专利名称：：用作缓激肽拮抗剂的在其甲基上具有取代基的n－联苯甲基氨基环烷烃羧酰胺衍生物的制作方法
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：本发明涉及氨基环烷烃羧酰胺化合物。具体地说，本发明涉及作为缓激肽拮抗剂或反相激动剂的氨基环烷烃羧酰胺化合物。缓激肽(″BK″)这种激肽在伴随有急性或慢性疼痛或炎症的病理生理过程中扮演着重要角色。缓激肽(BK)与其它激肽一样，是一种通过激肽释放酶催化作用于血浆以及被称为激肽原的组织母体而产生的内分泌肽。BK的生物活性是通过至少两种被称为B1和B2的主要G-蛋白偶联BK受体来调节的。通常认为是B2受体而不是B1受体表达于正常的组织中，而炎症、组织损伤或者细菌感染可以迅速引起B1受体的表达。这使得B1受体成为一个特别吸引人的药物靶点。激肽，具体地说是BK在疼痛和炎症治疗中所具有的这种公认的效果进一步促使人们将其开发成为有效并且具有选择性的BK拮抗剂。最近几年，为了得到有用的具有止痛和抗炎效果的治疗剂以减轻通过BK受体途径介导的疾病，人们一直在不断努力(参见例如M.G.Bock和J.Longmore，CurrentOpinioninChem.Biol.，4401-406(2000))。因此，需要一种可以有效阻断或者逆转缓激肽受体活化的新化合物。这类化合物可用于疼痛和炎症的处理以及治疗或者预防由缓激肽介导的疾病或者失调；另外，这类化合物还可用作研究工具(在活体内外均可)。加拿大公开申请2,050,769中披露了下述通式化合物它是制备血管紧张素II拮抗剂的中间体。发明概述本发明提供了作为缓激肽拮抗剂或反相激动剂的联苯环烷烃羧酰胺衍生物，含有这类化合物的药物组合物，以及它们作为治疗剂的使用方法。发明详述本发明提供了通式I的化合物及其药学上可接受盐其中R1和R2独立选自(1)氢，和(2)C1-4烷基；R3a选自(1)氢，和(2)任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基；R3b是任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基；R4a和R4b独立选自(1)氢，(2)卤素，以及(3)C1-4烷基，其任选被1-4个选自卤素、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2Rd和NR1R2的基团取代，或者R4a和R4b与它们共同相连的碳原子一起形成环外亚甲基(exo-cyclicmethylene)，其任选被1-2个选自任选被1-5个卤素取代的C1-4烷基以及C1-4烷氧基的基团取代；R5选自(1)C1-6烷基，其任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc、C3-8环烷基的基团取代，(2)C3-8环烷基，其任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代，(3)C3-6炔基，(4)任选被羟乙基取代的C2-6烯基，(5)(CH2)k-芳基，其任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代，其中芳基选自苯基、3，4-亚甲基二氧苯基和萘基；(6)(CH2)k-杂环，其任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代，其中所述杂环选自(a)含有1个选自N、O和S的环杂原子以及任选另外含有至多3个环氮原子的5-元芳香杂环，其中所述环任选与苯稠合；(b)含有1-3个环氮原子的6-元芳香杂环及其N-氧化物，其中所述环任选与苯稠合；以及(c)选自四氢呋喃基、5-氧代-四氢呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基的5-或6-元非芳香杂环，(7)C(O)2Ra，以及(8)C(O)NRbRc；R6a选自(1)C1-8烷基，其任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、CORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、ORa、OC(O)Ra、SRa、SO2Rd、S(O)Rd、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbSO2Rd、NRbCO2Ra的基团取代，(2)C3-8环烷基，(3)任选被CO2Ra取代的C2-8烯基，(4)卤素，(5)氰基，(6)硝基，(7)NRbRc，(8)NRbC(O)Ra，(9)NRbCO2Ra，(10)NRbC(O)NRbRc，(11)NRbC(O)NRbCO2Ra，(12)NRbSO2Rd，(13)CO2Ra，(14)CORa，(15)C(O)NRbRc，(16)C(O)NHORa，(17)C(＝NORa)Ra，(18)C(＝NORa)NRbRc，(19)ORa，(20)OC(O)Ra，(21)S(O)kRd，(22)SO2NRbRc，以及(23)任选被取代的杂环，其中该杂环是含有1个选自N、O和S的环杂原子以及任选另外含有至多3个环氮原子的5-元芳香杂环、4，5-二氢-噁唑基以及4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基，其中所述取代基是1-3个独立选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基、ORa或OC(O)Ra的基团，R6b和R6c独立选自(1)氢，(2)R6a基团；条件是R6a、R6b和R6c中至多一个为杂环；R7a和R7b独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)硝基，(5)ORa，(6)CO2Ra，(7)C(O)NRbRc，(8)任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(9)NRbRc，以及(10)S(O)kRd；Ra选自(1)氢，(2)任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(3)苯基，其任选被1-3个独立选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基以及任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代，(4)C3-6环烷基，以及(5)吡啶基，其任选被1-3个独立选自卤素和C1-4烷基的基团取代；Rb和Rc独立选自(1)氢，(2)C1-4烷基，其任选被1-5个独立选自卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、以及SO2Rd的基团取代，(3)(CH2)k-苯基，其任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基以及任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代，以及(4)C3-6环烷基，或者Rb和Rc与它们相连的氮原子一起形成4-、5-或6-元环，其任选另外含有选自N、O和S的杂原子；或者Rb和Rc与它们相连的氮原子一起形成环酰亚胺；Rd选自(1)任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(2)C1-4烷氧基，以及(3)苯基，其任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基以及任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代；k为0、1或2；以及m为0或1。对于通式I化合物，R1和R2的实例包括氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基。在通式I的一实施方案中为其中R1和R2均为氢的化合物。通式I化合物中R3a和R3b的实例包括氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基等。通式I的一实施方案为其中R3a是氢，R3b是C1-4烷基的化合物。在其优选方案(subset)中R3b是甲基。通式I化合物中R4a和R4b的实例包括氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、氯、氟、溴、氯甲基、1-氯乙基、羟甲基、2-甲氧乙基、乙氧甲基、乙酰氧基甲基、甲硫基甲基、氨甲基、甲氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、(甲磺酰基)氧甲基等；或者R4a和R4b在同一碳原子上一起形成亚甲基。通式I的一实施方案为这样的化合物，其中R4a和R4b之一是氢而另一个选自氢、卤素和C1-4烷基，该烷基任选被选自卤素、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2Rd以及NR1R2的基团取代，或者R4a和R4b与和它们均相连的碳原子一起形成环外亚甲基。在其优选方案中，R4a和R4b均是氢；在另一优选方案中，R4a是氢，R4b选自CH2-卤素、CH2-ORa、CH2-OC(O)Ra、CH2-S(O)kRd、CH2-OS(O)2Rd以及CH2-NR1R2；在一更优选方案中，R4a是氢，R4b选自羟甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、(甲磺酰基)氧甲基、(甲硫基)甲基以及(二甲基氨基)甲基。通式I化合物中R5的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-乙基丙基、2，2-二甲基-丙基、溴甲基、氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、氰甲基、氨甲基、乙酰氨基甲基、二甲基-氨甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲磺酰基甲基、苯硫基甲基、苯氧基甲基、1-氨基乙基、1-乙酰基氨基甲基、1-咪唑基-甲基、叔丁氧羰基氨基甲基、3-吡啶羰基甲基、1-氯乙基、1，1-二氯乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-甲氧基乙基、2-苯乙基、2-环戊基乙基、2-羧乙基、2-甲氧基-2-氧代乙基、2-硝基乙基、1，1-二氟-1-羟基丙基、1-羟丙基、2-氧代丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、1-氰基-环丙基、环丙基、环戊基、2-苯基环丙基、烯丙基、乙烯基、1-(1-羟乙基)乙烯基、3-丁炔基、炔丙基、苯基、苯甲基、3，5-双(三氟甲基)-苯基、2，4-二氟苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧苄基、3，4-二甲氧-苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、2-萘基、2-萘基、3，4-亚甲基二氧苯基、3-氰基苯基、2-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲氧苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3，5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、3-硝基-5-(三氟甲基)-苯基、3-硝基-5-(三氟甲基)-苯基、5-异噁唑基、2-苯并噻吩基、2-噻吩基甲基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-甲基-3-异噁唑基、3-四氢呋喃基、4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基、5-羧基-3-吡啶基、6-羟基-2-吡啶基、5-羟基-3-吡啶基、2-羟基-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、3-(三氟甲基)-4-吡啶基、5-(三氟甲基)-3-吡啶基、1-甲基-4-吡唑基、1-吡唑基甲基、1-甲基-2-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基甲基、4-噻唑基、5-氧代-四氢呋喃-2-基、2-氧代-5-吡喃基、3-异噁坐基、3-哒嗪基、5-嘧啶基、4-嘧啶基、1-甲基-5-吡唑基、1-甲基-3-吡唑基、5-噻唑基、5-甲基-1-吡唑基甲基、(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)甲基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、5-甲基-4-噻唑基、2-喹喔啉基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-(二甲基氨基)乙基氨基羰基、苄氨基羰基、2-苯乙基氨基羰基。在通式I的一实施方案中为这样的化合物，其中R5是任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbCO2Ra、C(O)NRbRc以及C3-8环烷基的基团取代的C1-6烷基。