基]-环己基}_乙酸甲酯[J.Med. Chem. 43 (2000) 1878-1885] (28. 5g, 105. 2mmol)在干四氢呋喃(500mL)中的溶液 7令却 至_2°C，逐份加入氢化铝锂(5. 4g，142mmol)，将该混合物在_2°C搅拌60分钟。将该反应 混合物冷却至-10°C，用乙酸乙酯(15mL)猝灭，然后在0°C下向该混合物中缓慢加入盐水 (43ml)。过滤沉淀的盐，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。使残余物从二异丙基醚(100ml) 中重结晶，得到23. 7g(93% )标题化合物，为白色粉末。b)甲nit反式-2-(4- Mrmm^mM -环己基)-乙酉旨在0°C下，向反式-2-{l-[4_(N-叔丁氧羰基)_氨基]-环己基}_乙醇(15g， 62mmol)和三乙胺(10. 5mL，75mmol)在干二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液中滴加在二氯甲 烷(25mL)中的甲磺酰氯(5.7mL，73.4mmol)。在0°C搅拌30分钟后，用水将该溶液萃取3 次。用硫酸钠干燥有机溶液，真空浓缩，得到13.0g(65% )标题化合物。c)反式_「4_(2-吡咯烷-1-基_乙基)_环己基1-氨基甲酸叔丁酯将甲磺酸反式-2-(4_叔丁氧羰基氨基_环己基)_乙酯(3. 2g，lOmmol)，碳酸钾(1. 4g，lOmmol)和吡咯烷(1. 25mL，15mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在60°C搅拌2 小时。将该混合物冷却至室温，倾入水(200mL)。过滤出沉淀的白色晶体，用水洗涤，得到 1.9g(64% )标题化合物。d)反式-4-(2-吡咯烷-1-某-乙某)_环己某胺二盐酸盐将反式-[4-(2_吡咯烷-1-基-乙基)_环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.5g， 8. 46mmol)，干二噁烷(20mL)和6. 5N氯化氢在二噁烷(40mL)中的混合物在室温下搅 拌过夜，然后用乙醚稀释，在0°C搅拌lh。过滤出沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到 2. 25g(99% )标题化合物，为灰白色固体。参考例2(3_「1，4']联哌啶-1'-某)_丙胺三盐酸盐a)(3_「l，4']联哌啶-1'-某-丙某)_氡某甲酸叔丁酯将4-哌啶并哌啶(Aldrich) (2. 0g, 11. 88mmol), (3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁 酯[Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 37 (2002) 573-584] (3. 96g, 16. 63mmol)，二甲基甲酰胺 (130mL)和碳酸钾(1. 64g，11. 88mmol)的混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余 物溶于水(150mL)，用二氯甲烷(3xl50mL)萃取，用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用硫酸 钠干燥，过滤，浓缩。使粗产物进行柱色谱，使用Kieselgel 60 (0. 040-0. 063mm) (Merck)作 为吸附剂，使用氯仿甲醇氢氧化铵=10 1 0. 1作为洗脱剂，得到2. 27g(59% )标 题化合物，为油状物。b)3_「l，4']联哌啶-1'-某-丙胺三盐酸盐将(3_[1，4']联哌啶-1'-基-丙基)_氨基甲酸叔丁酯(2. 15g，6.6mmol)，干 二噁烷(40mL)和6. 5N氯化氢在二噁烷溶液(22mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后用 乙醚稀释，在0°C搅拌lh。过滤出沉淀的晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到2. 03g(92%)标题化 合物，为浅褐色固体。实施例1(R)-N-ll-甲基-2-氧代-2-「4-(2-吡咯烷基-乙基)_哌啶基乙 基丨-4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺a) 4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸在氩气气氛中，向2-苯氧基-苯胺(Aldrich) (49. 76g,268. 65mmol)在干吡啶 (290mL)中的冰冷却的溶液中逐份加入4-氯磺酰基苯甲酸(59.42g，269. 32mmol)。将该反 应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发该混合物，用1N盐酸(300mL)处理残余物，用乙酸 乙酯(3x300mL)萃取。用1N盐酸、水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空 浓缩。用甲苯处理残余物，过滤得到的结晶产物，用甲苯洗涤，得到84. 86g(85. 5% )标题化 合物，为浅粉红色固体。MS (EI) 370. 2 (MH+) b) (R) -2-「4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙酸甲酯将4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(2. 5g，6. 76mmol)，三乙胺(1. 5mL， 10. 8mmol)和HBTU