其优选方案为其中R5是任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CO2Ra以及C3-8环烷基的基团取代的C1-5烷基的化合物。其更优选方案为其中R5选自C1-5烷基和任选被1-5个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基以及C1-4烷氧基羰基的基团取代的C1-3烷基的化合物。在再一优选方案中，R5选自被1-5个卤素原子取代的或者被选自氰基、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基的基团取代的C1-3烷基。在通式I的另一实施方案中为这样的化合物，其中R5是任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代的C3-6环烷基。在一优选方案中，R5是任选被氰基和苯基取代的C3-6环烷基。在通式I的另一实施方案中为这样的化合物，其中R5是任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4烷基以及C1-3卤代烷基的基团取代的(CH2)k-芳基，其中芳基选自苯基、3，4-亚甲基二氧苯基和萘基。在其一优选方案中，R5是任选被1-3个独立选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-4烷氧基和C1-4烷基的基团取代的苯基；在一更优选的实施方案中，R5是任选被1-2个选自甲基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基和甲氧基的基团取代的苯基。在通式I另一实施方案中为这样的化合物，其中R5是任选被1-2个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代的(CH2)k-杂环，其中所述杂环选自异噁唑基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、噁二唑基、1-氧化吡啶基、吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、噻唑基、5-氧代四氢呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基、6-氧代-1，6-二氢-哒嗪基、噁唑基、哒嗪基、嘧啶基以及喹喔啉基。在其一优选方案中，R5选自任选被1或2个C1-4烷基取代的异噁唑基，噻吩基，任选被羟基、三氟甲基或卤素取代的吡啶基，苯并噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，任选被C1-4烷基取代的噁二唑基，任选被卤素或C1-4烷基取代的1-氧化吡啶基，任选被C1-4烷基取代的吡唑基，任选被C1-4烷基取代的咪唑基，任选被C1-4烷基取代的1，2，4-三唑基，任选被C1-4烷基取代的噻唑基，5-氧代四氢呋喃基，2-氧代-2H-吡喃基，6-氧代-1，6-二氢哒嗪基，噁唑基，哒嗪基，嘧啶基以及喹喔啉基。在再一优选方案中，R5选自5-异噁唑基、5-嘧啶基、5-溴-3-吡啶基及其N-氧化物，以及5-三氟甲基-3-吡啶基。通式I化合物中R6a的实例包括1-甲基乙基、1-羟基乙基、甲氧基甲基、2-氧代-2-甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、苯氧基羰基、环戊氧基羰基、环丁氧基羰基、环丙氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、4-三氟-甲基苯氧基羰基、甲氧基氨基羰基、甲氧基羰基甲基、甲酰基、羟基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、1-甲基-5-四唑基、2-甲基-5-四唑基、氰基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氯、氟、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、2-氟乙氧基-羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基。二甲基氨基、甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、乙基氨基羰基、环丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基以及氨基羰基；通式I中R6b的实例包括氢、氯、氟、甲基和甲氧基羰基；R6c的实例包括氢、氯、氟、甲基；R7a和R7b的实例包括氢、羟基、甲氧基、甲基氨基、甲基磺酰基、氯以及氟。在通式I另一实施方案中为m是0的化合物。在通式I另一实施方案中为通式I(1)所示的化合物其中，m、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R6c以及R7a具有与在通式I中相同的定义。在通式I(1)一优选方案中是这样的化合物，其中R6a选自(1)CO2Ra，(2)C(O)NHORa，(3)氰基，(4)卤素，(5)ORa，(6)任选被1-5个卤素原子或者被选自CO2Ra、C(O)NRbRc、ORa的基团取代的C1-8烷基，(7)C(O)NRbRc，(8)NRbC(O)NRbRc，(9)NRbC(O)ORa，以及(10)任选被取代的杂环，其中该杂环选自噁二唑基和四唑基，其中所述取代基是1-3个独立选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基、ORa或OC(O)Ra的基团。在另一优选方案中为这样的化合物，其中R6a选自CO2Ra、C(O)NHORa、甲基四唑基、甲基噁二唑基、NRbC(O)NRbRc以及NRbC(O)ORa。在通式I(1)另一优选方案中为其中R6b选自氢、卤素和CO2Ra的化合物。在另一优选方案中，R6b是氢或卤素。在通式I(1)另一优选方案中是这样的化合物，其中R6a选自(1)CO2Ra，(2)C(O)NHORa，(3)氰基，(4)卤素，(5)ORa，(6)任选被1-5个卤素原子或者被选自CO2Ra、C(O)NRbRc和ORa的基团取代的C1-8烷基，(7)C(O)NRbRc，(8)NRbC(O)NRbRc，(9)NRbC(O)ORa，以及(10)任选被取代的杂环，其中该杂环选自噁二唑基和四唑基，其中所述取代基是1-3个独立选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基、ORa或OC(O)Ra的基团；R6b选自氢和卤素；R6c是氢。在通式I(1)另一优选方案中是这样的化合物，其中R5选自任选被1-5个卤素原子取代或者被氰基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基、异噁唑基、嘧啶基和任选被卤素取代的吡啶基(及其N-氧化物)。在通式I另一实施方案中为通式I(2)所示的化合物其中，m、R3b、R5、R6a、R6b、R6c以及R7a具有与在通式I中相同的定义。在通式I(2)一实施方案中，R3b是甲基。在通式I(2)另一实施方案中，R6b是氢或卤素。在一优选方案中，R6b是氢；在另一优选方案中，R6b是氟或氯。在通式I(2)另一实施方案中，R6a选自(1)CO2Ra，(2)C(O)NHORa，(3)氰基，(4)卤素，(5)ORa，(6)任选被1-5个卤素原子或者被选自CO2Ra、C(O)NRbRc和ORa的基团取代的C1-8烷基，(7)C(O)NRbRc，(8)NRbC(O)NRbRc，(9)NRbC(O)ORa，以及(10)任选被取代的杂环，其中该杂环选自噁二唑基和四唑基，其中所述取代基是1-3个独立选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基、ORa或OC(O)Ra的基团。在一优选方案中，R6a选自CO2Ra、C(O)NHORa、甲基四唑基、甲基噁二唑基、NRbC(O)NRbRc以及NRbC(O)ORa。在更优选方案中，R6a选自CO2Ra、甲基四唑基和甲基噁二唑基。在通式I(2)另一实施方案中，R6c是氢或卤素。在一优选方案中，R6c是氢。在另一实施方案中，R7a是氢或卤素。在一优选方案中，R7a是氢。在另一优选方案中，R7a是氟。在再一优选方案中，R6b是氢、氟或氯，R7a是氢或氟。在通式I(2)另一实施方案中，R5选自任选被1-5个卤素原子取代或者被氰基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基、异噁唑基、嘧啶基和任选被卤素取代的吡啶基(及其N-氧化物)。在通式I另一实施方案中为通式I(3)所示的化合物其中，m是0或1，R6a是2-甲基-2H-四唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、CO2Ra或C(O)NHORa，其中Ra是C1-4烷基，特别是甲基；R6b是氢、氟或氯；R3b是C1-4烷基，特别是甲基；R5选自任选被1-5个卤素原子取代或者被氰基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基、异噁唑基、嘧啶基和任选被卤素或三氟甲基取代的吡啶基(及其N-氧化物)，特别是三氟甲基、二氟甲基、氯代二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟甲基、氰基甲基、5-嘧啶基、5-异噁唑基和5-溴-3-吡啶基及其N-氧化物；R7a是氢或氟。代表性化合物有*指定碳上的立体构型§R3a是CH3除非被另外定义，下述术语具有下面所指定的含义″烷基″以及其它具有前缀″烷″的基团例如烷氧基、链烷醇、链烯基、炔基等，表示可以是直链或支链或其组合结构的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。″链烯基″表示含有至少一个C＝C键的直链或支链碳链。链烯基的实例包括烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基等。″炔基″表示含有至少一个C≡C键的直链或支链碳链。炔基的实例包括炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。″环酰亚胺″包括琥珀酰亚胺、顺丁烯酰亚胺、酞酰亚胺等。″环烷基″表示不含杂原子的碳环，包括单环、双环和三环饱和碳环以及稠环体系。这类稠环体系可以包括一个部分或者完全不饱和的环例如苯环以形成例如苯并稠合碳环的稠环体系。环烷基包括如螺环稠合环系的稠环体系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘、金刚烷、2，3-二氢化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘等。″卤代烷基″表示前面所定义的烷基中至少一个以及至多全部氢原子被卤素取代的烷基基团。这类卤代烷基基团包括氯甲基、1-溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。″卤素″表示氟、氯、溴和碘。″任选被取代的″是指既包括被取代的又包括未被取代的。因此，例如任选被取代的芳基可以表示五氟苯基或者苯环。光学异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体本文所述化合物可能含有不对称中心因而可以存在对映异构体形式。如果本发明的化合物具有两个或更多不对称中心，它们还可以存在非对映异构体形式。本发明包括所有可能的这些对映异构体可被拆解为基本纯的立体异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。上述通式I并没有清楚显示在某些位置上的立体化学结构。本发明包括通式I所有的立体异构体以及它们的药学上可接受的盐。对映异构体的非对映异构体对可以通过这样得到，例如由适宜溶剂部分结晶，所得到的对映异构体对可以通过常规方法进行分离得到单独的立体异构体，例如使用光学活性酸或碱作为拆分试剂或者使用手性HPLC柱。另外，通式I化合物任意形式的对映异构体或者非对映异构体可以通过使用具有已知结构的光学纯原料或者试剂进行立体有择合成反应而制备得到。本文所述的某些化合物含有烯属双键，除非被另外限定，这些化合物包括E和Z几何异构体。本文所述的某些化合物可能存在不同的氢连接点，也就是互变异构体。这类实例可以是已知的酮-烯醇互变异构体，即酮和其烯醇形式。单独的互变异构体及其混合物包括在通式I化合物范围之内。盐术语″药学上可接受盐″是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备得到的盐。如果本发明化合物是酸性的，其对应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱制备得到，包括无机碱和有机碱。由这类无机碱得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐(高价铜和亚铜)、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐(高价锰或亚锰)、钾盐、钠盐、锌盐等盐类。优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱得到的盐包括天然存在的或者合成得到的伯胺、仲胺以及叔胺盐。可以形成这种盐的药学上可接受的有机无毒碱包括，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N-二苄基-乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啡、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、二环己基胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。如果本发明化合物是碱性的，其对应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒无机酸和有机酸制备得到。这类酸包括，例如醋酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙基磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、樟脑磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸以及酒石酸。前药本发明包括落入其范围之内的本发明化合物的前药。通常这类前药可以是本发明化合物的功能衍生物，其在活体内可以很容易地转化成所需化合物。因此在本发明的治疗方法中，术语″施用″包括使用被明确公开的或者未被明确公开的化合物治疗各种所述病症，但是这些化合物经施用给病人之后在活体内可以转化成特定的化合物。关于如何选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法描述在，例如″前药设计(DesignofProdrugs)″，H.Bundgaard著，Elsevier，1985。这些化合物的代谢物包括由将本发明化合物引入生物环境中所产生的活性形式。药物组合物本发明另一方面在于提供含有通式I化合物和药学上可接受载体的药物组合物。药物组合物中的术语″组合物″包括含有活性成分和用来形成载体的惰性成份(药学上可接受的赋形剂)的产物，以及直接或间接地通过混合、络合或聚合两种或两种以上的任意上述成分，或者通过将一种或多种上述成分发生分解反应，或者通过将一种或多种上述成分发生其它类型的反应或相互作用而制备得到的任意产物。因此，本发明的药物组合物包括通过混合通式I化合物、另外的活性成分以及药学上可接受赋形剂得到的任意组合物。本发明的药物组合物含有作为活性成分的通式I所示的化合物(或其药学上可接受盐)、药学上可接受载体以及任选的其它治疗成分或辅剂。该组合物包括适合于口服给药、直肠给药、局部给药以及非肠道给药(包括皮下、肌内和静脉内给药)的组合物，当然在每种既定情况下，最适宜的给药途径取决于其具体病人、所使用活性成分的性质以及效果。药物组合物可以方便地按照药学领域所熟知的任意方法制成单元剂型。在实践中，本发明通式I化合物或其药学上可接受盐可以作为活性成分与药物载体按照常规的药物混合方法进行混合得到均匀的混合物。载体可以是各种各样的形式，这取决于所希望给药制剂的类型，例如口服给药或非肠道给药(包括静脉内给药)。因此本发明的药物组合物可以是适合于口服给药的非连续单元形式，例如含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。另外，该组合物还可以是粉末形式、颗粒形式、溶液形式、水溶液的悬浮液形式、非水的液体形式、水包油型乳状液或者油包水的液体乳剂形式。除上述常规剂型之外，通式I化合物或其药学上可接受盐还可以通过控释的方式和/或给药装置来给药。该组合物可以通过任意的药学方法制备得到。通常，这类方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体进行混合得到混合物的步骤。通常，组合物是通过将活性成分与液体载体或细分固体载体或者二者的混合物进行均匀并且紧密的混合而制备得到的。然后可以将该产物方便地制成所需形式。因此，本发明的药物组合物可以含有药学上可接受载体以及通式I的化合物或其药学上可接受的盐。通式I的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其它的治疗活性化合物联合使用于药物组合物中。所用药物载体可以是，例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁以及硬脂酸。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。在将组合物制备成口服剂型过程中，可以使用任何适宜的药物介质。例如水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用来制备例如悬浮液、酏剂和溶液剂的口服液体制剂；而例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可以用来制备例如散剂、胶囊和片剂的口服固体制剂。由于片剂和胶囊易于给药，因此它们是优选口服剂型，其中使用固体药物载体的。任选地，片剂可以通过常规的水溶液或非水溶液方法进行包衣。含有本发明组合物的片剂可以通过任选与一种或多种添加剂或辅剂进行压片或浇模而制备得到。通过在适宜的机器中，将自由流动形式的例如粉末或颗粒形式的活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或者分散剂混合，进行挤压可以制备得到压片。通过在适宜的机器中，将含有用惰性液体稀释剂润湿的化合物粉末的混合物进行浇模可以制备得到模制片。每片优选含有大约0.1mg-500mg活性成分，每个扃囊剂或胶囊优选含有大约0.1mg-大约500mg活性成分。适合于非肠道给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物的水溶液或悬浮液形式。可以加入的适宜的表面活性剂例如羟丙基纤维素。悬浮液还可以制备成丙三醇、液体聚乙二醇及其混合物的油溶液。另外，还可以加入防腐剂以防止微生物在其内部生长。适合于注射用的本发明药物组合物含有无菌水溶液或分散液。另外，组合物还可以是用于现场配制这类无菌注射溶液或分散液的无菌粉末形式。在各种情况下，最终的注射制剂都必须是无菌的并且可以有效地流动以便于注射。该药物组合物在制备和储存条件下必须是稳定的；因此优选在抗微生物例如细菌和真菌污染的条件下保藏。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、蔬菜油及其适宜的混合物的溶剂或者分散介质。本发明药物组合物可以制成适合于局部给药的形式，例如气雾剂、乳剂、软膏、洗剂、爽身粉等。另外，该组合物还可以制成适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以通过使用本发明通式I化合物或其药学上可接受盐按照常规处理方法制备得到。比方说，可以通过将亲水材料和水以及大约5重量％-大约10重量％的化合物进行混合而制备得到具有所需稠度的乳剂或软膏。本发明的药物组合物可以制成适合于直肠给药的形式，其中载体为固体。优选混合物形成单元剂量的栓剂。适宜的载体包括可可油以及本领域常用的其它材料。通过先将组合物与软化或融化后的载体进行混合，然后再冷却形成模具可以方便地制备得到这种栓剂。除了前述载体成分之外，上述药物制剂还可以适当地含有一种或多种其它的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，为了调节制剂与治疗患者的血液等渗，还可以含有其它的添加剂。含有通式I化合物或其药学上可接受盐的组合物还可以制成粉末或者液体浓缩物形式。下面是通式I化合物的代表性药物剂型实例注射悬浮液(I.M.)mg/mL通式I化合物10甲基纤维素5.0吐温800.5苄基醇9.0苯扎氯铵1.0注射用水，加至总体积为1mL片剂mg/片通式I化合物25微晶纤维素415聚乙烯吡咯烷酮14.0预糊化淀粉43.5硬脂酸镁2.5500胶囊mg/胶囊通式I化合物25乳糖粉末573.5硬脂酸镁1.5600实用性本发明的化合物作为缓激肽受体特别是缓激肽B1受体的拮抗剂或反相激动剂，因而可用于治疗和预防通过缓激肽受体途径调节的疾病和症状，例如疼痛和炎症。这些化合物可以有效地治疗或预防的疼痛包括，例如内脏疼痛(例如胰腺炎、间质性膀胱炎、肾绞痛)，神经性疼痛(例如带状疱疹后神经痛，神经损伤，″dynias″例如外阴阴道炎、幻想肢疼痛(phantomlimbpain)、前根撕裂(rootavulsions)、疼痛性外伤单一神经病变、疼痛性多神经病变)，中枢性疼痛综合症(其是由不同层次的神经系统实质上遭受的不同程度的损害而潜在引起的)，术后疼痛综合症(例如乳房切除术后综合症、胸廓切开术后综合症、残肢疼痛)，骨和关节疼痛(骨关节炎)，反复性动作疼痛，牙疼，癌疼，肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)，手术期间疼痛(普通手术、妇产科手术)，慢性疼痛，痛经，以及与绞痛相关的疼痛和由不同原因(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风)引起的炎性疼痛。另外，本发明化合物还可用于治疗导气管高反应性疾病以及与导气管疾病相关的炎症，例如哮喘包括过敏性哮喘(遗传性或非遗传性)以及由锻炼引起的支气管狭窄、职业性哮喘、细菌性或病毒性恶化哮喘、其它的非过敏性哮喘以及″婴儿气喘综合症″。本发明化合物还可用于治疗慢性梗阻性肺病包括肺气肿、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、肺炎、过敏性鼻炎(季节性或者长期性的)以及血管舒缩性鼻炎。它们还可有效地防止肺尘病包括铝尘肺、炭尘肺、石棉肺、石末肺、睫毛脱落、铁尘肺、硅肺病、烟尘肺以及棉肺病。本发明化合物还可用于治疗炎性肠道疾病包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，过敏性肠道综合症，胰腺炎，肾炎，膀胱炎(间质性膀胱炎)，葡萄膜炎，炎性皮肤疾病例如牛皮癣和湿疹，类风湿性关节炎以及由与烧伤、扭伤或者骨折相关的损伤所引起的水肿，脑水肿以及血管性水肿。它们也可用于治疗糖尿病性血管病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜炎、毛细管后抵抗力(postcapillaryresistance)或者与胰岛炎相关的糖尿病症状(例如高血糖症、多尿、蛋白尿以及尿中亚硝酸盐和激肽释放酶排泄增多)。它们还可用作平滑肌松弛剂以治疗胃肠道或子宫痉挛。此外，它们还可以有效地治疗肝脏疾病，多发性硬化，心血管疾病例如动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心肌梗塞；神经退化疾病例如帕金森和阿尔茨海默病症，癫痫症，脓毒性休克例如作为抗血量减少剂和/或抗低血压剂，头痛包括丛集性头痛(clusterheadache)，偏头痛包括预防用和紧急使用，封闭性头损伤，癌症，败血症，牙龈炎，骨质疏松症，良性前列腺增生以及膀胱机能亢进。这些疾病和症状的动物模型是本领域所众所周知的，并且也适合用来评价本发明化合物潜在的效果。最后，本发明化合物还可用作研究手段(在活体内外均可)。通过每隔3-4小时，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扁囊剂或者胶囊，本发明化合物可用于治疗疼痛和炎症。通过每隔3-4小时，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扁囊剂或者胶囊，这些化合物可以有效地治疗或预防疼痛，包括例如骨和关节疼痛(骨关节炎)，反复性动作疼痛，牙疼，癌疼，肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)，手术期间疼痛(普通手术、妇产科手术)以及慢性疼痛。具体地说，通过每隔3-4小时一次，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扁囊剂或者胶囊，使用本发明的化合物可以有效地治疗炎性疼痛例如炎性导气管疾病(慢性梗阻性肺病)。另外，通过每隔3-4小时一次，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扁囊剂或者胶囊，本发明化合物还可用于治疗哮喘、炎性肠道疾病、鼻炎、胰腺炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮肤疾病、类风湿性关节炎以及由与烧伤、扭伤或者骨折相关的损伤所引起的水肿。通过每隔3-4小时一次，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扁囊剂或者胶囊，这些化合物还可以在手术后使用(例如作为手术后止痛剂)，以及治疗由不同原因(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风)引起的炎性疼痛和治疗和绞痛、月经或癌症相关的疼痛。通过每隔3-4小时一次，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扁囊剂或者胶囊，这些化合物可用于治疗糖尿病性血管病、毛细管后抵抗力或与胰岛炎相关的糖尿病症状(例如高血糖症、多尿、蛋白尿以及尿中亚硝酸盐和激肽释放酶排泄增多)。通过每隔3-4小时一次，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扃囊剂或者胶囊，这些化合物可用于治疗炎性皮肤疾病例如牛皮癣和湿疹。