(2. 9g,7. 64mmol)在干二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液在室温下搅拌5分 钟，然后加入(R)_2-氨基-丙酸甲酯(0.95g，6.8mmol)。通过添加三乙胺将该反应混合物的PH调节至8，将由此得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。用饱和碳酸氢 钠溶液(50mL)处理残余物，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗 涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，使用Kieselgel 60 (0. 040-0. 063mm) (Merck)作为吸附剂，使用甲苯丙酮=6 1作为洗脱剂，得到 2. 4g(78% )标题化合物，为浅黄色无定形固体。MS(EI)455. 3(MH+)。c) (R) -2-「4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)_苯甲酰氨某1 _丙酸向(R)-2-[4_(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-丙酸甲酯(0.2g， 0. 44mmol)在四氢呋喃(1. OmL)、水(0. 5mL)和甲醇(0. 5mL)的混合物中的搅拌溶液中加入 一水合氢氧化锂(0.0938，2.2讓01)，将该反应混合物在室温下搅拌21!。浓缩该混合物，将 残余物溶于水，用1M盐酸酸化，过滤出沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到0. 158g(81.5% ) 标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)441. 3(MH+)。d) (R) -N-il-甲基-2-氧代-2-「4- (2~吡咯烷基-乙基)-哌啶基1 -乙 某 1 -4- (2- as 氧,某-as 某 Mil酰某)-^mm向(R)-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸(37mg，0. 085mmol) 在二氯甲烷(2mL)和二甲基甲酰胺(0.2mL)的混合物中的搅拌溶液中加入1_(2_吡咯 烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie) (18mg，0. lmmol)，HBTU (46mg,0. 12mmol)和三乙胺 (60 u L，0. 4mmol)。将该混合物在室温下搅拌24h，然后通过柱色谱法纯化，使用Kieselgel 60(0. 015-0. 040mm) (Merck)作为吸附剂，在15分钟内从100% A洗脱剂开始、处理至70% A和30% B洗脱剂的混合物来进行梯度洗脱(洗脱剂A 氯仿；洗脱剂B 含有5%氢氧化铵 的甲醇)，得到38. 5mg(75% )标题化合物。MS(EI)605. 6(MH+)。实施例2N- {2-氧代-2-「4- (2-吡咯烷基-乙基)_哌啶基1 _乙基丨~4~ (2~苯基 硫烷基-asgMgfMg) - as甲酉糾安a) 4- (2-苯基硫烷基_苯基氨磺酰基)-苯甲酸根据实施例1/a所述的方法，由2-苯基硫烷基-苯胺[J. Med. Chem.； 18(1975)386-391]制备标题化合物。MS (EI) 386. 2 (MH+) b)「4-(2--乙n乙酉旨根据实施例1/b所述的方法，由4_(2_苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)_苯甲酸和甘 氨酸乙酯盐酸盐，制备标题化合物。c)「4- (2-苯基硫烷基_苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -乙酸根据实施例1/c所述的方法，由[4-(2-苯基硫烷基_苯基氨磺酰基)_苯甲酰氨 基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。MS(EI)443. 2(MH+)。d) N~ {2-氧代-2-「4- (2~吡咯烷基-乙基)_哌啶基1 _乙基丨土(2~苯 - asgMgfMg) - as 甲酉糾安
根据实施例1/d所述的方法，由[4-(2-苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰氨 基]-乙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制备标题化合物。MS (EI) 607. 5 (MH+)。根据实施例Ι/d所述的方法，由[4-(2-苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰氨 基]-乙酸(实施例2/c)制备表1的化合物。表1
实施例26(S)-N-Il-甲基-2-氧代-2-「4-(2-吡咯烷基-乙基)_哌啶基乙 某1 -4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰胺a) (S) -2-「4_ (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰氨某1 -丙酸苄酯
根据实施例1/b所述的方法，由4-(2-苯氧基_苯基氨磺酰基)_苯甲酸(实施例 Ι/a)和(S)-2-氨基-丙酸苄酯盐酸盐，制备标题化合物。MS (EI) 531. 6 (MH+)。
b) (S) - Γ4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰氨某1 - Mlf根据实施例1/c所述的方法，由(S)-2-[4_(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰 氨基]-丙酸苄酯，制备标题化合物。MS (EI) 441. 3 (MH+)。c) (S) -N-Il-甲基-2-氧代_2_「4_ (2~吡咯烷基-乙基)-哌啶基1 -乙 某1 -4- (2- as氧,某-as某Mil酰某)-as甲酰胺根据实施例Ι/d所述的方法，由(S)-2-[4_(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰 氨基]_丙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制备标题化合物。MS (EI) 605. 5 (MH+)。实施例27(R) -N-丨1-羟基甲基-2-氧代_2_「4_ (2~吡咯烷基-乙基)-哌啶基1 -乙 某1 -4- (2- as氧,某-as某Mil酰某)-as甲酰胺a) (R) 羟某_2_「4_ (2-苯氧,某-苯某氡,I 黄酰某)_苯甲酰氨某1 _丙酸甲酯根据实施例Ι/b所述的方法，由4- (2-苯氧基_苯基氨磺酰基)_苯甲酸(实施例 Ι/a)和(R)_2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯，制备标题化合物。MS (EI) 471. 3 (MH+)。b) (R) -3-羟基-2- Γ4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙酸根据实施例1/c所述的方法，由(R)_3-羟基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰 基)_苯甲酰氨基]-丙酸甲酯，制备标题化合物。MS (EI) 457. 3 (MH+)。c) (R)-N-Il-羟基甲基-2-氧代_2-「4-(2_吡咯烷基-乙基)_哌 啶-1-基1 _乙基丨-4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺根据实施例Ι/d所述的方法，由(R)-3_羟基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰 基)_苯甲酰氨基]_丙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制备标题 化合物。MS (EI) 621. 5 (MH+)。实施例28(S) -N-Il-羟基甲基-2-氧代-2-「4_ (2~吡咯烷基-乙基)_哌啶基1 _乙 基丨-4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺a) (S) -3-羟基_2_「4_ (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙酸甲酯
根据实施例Ι/b所述的方法，由4- (2-苯氧基_苯基氨磺酰基)_苯甲酸(实施例 Ι/a)和(S)-2_氨基-3-羟基-丙酸甲酯，制备标题化合物。MS (EI) 471. 3 (MH+)。b) (S) -3-羟基-2- Γ4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙酸根据实施例1/c所述的方法，由(S)-3_羟基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰 基)_苯甲酰氨基]-丙酸甲酯，制备标题化合物。
MS (EI) 457. 3 (MH+)。c) (S)-N-Il-羟基甲基-2-氧代_2-「4-(2_吡咯烷基-乙基)_哌 啶-1-某1 -乙某丨-4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰胺根据实施例Ι/d所述的方法，由(S)-3_羟基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰 基)_苯甲酰氨基]_丙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制备标题 化合物。
MS (EI) 621. 5 (MH+)。实施例29(R) -Ν-Γ1-(4-羟基-苄基)-2- (4~羟基-哌啶基)~2~氧代-乙基1 ~4~ (2~苯 氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺a) (R) -3- (4-羟基-苯基)「4_ (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙 酸甲酯根据实施例Ι/b所述的方法，由4- (2-苯氧基_苯基氨磺酰基)_苯甲酸(实施例 Ι/a)和(R)_2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，制备标题化合物。MS (EI) 547. 4 (MH+)。b) (R) -3- (4-羟基-苯基)-2-「4_ (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙根据实施例1/c所述的方法，由(R) -3- (4-羟基-苯基)-2- [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-丙酸甲酯，制备标题化合物。