通过每隔3-4小时一次，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扃囊剂或者胶囊，这些化合物可用作平滑肌松弛剂以治疗胃肠道或子宫痉挛或者治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胰腺炎。通过每隔3-4小时一次，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扁囊剂或者胶囊，这类化合物可用于治疗导气管高反应性疾病、与导气管疾病相关的炎症例如哮喘以及控制、限制或者逆转哮喘导气管高反应性疾病。通过每隔3-4小时一次，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扁囊剂或者胶囊，这些化合物可用于治疗内源性和外源性哮喘包括过敏性哮喘(遗传性或非遗传性)以及由锻炼引起的支气管狭窄、职业性哮喘、细菌性或病毒性恶化哮喘、其它的非过敏性哮喘以及″婴儿气喘综合症″。通过每隔3-4小时一次，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扃囊剂或者胶囊，这些化合物还可有效地治疗肺尘病包括铝尘肺、炭尘肺、石棉肺、石末肺、睫毛脱落、铁尘肺、硅肺病、烟尘肺和棉肺病，以及成人呼吸窘迫综合症、慢性梗阻性肺病或者导气管疾病、支气管炎、过敏性鼻炎以及血管舒缩性鼻炎。此外，通过每隔3-4小时一次，每日一次、两次或三次，或者每周一次、两次或三次(在缓释制剂中)服用含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂、扁囊剂或者胶囊，这些化合物还可有效地治疗肝脏疾病、多发性硬化、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病症、脓毒性休克例如作为抗血量减少剂和/或抗低血压剂、脑水肿、头痛包括丛集性头痛、偏头痛包括预防用和紧急使用、封闭性头损伤、过敏性肠道综合症以及肾炎。联合治疗通式I化合物可与其它药物联合使用以治疗/预防/抑制或者改善上述通式I化合物所适用的疾病或症状。这类其它的药物可以与通式I化合物同时或者依次以常规给药方式按照常规用量进行给药。如果通式I化合物与一种或多种其它药物同时使用，那么优选除含有通式I化合物之外还含有这类其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除了含有通式I化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的组合物。既可以与通式I化合物分别给药又可以在同一药物组合物中同时给药的其它活性成分的实例包括但不限制于(1)吗啡以及其它的鸦片受体拮抗剂包括丙氧芬(Darvon)；(2)非甾族抗炎药(NSAIDs)包括COX-2抑制剂，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚布芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸以及硫噁洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、氟芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、噁平酸，舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛以及佐美酸)，芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸以及托芬那酸)，联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯沙酸)，昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替莫昔康)，水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、苄哌立隆(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)，以及考昔类(塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔以及艾托考昔)；(3)皮质激素类例如倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松以及曲安西龙；(4)组胺H1受体拮抗剂例如氟苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、双苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、地洛他定、非索非那定以及左西替利嗪；(5)组胺H2受体拮抗剂例如西咪替丁、法莫替定和雷尼替丁；(6)质子泵抑制剂例如奥美拉唑、泮托拉唑和依索拉唑；(7)白细胞三烯拮抗剂和5-脂氧酶抑制剂例如扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特和齐留通；(8)用于绞痛、心肌缺血的药物，包括硝酸酯类例如硝酸甘油和异山梨醇硝酸酯、β受体阻滞剂例如阿替洛尔、美托洛尔、丙萘洛尔、醋丁洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、拉贝洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔，以及钙通道阻滞剂例如diltiazam、维拉帕米、硝苯地平、苄普地尔、非洛地平、氟桂利嗪、伊拉地平、尼卡地平以及尼莫地平；(9)失禁药(例如抗毒蕈碱类，如托特罗定和奥昔布宁)；(10)胃肠道止痉挛药(例如阿托品、东茛菪碱、双环维林、抗毒蕈碱类以及地芬诺酯)；骨骼肌松弛药(环苯扎林、卡立普多、氯苯甘醚、氯唑沙宗、美他沙酮、美索巴莫、巴氯芬、丹曲林、地西泮、奥芬那君)；(11)痛风药例如别嘌醇、丙磺舒和秋水仙碱；(12)类风湿性关节炎药例如甲氨蝶呤、金诺芬、金硫葡糖以及金硫丁二钠；(13)骨质疏松药例如阿仑磷酸酯和雷洛昔芬；解充血药例如伪麻黄碱和苯丙醇胺；(14)局部麻醉药；(15)抗疱疹药例如阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦；以及(15)抗催吐药例如昂丹司琼和格拉司琼。生物评价对所选化合物结合缓激肽B1或B2受体的亲和力的评价使用CHO细胞膜进行放射配体结合测试，该CHO细胞膜可以稳定地表达人类、家兔、大鼠或狗的B1受体或者该CHO细胞可以稳定地表达人类B2受体。对于所有受体类型，细胞均是由PBS/1mMEDTA的培养瓶以1000xg离心分离10分钟后培养得到的。将细胞球与polytron在冰冷的20mMHEPES、1mMEDTA，pH7.4(缓冲液)中以20,000xg离心分离20分钟。在溶解缓冲液中再次均匀化细胞球膜，以20,000xg再次离心分离，所得到的小球重新悬浮于用1％BSA补充的5mg蛋白质/ml的分析缓冲液(120mMNaCl、5mMKCl、20mMHEPES，pH7.4)中，于-80℃下冷冻。测试当天，将膜以14,000xg离心分离5分钟，重新悬浮得到所需的蛋白质浓度，在分析缓冲液中含有100nM依那普利拉(enaliprilat)、140μg/mL杆菌肽和0.1％BSA。3H-des-arg10，leu9缓激肽为用于人类和家兔B1受体的放射配体，3H-des-arg10缓激肽为用于大鼠和狗B1受体的放射配体，3H-缓激肽用于标注人类B2受体。对于所有的测试，化合物均用DMSO储备溶液稀释，其加入测试试管中的量为4μL，使得最终的DMSO浓度为2％。接着加入100μL放射配体和100μL膜悬浮液。使用1μMdes-arg10缓激肽测量对于B1受体结合测试的非特异性结合，使用1μM缓激肽测量对于B2受体的非特异性结合。试管在室温(22℃)下培养60分钟，然后用Tomtec96孔收集系统过滤。使用Wallacβ-板闪烁计数器计算由过滤器保留的放射能。在上述测试中，本发明化合物对B1受体的亲和力结果为小于5μM。优选该测试结果小于1μM，更优选该结果小于0.5μM。进一步优选的是，本发明化合物对缓激肽B1受体的亲和力大于缓激肽B2受体，更优选的是其对B1受体的亲和力至少为对B2受体的10倍，优选大于100倍。对缓激肽B1拮抗剂的测试使用荧光成像板阅读器(FLIPR)检测由钙动员诱导的B1激动剂。将表达B1受体的CHO细胞填充于96或384孔板上，然后在Iscove′s改良DMEM中培养过夜。用生理缓冲盐溶液洗涤板孔两次，然后在37℃下用4μMFluo-3培养1小时。接着该板用缓冲盐溶液洗涤两次，每板中加入100μL缓冲液。将板置于PLIPR单元中，平衡2小时。然后加入50μL体积的测试化合物，5分钟后接着加入50μL激动剂(des-arg10缓激肽)。用没有拮抗剂和存在拮抗剂时的相对荧光峰高度计算出测试化合物抑制B1受体激动剂响应的程度。典型的是使用8-10倍浓度的测试化合物来评价描绘抑制曲线，使用4-参数非线形回归曲线拟合程序来测量IC50值。对缓激肽反相激动剂的测试使用瞬时转染的HEK293细胞来评价对人类B1受体的反向激动活性。使用6μCi/ml[3H]肌糖标注转染细胞烧瓶一天。测试当天，除去媒质，附着的细胞用2×20ml磷酸盐-生理盐水缓冲液轻轻冲洗。加入测试缓冲液(HEPES缓冲的生理盐水，pH7.4)，敲打烧瓶分离出细胞。细胞以800xg离心分离5分钟，然后重新悬浮于用10mM氯化锂补充的1×106细胞/ml的测试缓冲溶液中。室温下10分钟后，将一半体积的等分样品分配于含有测试化合物或者载体的试管中。再过10分钟后，在37℃的水浴中将试管转移30分钟。通过加入12％高氯酸溶液，将试管置于冰水中30分钟停止培养。然后该酸用KOH中和，试管离心分离得到球状沉淀物。通过常规的离子交换色谱技术回收所形成的[3H]肌糖单磷酸酯并用液体闪烁计数器定量。利用测试化合物降低[3H]肌糖单磷酸酯积累基质(用载体培养的细胞)水平的程度来表示反相激动剂活性。使用的缩略语下面的缩略语具有所指定的含义，除非在说明书中被另外定义BOC(boc)叔丁氧羰基DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜EDC或EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐eq.当量ES(或ESI)-MS电子喷雾粒子化-质谱Et乙基EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇FAB-MS快速原子轰击-质谱HOBt1-羟基苯并三唑水合物HPLC高压液相色谱法LCMS液相色谱/质谱LHMDS双(三甲基甲硅烷基)胺化锂Me甲基MeOH甲醇MHz兆赫MsCl甲磺酰基氯化物NEt3三乙胺NMR核磁共振TFA三氟乙酸THF四氢呋喃通式I化合物可以按照下述方案制备得到。方案1在方案1中，通过使用常规的肽偶联剂组合例如EDCI/HOBt，在例如THF的适宜溶剂中将二芳基甲基胺衍生物(1)与被保护的氨基环烷基羧酸(2)发生偶联反应，得到(3)，进而合成得到化合物(Ia)。然后在例如MeOH的适宜溶剂中，通过酸例如HCl作用除去Boc保护基团，得到铵盐，由该铵盐使用例如氨水的适宜碱以及例如氯仿的适宜溶剂可以得到游离碱衍生物(4)。该胺衍生物(4)然后再与羧酸或者羧酸等价物发生反应，得到标题化合物(Ia)。作为替代方式，在最后一步反应中使用(4)的酸式盐同时加入例如三乙胺的适宜碱也可以得到标题化合物(Ia)。或者，如方案1a所示，通过将二芳基甲基胺衍生物(1)与酰化的氨基环烷基羧酸(5)偶联也可以合成得到化合物(Ia)。方案1a如方案2a-2c所示，很多的合成手段都可以用来合成得到该中间体二芳基甲基胺衍生物(1)。方案2a在方案2a中，利用芳香性硼酸衍生物(6)或者适宜的硼酸酯衍生物与芳香性卤化物(7)，在存在例如三苯基膦的三芳基膦以及例如乙酸钯的催化剂的条件下发生Suzuki反应合成得到氰基二芳基衍生物(8)。然后使用氢气以及例如阮内镍的金属在适宜溶剂中将所得到的氰基二芳基衍生物(8)催化还原得到相应的氨基二芳基衍生物(1a)。或者，如方案2b所述，甲基胺衍生物(9)在使用适宜的保护基团例如Boc将其伯胺保护之后，使用钯催化剂在例如二甲基亚砜的适宜溶剂中制备得到频哪硼酯(11)。该硼酯(11)与芳基卤化物衍生物(7)在Suzuki反应条件下发生偶联得到(1)。方案2b制备二芳基甲基胺衍生物的第三种方法如方案2c所示。如图所示，首先使用钯催化(12)与芳基锌化合物(13)发生偶联反应合成得到二芳基部分(14)。然后二芳基(14)的甲基通过按照连续的三步法卤代、使用叠氮化物亲核取代卤素、再还原，从而得到相应的胺中间体(1a)。作为替代方式，也可以由前面所述的芳基腈(16)和芳基锌化合物(13)开始，制备得到二芳基甲基胺(1a)。所得到的二芳基腈(8)再用氢气还原得到(1a)。方案2c本领域技术人员应该理解，可以利用功能基团之间的相互转化得到通式I化合物。如方案3所示，通过首先用强酸例如TFA作用，再在适宜的水和有机溶剂例如甲醇的混合物中，在25-100℃下加碱水解将衍生物(3a)两次保护得到氨基酸衍生物(17)。使用适宜的肽偶联试剂例如EDCl/HOBt预先活化羧酸(R5COOH)形成′活化酯′，将其接着与氨基酸衍生物(17)反应得到(18)。后者可以与胺(HNRbRc)或者烷氧基胺(H2NORa)在适宜的肽偶联试剂例如EDCl/HOBt作用下分别形成目标化合物(Ib)和(Ic)。方案3N-烷基化如方案4所示。将胺(4)与双烷基化原料用过量的烷基碘化物(I-R1)在适宜溶剂例如THF中，在酸净化剂例如三乙胺存在下，高温烷基化得到(19)。然后仲胺(19)通过与羧酸或羧酸等价物发生反应得到(Id)，进而转化为标题化合物。方案4具有1，2-顺式-或者1，2-反式-环丙基部分的通式I化合物的制备如方案5和6所示。根据已知方法(K.Burgess等，J.Org.Chem.，575931-5936(1992))由二叔丁基丙二酸酯制备得到衍生物(20)。根据L.S.Lin等.TetrahedrorzLett.，417013-7016(2000)使用甲基磺酸除去N-Boc基团得到胺(21)。将该胺与羧酸或羧酸等价物在适宜的肽偶联条件下发生反应得到(22)。然后用酸例如TFA，在适宜的溶剂例如DCM中将叔丁酯裂解得到酸(23)。然后二芳基甲基胺(1)与该酸(23)使用适宜的肽偶联剂例如EDCl/HOBt发生偶联反应，得到标题化合物(Ie)。使用本领域技术人员所熟知的方法可以进一步将(Ie)转化为其它的通式I化合物。例如，通过水解可以除去乙酰基得到相应的醇；醇可以用磺酰氯处理而转化为相应的磺酸酯，磺酸酯可以用卤化物处理而转化为相应的卤化物。由这些或者其它的功能基团之间的转化而得到通式I化合物在一般的有机化学教科书中均有描述，例如March′sAdvancedOrganicChemistry反应、机理以及结构(Reactions，Mechanisms，andStructure)，第5版，JohnWiley&Sons，2000。方案5在方案6中，根据已知方法(K.Burgess等，J.Org.Chem.，575931-5936(1992))由二叔丁基丙二酸酯制备得到衍生物(24)。使用酸例如TFA在适宜的溶剂例如DCM中除去N-Boc基团。将该胺与羧酸或羧酸等价物在适宜的肽偶联条件下例如EDCl/HOBt/NEt3下发生反应得到(25)。然后将二芳基甲基胺(1)在适宜的质子惰性溶剂例如DMF中，在20-100℃的温度下打开内酯(25)得到标题化合物(If)。使用如前所述的本领域技术人员所熟知的方法可以进一步将(If)转化为其它的标题化合物。方案6下面的实施例是用来解释本发明的，而不是将本发明限制于这些具体的实施例。化合物的命名是使用ACD/Name版本4.53(AdvancedChemistryDevelopment公司_1994-2000)。地址90AdelaideStreetWest，Toronto，Ontario，M5H3V9，Canada。实施例13-氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯将商购得到的(1R)-1-(4-溴代苯基)乙基胺使用本领域已知的常规方法进行Boc保护，得到(1R)-1-(4-溴代苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯。在室温下的N2中，向(1R)-1-(4-溴代苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(7.6g，25.3mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入双(频哪醇酯基(pinacolato))二硼(7.07g，27.9mmol)、二氯代[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)与二氯甲烷的加合物(2.06g，2.53mmol)以及醋酸钾(7.45g，76.0mmol)。所得到的混合物在80℃下加热1小时。反应通过加入EtOAc淬灭，然后用硅藻土过滤。有机萃取液用水洗涤三次，饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤然后真空浓缩。残余物经硅胶，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化，得到为透明黄色油状物(1R)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁酯，其质子离子(ES+)为333。向搅拌后的溶解于25mL5∶1THF∶水的混合物中的(1R)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.9mmol)和2-氟-6-碘苯甲酸甲酯(1.2g，4.32mmol)的溶液中加入碳酸钾(1.2g，8.64mmol)、三对甲苯基膦(350mg，1.15mmol)，最后加入醋酸钯(65mg，0.29mmol)。反应容器密封后置于90℃油浴中搅拌过夜同时加热。大约18小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。有机物用盐水洗涤(x4)，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到油状物。该油状物经硅胶色谱处理，用10-60％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4′-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯(205mg)，经LC/MS和质子NMR证明为纯品。将溶解于MeOH(15mL)中的4′-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯(205mg，0.60mmol)冷却至0℃。该均质溶液用无水氯化氢饱和，静置20分钟。然后向溶液中鼓泡通入干燥氮气大约30分钟。随后减压除去溶剂得到油状残余物。然后将该油状物溶解于DCM中，除去溶剂。重复上述步骤直到得到固体的胺盐酸盐。将上述的胺盐酸盐(85mg，0.27mmol)与1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基羧酸(55mg，0.27mmol)、HOBt·H2O(8.4mg，0.05mmol)以及三乙胺(33mg，0.33mmol)一起溶解于4.5mLTHF中。向该室温下的溶液中加入EDCI(74mg，0.38mmol)。搅拌过夜(大约16.5h)后，反应混合物用水和EtOAc稀释。有机层连续用1NHCl、5％碳酸氢钠、半饱和盐水(half-brine)(x3)以及盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发得到残余物，将其经硅胶色谱处理，用1-6％MeOH的DCM溶液洗脱。收集各部分产物，除去溶剂得到108mg(86％)4′-{(1R)-1-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基}羰基)-氨基]乙基}-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯。将溶解于MeOH(5.0mL)中的4′-{(1R)-1-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基}羰基)-氨基]乙基}-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯(108mg，0.24mmol)溶液冷却至0℃。该均质溶液用无水氯化氢饱和，静置30分钟。然后向溶液中鼓泡通入干燥氮气大约50分钟。随后减压除去溶剂得到油状残余物。然后将该油状物溶解于DCM中，除去溶剂。重复上述步骤直到得到固体的胺盐酸盐。将上述的胺盐酸盐(46mg，0.12mmol)与三氟丙酸(15mg，0.12mmol)、HOBt·H2O(3.6mg，0.02mmol)以及三乙胺(14mg，0.14mmol)一起溶解于1.6mLTHF和1.6mLDMF中。向该室温下的溶液中加入EDCI(31mg，0.16mmol)。搅拌过夜(大约18h)后，反应混合物用水和EtOAc稀释。有机层连续用1NHCl、5％碳酸氢钠、半饱和盐水(x3)(half-brine)以及盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发得到残余物，将其经硅胶色谱处理，用1-12％MeOH的DCM溶液洗脱。收集各部分产物，除去溶剂得到36mg(67％)为泡沫状固体的标题化合物。用下列方法检测其纯度，LCMS(ESMS，M+H+实测值467)，质子NMR(400MHz，CD3ODδ7.555，7.540，7.535，7.520，7.515，7.500，7.393，7.373，7.319，7.302，7.298，7.240，7.222，7.221，7.211，7.188，7.167，7.165，5.116，5.099，5.081，5.064，3.659，3.268，3.241，3.214，3.187，1.508，1.490，1.483，1.477，1.474，1.470，1.465，1.454，1.444，1.056，1.049，1.036，1.031，1.023，1.007，0.999，0.995，0.982，0.974)。实施例23-氟-N-甲氧基-4′-{(1R)-1-[({1-[(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-甲酰胺将4′-{(1R)-1-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-环丙基}羰基)氨基]乙基}-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯(466mg，1.0mmol)在DCM(15mL)和TFA(15mL)中的溶液在室温下的N2中搅拌20分钟，然后真空除去有机溶剂。残余物溶解于MeOH(20mL)、4NNaOH(10mL)和水(10mL)中。混合物加热回流4小时，然后用6NHCl中和。通过制备用HPLC，在300_，孔径为15μm的delta-packC18柱上，使用具有不同线形梯度的0.05％HCl酸-含水乙腈溶剂体系完成纯化。收集由HPLC测得其所含产物纯度为99％的组分，冻干得到为白色固体的4′-((1R)-1-{[(1-氨基环丙基)-羰基]氨基}乙基)-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸。向三氟丙酸(128mg，1.0mmol)的DCM(1mL)溶液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(229mg，1.2mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(136mg，1.0mmol)。所得到的溶液在室温下搅拌20分钟。然后加入4′-((1R)-1-{[(1-氨基环丙基)羰基]氨基}乙基)-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸(171mg，0.5mmol)的1mLDCM溶液，接着再加入N，N-二异丙基乙基胺，直到pH＝10。将反应混合物在室温下的N2中搅拌2小时，真空浓缩，在水和乙酸乙酯之间分层。有机萃取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤再真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱处理，用40％MeOH的CHCl3溶液洗脱。收集并浓缩适当组分得到为白色粉末的3-氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]环丙基}羰基)-氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-甲酸。向上述酸(226mg，0.50mmol)的DCM(1mL)溶液中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.70mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(68mg，0.50mmol)以及甲氧基胺盐酸盐(167mg，1.0mmol)，接着再加入N，N-二异丙基乙基胺，直到pH＝10。所得到的溶液在室温下搅拌2小时，然后在乙酸乙酯和水之间分层。有机萃取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤再真空浓缩。使用制备用HPLC，在delta-packC18柱上使用具有不同线形梯度的0.05％HCl酸-含水乙腈溶剂体系完成纯化。收集由HPLC测得其所含产物纯度为99％的组分，冻干得到为白色固体的标题化合物。检测其纯度，LCMS(ESMS，M+H+实测值482)，质子NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(d，J＝7.1Hz，3H)，0.60-0.80(m，2H)，1.27(m，2H)，3.23(m，J＝11.2Hz，2H)，3.44(s，3H)，5.02(q，J＝8Hz，1H)，7.25-7.39(m，6H)，7.52(m，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，8.89(s，1H)。实施例33-氟-4′-{1-甲基-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯将2-(4-溴代苯基)-2-甲基丙酸甲酯(3.75g，14.6mmol，按照J.Org.Chem.，592620-2622(1994)制备)的150mLTHF溶液与三甲基硅醇钾(2.62g，20.4mmol)在室温下反应60小时，持续搅拌。