MS (EI) 533. 3 (MH+)。c) (R)-N-Γ 1-(4~ 羟基-苄基)-2_(4_ 羟基-哌啶 基)_2_ 氧代-乙 基1 -4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺根据实施例Ι/d所述的方法，由(R) -3- (4-羟基-苯基)_2_ [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺酰基)_苯甲酰氨基]_丙酸和4-羟基哌啶，制备标题化合物。MS (EI) 616. 5 (MH+)。实施例30(R)-N-Γ 1-(4~羟基-苄基)-2_(4_羟基甲基-哌啶基)_2_氧代-乙 基1 -4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺根据实施例Ι/d所述的方法，由(R) -3- (4-羟基-苯基)_2_ [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-丙酸(实施例30/b)和哌啶-4-基-甲醇，制备标题化合物。MS (EI) 630. 6 (MH+)。实施例31(R) -N-Il-(4-羟基-苄基)~2~氧代_2_「4_ (2~吡咯烷基-乙基)_哌 啶-1-基1 _乙基丨-4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺根据实施例Ι/d所述的方法，由(R)-3-(4-羟基-苯基)-2_[4-(2_苯氧基-苯 基氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-丙酸(实施例30/b)和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪 (EMKA-Chemie)，制备标题化合物。MS (EI) 697. 5 (MH+)。实施例32
(S) -N-丨1- (4-羟基-苄基)-2-氧代_2_「4_ (2~吡咯烷基-乙基)_哌 啶-1-某1 -乙某丨-4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰胺a) (S) -3- (4_羟基-苯基)「4_ (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基1 -丙 酸甲酯根据实施例Ι/b所述的方法，由4-(2-苯氧基_苯基氨磺酰基)_苯甲酸(实施例 Ι/a)和(S)-2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，制备标题化合物。MS (EI) 547. 4 (MH+)。 b) (S) -3- (4-羟某-苯某)-2-「4_ (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰氨某1 _ M根据实施例1/c所述的方法，由⑶-3- (4-羟基-苯基)-2- [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-丙酸甲酯，制备标题化合物。MS (EI) 533. 3 (MH+)。c) (S) -N-丨1_ (4-羟基-苄基)~2~氧代_2_「4_ (2~吡咯烷基-乙基)_哌 啶-1-某1 -乙某丨-4- (2-苯氧,某-苯某氨磺酰某)-苯甲酰胺根据实施例Ι/d所述的方法，由⑶-3- (4-羟基-苯基)-2- [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺酰基)_苯甲酰氨基]_丙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制 备标题化合物。MS (EI) 697. 6 (MH+)。根据实施例Ι/d所述的方法，由⑶-3- (4-羟基-苯基)-2- [4_ (2_苯氧基-苯基 氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-丙酸(实施例33/b)制备表2的化合物。表2 实施例38N-丨1,1- 二甲基-2-氧代-2-「4_ (2~吡咯烷基-乙基)_哌啶基1 _乙某1 -4- (2-苯氧,某-as某M某n酰某)-as甲酉H安a) 2-甲某_2_「4_ (2-苯氧,某-苯某氡J黄酰某)_苯甲酰氨某1 _ 丙酸甲酯根据实施例Ι/b所述的方法，由4- (2-苯氧基_苯基氨磺酰基)_苯甲酸(实施例 Ι/a)和 α -氨基-异丁酸甲酯盐酸盐[Collect. Czech. Chem. Commun. ；63 (1998) 85-93]，制 备标题化合物。MS (EI) 469. I(MH+)。b) 2-甲某-2- Γ4- (2-苯氧,某-苯某氡J黄酰某)_苯甲酰氨某1 _丙酸根据实施例1/c所述的方法，由2-甲基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯 甲酰氨基]-丙酸甲酯，制备标题化合物。MS (EI) 455. I(MH+)。c) N-丨1,1- 二甲基-2-氧代-2-「4_ (2~吡咯烷基-乙基)-哌啶基1 -乙 某1 -4- (2- as氧,某-as某Mil酰某)-as甲酰胺根据实施例Ι/d所述的方法，由2-甲基-2-[4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯 甲酰氨基]_丙酸和1- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪(EMKA-Chemie)，制备标题化合物。MS (EI) 588. 3 (MH+)。实施例394-(2-苯某硫烷某-苯某氡石黄酰某)-Ν-1Γ(哌啶-4-某甲某)-t[某甲酰某1 -甲 基丨-苯甲酰胺盐酸盐向[4-(2_苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰氨基]-乙酸(实施例2/c) (37. 6mg,0. 085mmol)在二氯甲烷(2mL)和二甲基甲酰胺(0. 2mL)的混合物中的搅拌溶液 中加入 4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(21.4mg，0. Immo 1)，HBTU(46mg，0. 12mmol)禾口 三乙胺(30yL，0.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌24h，然后通过柱色谱法纯化，使用 Kieselgel 60(0. 015-0. 040mm)作为吸附剂(Merck)，在20分钟内从100% A洗脱剂开始、 处理至100% B洗脱剂来进行梯度洗脱(洗脱剂A:正己烷；洗脱剂B:乙酸乙酯)。将纯化 的化合物溶于乙酸乙酯(0. 5mL)，加入2. 5M氯化氢的乙酸乙酯溶液(2. OmL)，将该混合物在 室温下搅拌24h。过滤沉淀的产物，用乙醚洗涤，真空干燥，得到30mg(62%)标题化合物。MS (EI) 539. 4 (MH+)。实施例40药物组合物的制备a)片剂将0.01-50%的式(I)活性成分、15-50%的乳糖、15-50%的马铃薯淀粉、5-15% 的聚乙烯吡咯烷酮、1-5 %的滑石粉、0. 01-3 %的硬脂酸镁、1-3 %的胶体二氧化硅和2-7 % 的超支链淀粉混合，然后通过湿法制粒制成颗粒，压制成片剂。b)糖锭剂、薄膜包衣片剂用由肠溶薄膜或胃溶薄膜组成、或者由糖和滑石粉组成的层将根据上文描述的方 法制成的片剂包衣。使用蜂蜡和巴西棕榈蜡的混合物将糖锭剂抛光。C)胶囊将0.01-50%的式⑴活性成分、1-5%的十二烷基硫酸钠、15-50%的淀粉、 15-50%的乳糖、1-3%的胶体二氧化硅和0. 01-3%的硬脂酸镁充分混和，将该混合物过筛，填充入硬胶囊。d)混悬剂成分0. 01-15 %的式⑴活性成分、0. 1-2 %的氢氧化钠、0. 1-3 %的柠檬酸、0. 05-0. 2 %的尼泊金甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯钠)、0. 005-0. 02 %的尼泊金丙酯、 0.01-0. 5%的卡泊普(聚丙烯酸)、0. 1-5%的96%乙醇、0. 1-1%的矫味剂、20-70%的山梨 糖醇(70%水溶液)和30-50%的蒸馏水。在剧烈搅拌下，将卡泊普逐份加入尼泊金甲酯和柠檬酸在20ml蒸馏水中的溶液， 并且将溶液静置10-12小时。然后在搅拌下加入在Iml蒸馏水中的氢氧化钠、山梨糖醇的 水溶液并且最后加入乙醇覆盆子矫味剂。逐份地将活性成分加入该载体中，使用浸入式均 质器混悬活性成分。最后使用蒸馏水将混悬液填充至期望的最终体积，将混悬浆液通过胶 体研磨设备。e)栓剂对于每个栓剂，将0. 01-15%的式(I)的活性成分和1-20%的乳糖充分混合，然后 将50-95%的acbps pro栓剂(例如Wit印sol4)融化，冷却至35°C，使用均质器将活性成 分和乳糖的混合物混合在其中。将冷却形式的混合物模压成型。f)冻干粉安瓿组合物使用注射用重蒸馏水制备甘露醇或乳糖的5%溶液，并且过滤溶液以得到无菌溶 液。另外使用注射用重蒸馏水制备式(I)的活性成分的0.01-5%溶液，并且过滤该溶液以 得到无菌溶液。在无菌条件下将这两个溶液混合，以Iml/份填入安瓿，将安瓿的内容物冻 干，并且在氮气下将安瓿封口。在给药前，将安瓿的内容物溶解在无菌水或0.9% (生理) 无菌氯化钠水溶液中。
权利要求
式(I)的缓激肽B1受体拮抗剂非-肽衍生物，及其旋光对映体或外消旋物和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物其中R1是氢原子或C1-C4烷基；R2选自(1)氢原子；(2)C1-C6直链或支链烷基；(3)-(CH2)n-NH2；(4)-(CH2)n-OH；(5)-(CH2)n-CO-NH2；(6)-(CH2)n-COORc；(7)任选被一个或多个羟基或卤原子取代的苄基；或R1、R2与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；R3、R4和R5彼此独立地是氢原子；卤原子；氰基；硝基；氨基；或被一个或多个C1-C4烷基取代的氨基；三氟甲基；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；三氟甲氧基；C1-C4烷氧羰基；-C(＝O)-NH2或羟基；Q选自(1)氧原子；(2)硫原子；Z选自(1)其任选被-(CH2)m-OH基团或-(CH2)n-X-P基团取代；(2)其任选被一个或多个C1-C4烷基，一个或多个卤原子，-(CH2)m-OH基团，-(CH2)m-NH2基团，-(CH2)m-CO-NH2基团，三氟甲基，氧代基团，-(CH2)m-CN基团；-NH-CO-(C1-C4烷基)基团，-NH-SO2-(C1-C4烷基)基团，-(CH2)m-COORc基团，-CO-NRcRd基团，-(C1-C4烷氧基)基团，-NH-CO-(CH2)m-CF3基团，-NH-SO2-CH2-CF3基团取代；(3)基团；(4)其任选被氧代基团，-SO2-(C1-C4烷基)基团，C1-C4烷基，-CO-(C1-C4烷基)基团，-(CH2)m-O-(CH2)m-OH基团，-(CH2)m-OH基团，-SO2-NRcRd基团，-CO-NRcRd基团取代；(5)基团；(6)基团；(7)基团；(8)基团，其任选被-(CH2)m-OH基团取代；