然后反应物用水和DCM稀释。接着使用1MHCl调节水相pH至4左右。然后用另外的DCM萃取水层三次。汇合有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3.59g为白色固体的2-(4-溴代苯基)-2-甲基丙酸，其LC/MS和质子NMR谱与理论值一致。向82mL甲苯中加入上述酸(2.00g，8.23mmol)、三乙胺(1.20mL，8.64mmol)以及二苯基磷酰基叠氮化物(1.86mL，8.64mmol)。混合物在氮气下回流1小时之后，加入苄基醇(1.70mL，16.5mmol)，然后将反应混合物回流过夜。减压除去溶剂，所得到的油状物用乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液用5％碳酸氢钠洗涤两次，盐水洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发得到残余物，其经硅胶色谱处理，用0-2％MeOH的DCM溶液洗脱。收集含有产物的组分，除去溶剂，得到2.26gN-[1-(4-溴代苯基)-1-甲基乙基]氨基甲酸苄基酯，其LC/MS和质子NMR谱与理论值一致。向上述溴化物(1.00g，2.87mmol)中加入25mLDMF，接着加入双(频哪醇酯基)硼(0.875g，3.45mmol)、醋酸钾(0.846g，8.62mmol)以及PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(.063g，0.090mmol)。将该混合物在氮气下加热至80℃，持续3小时。冷却至室温后，加入2-氟-6-碘代苯甲酸甲酯(0.965g，3.45mmol)、PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(.063g，0.090mmol)以及碳酸钠水溶液(7.18mL，2M，14.4mmol)。该混合物加热至80℃过夜。冷却至室温后，减压除去大部分的DMF，两相混合物用乙酸乙酯稀释。用1MHCl调节水层pH至中性，然后再用另外两体积量的乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发得到残余物，其经硅胶色谱处理，用0-2％MeOH的DCM溶液洗脱。收集含有产物的组分，除去溶剂，得到0.25g4′-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯，其LC/MS和质子NMR谱与理论值一致。将4′-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯(0.25g，0.59mmol)溶解于6.0mL无水乙醇中。然后加入Pd/C(90mg)，用氢气置换其中的氮气。反应混合物搅拌72小时。硅藻土过滤后，减压除去乙醇，得到0.15g4′-(1-氨基-1-甲基乙基)-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯，其纯度足够高，可在后面的反应中直接使用。将上述胺(80mg，0.28mmol)溶解于无水DCM(4mL)中。向该搅拌后的溶液中加入1-[(叔丁氧基羰基)-氨基]环丙烷甲酸(67mg，0.33mmol)、HOBt-H2O(8mg，0.08mmol)，最后加入EDCI(69g，0.36mmol)。混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物经硅胶色谱处理，用1-3％MeOH的DCM梯度溶液洗脱，得到4′-{1-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基}羰基)-氨基]-1-甲基乙基}-3-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯(82mg)，其LC/MS和质子NMR谱与理论值一致。将上述产物(82mg，0.17mmol)溶解于乙酸乙酯(4mL)中，冷却至0℃。该均质溶液用无水氯化氢饱和，静置30分钟。然后向溶液中鼓泡通入干燥氮气，持续大约30分钟。减压除去溶剂得到油状残余物，其在后面的反应中直接使用。向0℃的搅拌后的上述胺(32mg，0.09mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入三乙胺(20μL，0.13mmol)，最后加入三氟醋酸酐(20μL，0.11mmol)。10分钟后除去冰水浴，继续搅拌30分钟。反应混合物经硅胶色谱处理，用0.5-2％MeOH的DCM溶液洗脱。收集含产物的组分，除去溶剂得到34mg(84％)为泡沫状固体的标题化合物。检测其纯度，LCMS(ESMS，M+H+实测值467)，质子NMR(400MHz，CD3ODδ7.552，7.537，7.531，7.517，7.512，7.497，7.442，7.425，7.420，7.302，7.297，7.280，7.250，7.231，7.203，7.181，7.159，3.644，1.664，1.444，1.432，1.424，1.412，1.080，1.068，1.060，1.048)。实施例4N-{(1R)-1-[3，3′-二氟-2′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺向2-氟-6-碘苯甲酸(15.00g，56.39mmol)的含有0.1mLDMF的150mLCH2Cl2溶液中逐滴加入草酰氯(9.30g，73.3mmol)。溶液在室温下搅拌75分钟，然后真空浓缩。将残余物再次溶解于150mLCH2Cl2中，溶液用氨气饱和三次。真空浓缩，然后真空干燥过夜。残余物溶解于N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(24.7mL，0.169mol)中，加热至120℃，持续5小时。反应过程中再加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(25mL，0.17mol)以反应充分。溶液冷却至室温，真空浓缩，真空干燥过夜。向该中间体的57mL二噁烷溶液中加入羟胺盐酸盐(4.704g，67.69mmol)、5NNaOH(13.5mL，67.7mmol)以及70％乙酸(57mL)。混合物在60℃下搅拌2小时，然后在90℃搅拌3小时。将所得到的溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠水溶液中和。有机萃取物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅藻土过滤，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为桔黄色结晶的5-(2-氟-6-碘苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑，其质子NMR谱与理论值一致，M+H+质子离子(ES+)为305.06。向(S)-(-)-2-甲基-2-丙磺酰胺(20.20g，0.167mol)的350mLCH2Cl2溶液中加入4-溴-2-氟苯甲醛(35.53g，0.1750mol)、对甲基苯磺酸吡啶鎓盐(2.09g，8.33mmol)以及硫酸镁(200.6g，1.667mol)。反应混合物在室温下搅拌48小时。再加入硫酸镁(100.3g，0.833mol)，搅拌反应24小时。混合物用硅藻土过滤，CH2Cl2洗涤并真空浓缩。所得到的残余物经硅胶柱色谱处理，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到为白色固体的N-[(1E)-(4-溴-2-氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，其质子NMR谱与理论值一致，M+H+(81Br)质子离子(ES+)为308.09。在-48℃下，向N-[(1E)-(4-溴-2-氟苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(32.65g，0.1066mol)的550mLCH2Cl2的溶液中逐滴加入氯化甲基镁(3.0M的乙醚溶液，53.31mL，0.1599mol)。反应用含水氯化铵淬灭，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得到的残余物经硅胶柱色谱处理，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到为白色固体的N-[(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-磺酰胺，其质子NMR谱与理论值一致，M+H+(81Br)质子离子(ES+)为324.14。向N-[(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(26.29g，81.58mmol)的40mL甲醇溶液中加入HCl/二噁烷(4M，40.8mL，0.163mol)溶液。将反应混合物真空浓缩，加入乙醚。收集白色固体，用冷乙醚洗涤，真空干燥得到(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙铵氯化物，其质子NMR谱与理论值一致。在0℃下，向上述(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙铵氯化物(14.24g，55.95mmol)的300mLCH2Cl2溶液中加入重碳酸二叔丁酯(17.98g，82.40mmol)以及三乙胺(8.256g，81.58mmol)。溶液用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到为白色固体的粗产物(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙铵氯化物，其质子NMR谱与理论值一致。将含有(1R)-1-(4-溴-2-氟苯基)乙铵氯化物(26.42g，83.03mmol)、双(频哪醇酯基)二硼(31.63g，0.1246mol)、乙酸钾(24.45g，0.2491mol)以及[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]-钯(II)二氯化物(0.265g，0.362mmo1)的混合物的80mLDMSO溶液在N2下加热至90℃，持续3小时。然后混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分层。有机萃取液用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶色谱处理，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为米色固体的(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]乙基碳酸叔丁酯，其质子NMR谱与理论值一致。将含有5-(2-氟-6-碘苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(1.50g，4.93mmol)、(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]乙基碳酸叔丁酯(1.80g，4.93mmol)、碳酸钾(1.70g，12.3mmol)、三邻苯甲基膦(0.060g，0.20mmol)以及乙酸钯(0.011g，0.05mmol)的混合物在25mLTHF和4mL水中于密封烧瓶中加热至100℃过夜。然后混合物冷却并真空浓缩。所得到的残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用0-10％乙酸乙酯和己烷洗脱得到为黄色油状物的(1R)-1-[3，3′-二氟-2′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-乙基氨基甲酸叔丁酯，其质子NMR谱与理论值一致。将该产物溶解于乙酸乙酯中，用HCl气体饱和。溶液真空浓缩，与甲苯共沸三次得到(1R)-1-[3，3′-二氟-2′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙铵氯化物。将(1R)-1-[3，3′-二氟-2′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙铵氯化物(0.500g，1.42mmol)、Boc-1-氨基环丙烷-1-甲酸(0.300g，1.49mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(0.545g，2.84mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.010g，0.15mmol)以及三乙胺(0.863g，8.53mmol)的10mLCH2Cl2溶液在室温下搅拌过夜。溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经硅胶色谱，用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗涤得到为白色固体的1-[({(1R)-1-[3，3′-二氟-2′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)羰基]环丙基氨基甲酸叔丁酯，其质子NMR谱与理论值一致。