(9)基团；(10)基团；(11)基团(12)-NH-(CH2)n-P基团；(13)-NH-(CH2)q-NRaRb基团；Y选自(1)-(CH2)n-NRaRb；(2)-(CH2)n-X-P基团；n是0-6的整数；m是0-3的整数；q是1-6的整数；X选自(1)单键；(2)氧原子；(3)-CO-NRc基团；(4)CO或SO2基团；P选自(1)苯基，其任选被一个或多个卤原子，羟基，氰基，氨基，[1，4′]联哌啶-1′-基或C1-C4烷基取代；(2)含有1-3个选自O，S，SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和的或芳香族的4-7元环；其中所述环任选被一个或多个卤原子，氧代，羟基，氰基，氨基，哌啶-1-基或C1-C4烷基取代；(3)C5-C8环烷基，其任选被-(CH2)m-NRaRb基团取代；Ra和Rb是(1)氢原子，条件是Ra和Rb不能同时是氢原子；(2)直链或支链C1-C6烷基；(3)Ra，Rb与它们所连接的氮原子一起形成含有0-3个选自O，S，SO2和N的杂原子(还含有Ra和Rb所连接的氮原子)的饱和、部分不饱和的或芳香族的4-7元环；其中所述环任选被一个或多个卤原子，氧代，氰基，羟基或C1-C4烷基取代；Rc是氢原子或C1-C4烷基；Rd是氢原子，C1-C4烷基，C1-C4羟基烷基，C3-C8环烷基；Re是氢原子，C1-C4烷基，苄基；A是(1)C4-C7环烷基环；(2)含有0-4个杂原子的饱和的、部分不饱和的或芳香族的5-7元环，其包括选自O，S，SO2和N的W1；其中所述环任选被一个或多个卤原子，氧代，氰基，羟基，氨基，苯基或C1-C4烷基取代；B是含有1-3个选自O，S，SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和的或芳香族的4-7元环；其中所述环任选被一个或多个卤原子，氧代，氰基，羟基，氨基，苯基或C1-C4烷基取代；W1是碳原子，氮原子或CH基团；W2是氧原子，硫原子，NH，CH2或SO2基团。FPA00001115522900011.tif,FPA00001115522900012.tif,FPA00001115522900013.tif,FPA00001115522900021.tif,FPA00001115522900022.tif,FPA00001115522900023.tif,FPA00001115522900024.tif,FPA00001115522900025.tif,FPA00001115522900026.tif,FPA00001115522900027.tif,FPA00001115522900028.tif,FPA00001115522900029.tif
2.权利要求1的化合物，选自下列化合物(R) -N- {1 -甲基-2-氧代-2- [4- (2-吡 咯烷-1-基-乙基)_哌啶-1-基]-乙基} -4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰胺； N- {2-氧代-2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基} -4- (2-苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N- [2-氧代-2- (4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-4- (2-苯 基硫烷基_苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N- {2- [4- (2- 二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧 代_乙基}-4-(2_苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰胺；N-{2-氧代-2-[4-(3-吡咯 烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基} -4- (2-苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰胺； N-{2-[4-(3- 二甲氨基-丙基)_哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-(2_苯基硫烷基-苯 基氨磺酰基)_苯甲酰胺；N-{2-氧代-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)_[1，4] 二氮杂庚 环-1-基]-乙基} -4- (2-苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺；N- {2- [4- (1-甲基-哌 啶-3-基甲基)_哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基} -4- (2-苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)-苯 甲酰胺；N-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-4-(2-苯基硫 烷基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺；⑶-N-U-甲基-2-氧代-2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙 基)-哌啶-1-基]-乙基} -4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰胺；(R) -N-U-羟基甲 基-2-氧代-2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙基} -4- (2-苯氧基-苯基 氨磺酰基)_苯甲酰胺；(R) -N- [1- (4-羟基-苄基)-2- (4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙 基]-4-(2-苯氧基-苯基氨 磺酰基)-苯甲酰胺；(R)-N-[l-(4-羟基-苄基)-2-(4_羟 基甲基-哌啶-1-基)-2_氧代-乙基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺； (R) -N-U- (4-羟基-苄基)-2-氧代-2- [4- (2-吡咯烷基-乙基)-哌啶-1-基]-乙 基}-4-(2_苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺；(S)-N-{1_(4-羟基-苄基)-2_氧 代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)_哌啶-1-基]-乙基}-4-(2_苯氧基-苯基氨 磺酰基)-苯甲酰胺；(S)-N-[l-(4-羟基-苄基)-2_氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌 啶-1-基)_乙基]-4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰胺；⑶-N-[1- (4-羟基-苄 基)-2- (4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲 酰胺；(S)-N-{1_(4-羟基-苄基)-2-[4-(2_羟基-乙基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙 基} -4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰胺；(S) -N-U- (4-羟基-苄基)-2- [4- (1-甲 基_哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基} -4- (2-苯氧基-苯基氨磺酰基)_苯甲酰 胺；4-(2_苯基硫烷基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯 甲酰胺盐酸盐。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤 使式(II)的胺衍生物(II) 其中R3，R4，R5和Q的含义如对上述式(I)所述的； 与式(III)的磺酰氯反应； 然后使由此得到的式(IV)的苯基氨磺酰基苯甲酸衍生物 其中R3，R4，R5和Q的含义如对上述式(I)所述的； 与式(V)的氨基酸反应 其中R1和R2的含义如对上述式⑴所述的，且R是C1-C4烷基； 水解由此得到的式(VI)的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R和Q的含义如上述所定义； 得到式(VII)的酸衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5和Q的含义如上述所定义；最后使式(VII)的酸衍生物与胺衍生物Z反应，得到式(I)的非-肽衍生物或其旋光 对映体或外消旋物和/或药学可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括通过引入新的取代基和/或修 饰或除去存在的取代基，和/或盐形成和/或由盐释放化合物，将式(I)的化合物转化成式 (I)的另一种化合物。
5.药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)的化合物或其旋光对映 体或外消旋物或药学可接受的盐或水合物或溶剂合物、以及一种或多种药学可接受的赋形 剂。
6.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋物或药学可接受的盐 或水合物或溶剂合物在制备用于预防和/或治疗需要抑制缓激肽受体的疾病的药物中的应用。
7.权利要求6的应用，其中所述缓激肽受体是缓激肽B1受体。
8.治疗和/或预防需要抑制缓激肽受体的疾病的方法，包括对有此需要的受试者给予 有效量的如权利要求1所述的式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋物或药学可接受的 盐或水合物或溶剂合物。
9.权利要求8的治疗和/或预防方法，其中所述缓激肽受体是缓激肽B1受体。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)的非-肽衍生物及其旋光对映体或外消旋物和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物，其中R1-R5，Q和Z如权利要求所定义，它们是选择性缓激肽B1拮抗剂；本发明还涉及这些化合物的生产方法、包含它们的药物组合物及它们在治疗或预防疼痛和炎症性疾病中的应用。
文档编号A61P29/00GK101842350SQ200780101304
公开日2010年9月22日 申请日期2007年10月27日 优先权日2007年10月27日
发明者E·斯泽恩特梅, E·施密特, E·鲍佐, G·凯瑟卢, G·贝克, I·瓦高, K·霍诺克, M·瓦斯塔格, S·法卡斯 申请人:吉瑞工厂