将该产物溶解于乙酸乙酯中，用HCl气体饱和。溶液真空浓缩，然后与甲苯共沸三次得到1-[({(1R)-1-[3，3′-二氟-2′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)羰基]-环丙基铵氯化物，其M+H+质子离子(ES+)为399.21。在0℃下，向上述化合物(0.290g，0.667mmol)的5mLCH2Cl2溶液中加入三乙胺(0.135g，1.33mmol)和三氟乙酸酐(0.14g，0.67mmol)。溶液用另外的CH2Cl2稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物，其质子NMR谱与理论值一致，M+H+质子离子(ES+)为495.221HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ9.71(s，1H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.41-7.30(m，3H)，6.95(s，1H)，6.93-6.91(m，1H)，5.32-5.22(m，1H)，2.36(s，3H)，1.51-1.45(m，5H)，1.15-1.01(m，2H)。实施例53-氯-3′-氟-4′-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯在-78℃下，向n-BuLi(2.5M己烷溶液，41.8mL，0.104mol)的400mLTHF溶液中逐滴加入2，2，6，6-四甲基哌啶(14.76g，0.1045mol)，接着再逐滴加入3-溴氯苯(20.00g，0.1045mol)。混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用干冰淬灭，加热至室温。溶液真空浓缩，所得到的残余物溶解于水中，用乙醚洗涤。向该水溶液中加入1NHCl直到pH＝2，产物用CH2Cl2萃取。合并有机物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到2-溴-6-氯苯甲酸，其质子NMR谱与理论值一致。在0℃下，向2-溴-6-氯苯甲酸(17.7g，75.2mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入(三甲基甲硅烷基)叠氮甲烷(2M己烷溶液，100mL，0.200mol)。溶液在0℃下搅拌1.5小时，加热至室温，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用0-5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为浅黄色油状物的2-溴-6-氯苯甲酸甲酯，其质子NMR谱与理论值一致。将含有2-溴-6-氯苯甲酸甲酯(2.25g，9.03mmol)、(1R)-1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]-乙基甲酸叔丁酯(参见实施例11，3.00g，8.21mmol)、碳酸钾(2.84g，20.5mmol)、三邻甲苯基膦(0.10g，0.33mmol)以及乙酸钯(0.018g，0.08mmol)的混合物在40mLTHF和4mL水中于密封烧瓶中加热至100℃，持续4h。然后冷却混合物真空浓缩。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用0-10％乙酸乙酯和己烷洗脱得到4′-{(1R)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-3-氯-3′-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯，其质子NMR谱与理论值一致。将该产物溶解于乙酸乙酯中，用HCl气体饱和。溶液真空浓缩，然后与甲苯共沸3次得到(1R)-1-[3′-氯-3-氟-2′-(甲氧基羰基)-1，1′-联苯-4-基]乙铵氯化物。将上述化合物(1.00g，2.91mmol)、boc-1-氨基-环丙烷-1-甲酸(0.614g，3.05mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.11g，5.81mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.010g，0.15mmol)以及三乙胺(1.76g，17.4mmol)的20mLCH2Cl2溶液在室温下搅拌过夜。溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为白色固体的4′-{(1R)-1-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基}羰基)-氨基]乙基}-3-氯-3′-氟-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯，其质子NMR谱与理论值一致。将该产物溶解于乙酸乙酯中，用HCl气体饱和。溶液真空浓缩，与甲苯共沸三次得到1-[({(1R)-1-[3′-氯-3-氟-2′-(甲氧基羰基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)羰基]环丙基铵氯化物，其M+H+质子离子(ES+)为391.21。在0℃下，向上述化合物(0.300g，0.702mmol)的5mLCH2Cl2溶液中加入三乙胺(0.142g，1.40mmol)和三氟乙酸酐(0.147g，0.70mmol)。溶液用另外的CH2Cl2稀释，然后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物，其质子NMR谱与理论值一致，M+H+质子离子(ES+)为487.221HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.51-7.33(m，4H)，7.17-7.07(m，2H)，5.31(q，J＝7.1Hz，1H)，3.69(s，3H)，1.52-1.49(m，5H)，1.27-1.03(m，2H)。实施例6N-{(1R)-1-[3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷甲酰胺将2-氟-6-碘苯基氰(17.82g，72.15mmol)和叠氮三甲基锡(15.00g，72.88mmol)的150mL甲苯溶液加热至125℃，持续72小时。溶液冷却至室温，在乙酸乙酯和0.5NHCl之间分层。有机萃取液用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤后真空浓缩得到5-(2-氟-6-碘-苯基)-1H-四唑，其质子NMR谱与理论值一致，M+H+质子离子(ES+)为291.01。将含有5-(2-氟-6-碘苯基)-1H-四唑(23.48g，80.97mmol)、碳酸钾(16.79g，0.121mol)以及碘甲烷(16.09g，0.113mol)在25mLDMF中的混合物于室温下搅拌3小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分层，有机萃取液用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用0-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到5-(2-氟-6-碘苯基)-2-甲基-2H-四唑，其质子NMR谱与理论值一致，M+H+质子离子(ES+)为305.06。在0℃下，向2-氟-4-溴-苯甲醛(20.0g，98.5mmol)的500mLTHF溶液中慢慢加入甲基锂溶液(1.4MEt2O溶液，70.3mL)。1小时后小心用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙醚萃取，饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥并浓缩。在0℃下，5分钟内向该粗产物醇的200mLCH2Cl2和TEA(14.0mL，100mmol)溶液中加入甲基磺酰氯(7.42mL，95.9mmol)。之后反应过夜，反应物用CH2Cl2萃取，NaHCO3、饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，然后浓缩。将该粗产物甲磺酸酯的50mLDMF溶液用叠氮化钠(12.5g，191mmol)处理过夜。反应用EtOAc萃取，NaHCO3、饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，然后浓缩。30分钟内向该粗产物叠氮化物的100mLTHF溶液中加入三乙基膦(1MTHF溶液，90.1mL)。1小时后，加入100mL1NHCl混合物加热过夜。冷却混合物，用Et2O洗涤。水层通过加入碳酸钾将其调节为碱性，用Et2O萃取，MgSO4干燥，然后浓缩。该粗产物胺(9.0g，41.2mmol)的50mLCH2Cl2溶液用Boc酐(9.00g，41.2mmol)处理。1小时后，浓缩混合物。向该粗产物氨基甲酸酯的40mLDMSO溶液中加入醋酸钾(12.1g，123.1mmol)、双(频哪醇酯基)二硼(11.5g，45.4mmol)以及二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)与二氯甲烷的加合物(1.4g，1.8mmol)。将所得到的混合物加热至80℃持续16小时。冷却至室温后，混合物在水和EtOAc之间分层。有机萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤然后真空浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为粘状固体的1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁酯，其质子NMR与理论值一致。将含有5-(2-氟-6-碘苯基)-2-甲基-2H-四唑(1.49g，4.89mmol)、1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁酯(1.70g，4.65mmol)、碳酸钾(1.61g，11.6mmol)、三邻甲苯基膦(0.057g，0.19mmol)以及乙酸钯(0.010g，0.05mmol)在20mLTHF和4mL水中的混合物于密封烧瓶中加热至100℃过夜。然后混合物冷却，真空浓缩。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤然后真空浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用0-20％乙酸乙酯和己烷洗脱得到为黄色油状物的1-[3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙基氨基甲酸叔丁酯，其质子NMR谱与理论值一致。将该产物溶解于乙酸乙酯中，用HCl气体饱和。溶液真空浓缩后与甲苯共沸3次得到1-[3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙铵氯化物。将1-[3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙铵氯化物(0.670g，1.89mmol)、Boc-1-氨基环丙烷-1-甲酸(0.419g，2.08mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺甲酸(0.726g，3.79mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.010g，0.15mmol)以及三乙胺(1.15g，11.4mmol)的10mLCH2Cl2溶液在室温下搅拌48小时。溶液用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到1-[({1-[3，3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}氨基)羰基]环丙基氨基甲酸叔丁酯，其质子NMR谱与理论值一致，M+H+质子离子(ES+)为499.7。此时将该对映异构体固定于手性OD柱上，用10％异丙醇/己烷溶液(含有0.1％TFA)洗脱。首先洗脱出R对映异构体，其被用作合成的其它步骤。将上述产物溶解于乙酸乙酯中，用HCl气体饱和。溶液真空浓缩后与甲苯共沸3次得到(1R)1-[3′-二氟-2′-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1，1′-联苯-4-基]-乙基}氨基)羰基]环丙基铵氯化物，其M+H+质子离子(ES+)为399.6。在0℃下，向上述化合物(0.105g，0.241mmol)的2mLCH2Cl2溶液中加入三乙胺(0.049g，0.48mmol)和三氟乙酸酐(0.051g，0.24mmol)。溶液再用另外的CH2Cl2稀释，然后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物，其质子NMR谱与理论值一致，M+H+质子离子(ES+)为495.321HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.68-7.61(m，1H)，7.34-7.21(m，3H)，6.89-6.83(m，2H)，5.23(d，J＝7.1Hz，1H)，4.86(s，3H)，1.49(d，J＝3.7Hz，2H)，1.44(d，J＝7.1Hz，3H)，1.18-1.01(m，2H)。下面表1中的化合物可以按照类似于实施例1中描述的方法制备得到。表1<tablesid="table8"num="014"><tablewidth="760">实施例R5R6bR7a*ESMS，M+H+7氰基甲基FHR4248氰基甲基ClHR44092，2，2-三氟乙基ClHR482102，2，2-三氟乙基FF(±)48511异噁坐-5-基FF(±)47012氰基甲基FF(±)44213嘧啶-5-基FHR463142，2，2-三氟乙基FFS485152，2，2-三氟乙基FFR48516嘧啶-5-基FF(±)48117异噁唑-5-基FFR47018三氟甲基FFR47119嘧啶-5-基FFR48120异噁唑-5-基FFS47021三氟甲基FFS47122嘧啶-5-基FFS48123甲基FFR417245-溴代吡啶-3-基FFR558255-溴-1-氧化-吡啶-3-基FFR57426三氟甲基HFR453</table></tables>*指定手性中心位置的立体构型；(±)＝外消旋混合物下面表2中的化合物可以按照类似于实施例1中描述的方法制备得到。表2*指定手性中心位置的立体构型；(±)＝外消旋混合物下面表3中的化合物可以按照类似于实施例1中描述的方法制备得到。表3*指定手性中心位置的立体构型；(±)＝外消旋混合物下面表4中的化合物可以按照类似于实施例1中描述的方法制备得到。表4下面表5中的化合物可以按照类似于实施例2中描述的方法制备得到。表5下面表6中的化合物可以按照类似于实施例1中描述的方法制备得到。表6下面表7中的化合物可以按照类似于实施例1中描述的方法制备得到。表7<tablesid="table18"num="024"><tablewidth="769">110三氟甲基(甲氧基羰基)氨基FHF486111三氟甲基2-甲氧基-2-氧代乙基FHF485112三氟甲基(甲基氨基)羰基FHF470113三氟甲基甲氧基甲基ClHF473114三氟甲基羟基ClClH479115嘧啶-5-基(甲氧基羰基)氨基FHF496116嘧啶-5-基(甲氧基羰基)氨基ClHF512</table></tables>下面表8中的化合物可以按照类似于实施例1中描述的方法制备得到。表8<tablesid="table19"num="025"><tablewidth="723">实施例R5R6bR6cESMS，M+H+117三氟甲基H甲基467118氯代(二氟)甲基H甲基483119三氟甲基ClH487120三氟甲基甲基H467121氯代(二氟)甲基甲基H483</table></tables>制备下面表9中的化合物可以按照类似于实施例3中描述的方法，使用商购得到的1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁烷甲酸而不是1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丙烷甲酸。表9制备下面表10中的化合物可以按照类似于实施例1中描述的方法，使用商购得到的1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁烷甲酸而不是1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丙烷甲酸。表10权利要求1.通式I的化合物及其药学上可接受盐其中R1和R2独立选自(1)氢，和(2)C1-4烷基；R3a选自(1)氢，和(2)任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基；R3b是任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基；R4a和R4b独立选自(1)氢，(2)卤素，以及(3)C1-4烷基，其任选被1-4个选自卤素、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2Rd和NR1R2的基团取代，或者R4a和R4b与它们共同相连的碳原子一起形成环外亚甲基，其任选被1-2个选自任选被1-5个卤素取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；R5选自(1)C1-6烷基，其任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc、C3-8环烷基的基团取代，(2)C3-8环烷基，其任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代，(3)C3-6炔基，(4)C2-6烯基，其任选被羟乙基取代，(5)(CH2)k-芳基，其任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代，其中芳基选自苯基、3，4-亚甲基二氧苯基和萘基；(6)(CH2)k-杂环，其任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代，其中所述杂环选自(a)含有1个选自N、O和S的环杂原子以及任选另外含有至多3个环氮原子的5-元芳香杂环，其中所述环任选与苯稠合；(b)含有1-3个环氮原子的6-元芳香杂环及其N-氧化物，其中所述环任选与苯稠合；以及(c)选自四氢呋喃基、5-氧代-四氢呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基的5-或6-元非芳香杂环，(7)C(O)2Ra，以及(8)C(O)NRbRc；R6a选自(1)C1-8烷基，其任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、CORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、ORa、OC(O)Ra、SRa、SO2Rd、S(O)Rd、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbSO2Rd、NRbCO2Ra的基团取代，(2)C3-8环烷基，(3)任选被CO2Ra取代的C2-8烯基，(4)卤素，(5)氰基，(6)硝基，(7)NRbRc，(8)NRbC(O)Ra，(9)NRbCO2Ra，(10)NRbC(O)NRbRc，(11)NRbC(O)NRbCO2Ra，(12)NRbSO2Rd，(13)CO2Ra，(14)CORa，(15)C(O)NRbRc，(16)C(O)NHORa，(17)C(＝NORa)Ra，(18)C(＝NORa)NRbRc，(19)ORa，(20)OC(O)Ra，(21)S(O)kRd，(22)SO2NRbRc，以及(23)任选被取代的杂环，其中该杂环是含有1个选自N、O和S的环杂原子以及任选另外含有至多3个环氮原子的5-元芳香杂环、4，5-二氢-噁唑基以及4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基，其中所述取代基是1-3个独立选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基、ORa或OC(O)Ra的基团，R6b和R6c独立选自(1)氢，(2)R6a基团；条件是R6a、R6b和R6c中至多一个为杂环；R7a和R7b独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)硝基，(5)ORa，(6)CO2Ra，(7)C(O)NRbRc，(8)任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(9)NRbRc，以及(10)S(O)kRd；Ra选自(1)氢，(2)任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(3)苯基，其任选被1-3个独立选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基以及任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代，(4)C3-6环烷基，以及(5)吡啶基，其任选被1-3个独立选自卤素和C1-4烷基的基团取代；Rb和Rc独立选自(1)氢，(2)C1-4烷基，其任选被1-5个选自卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、以及SO2Rd的基团取代，(3)(CH2)k-苯基，其任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基以及任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代，以及(4)C3-6环烷基，或者Rb和Rc与它们相连的氮原子一起形成4-、5-或6-元环，其任选另外含有选自N、O和S的杂原子；或者Rb和Rc与它们相连的氮原子一起形成环酰亚胺；Rd选自(1)任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基，(2)C1-4烷氧基，以及(3)苯基，其任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基以及任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代；k为0、1或2；以及m为0或1。2.权利要求1的化合物，其中R1和R2均为氢。3.权利要求1的化合物，其中R3a是氢，R3b是C1-4烷基。4.权利要求1的化合物，其中R4a和R4b之一是氢而另一个选自氢、卤素和C1-4烷基，该烷基任选被选自卤素、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2Rd以及NR1R2的基团取代，或者R4a和R4b与和它们均相连的碳原子一起形成环外亚甲基。5.权利要求1的化合物，其中R4a和R4b均是氢。6.权利要求1的化合物，其中R5是任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、C(O)NRbRc以及C3-8环烷基的基团取代的C1-6烷基。7.权利要求1的化合物，其中R5选自C1-5烷基和任选被1-3个独立选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基以及C1-4烷氧基羰基的基团取代的C1-3烷基。8.权利要求1的化合物，其中R5选自被1-5个卤素原子取代的或者被选自氰基、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基的基团取代的C1-3烷基。9.权利要求1的化合物，其中R5是任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代的C3-6环烷基。10.权利要求1的化合物，其中R5是任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4烷基以及C1-3卤代烷基的基团取代的(CH2)k-芳基，其中芳基选自苯基、3，4-亚甲基二氧苯基和萘基。11.权利要求1的化合物，其中(CH2)k-杂环任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代，其中所述杂环选自(a)含有1个选自N、O和S的环杂原子以及任选另外含有至多3个环氮原子的5-元芳香杂环，其中所述环任选与苯稠合；(b)含有1-3个环氮原子的6-元芳香杂环，其中所述环任选与苯稠合。12.权利要求1的化合物，其中R5是任选被1-2个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代的(CH2)k-杂环，其中所述杂环选自异噁唑基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、呋喃基、噁二唑基、1-氧化吡啶基、吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、噻唑基、5-氧代四氢呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基、6-氧代-1，6-二氢-哒嗪基、噁唑基、哒嗪基、嘧啶基以及喹喔啉基。13.权利要求1的化合物，其中R5选自5-异噁唑基、5-嘧啶基、5-溴-3-吡啶基及其N-氧化物，以及5-三氟甲基-3-吡啶基。14.权利要求1的化合物，其中R5选自任选被C1-4烷基取代的异噁唑基、嘧啶基、任选被C1-4烷基取代的吡啶基及其N-氧化物。15.具有通式I(1)的权利要求1的化合物其中，m、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R6c以及R7a具有与在权利要求1中相同的定义。16.权利要求15的化合物，其中R6a选自(1)CO2Ra，(2)C(O)NHORa，(3)氰基，(4)卤素，(5)ORa，(6)任选被1-5个卤素原子或者被选自CO2Ra、C(O)NRbRc和ORa的基团取代的C1-8烷基，(7)C(O)NRbRc，(8)NRbC(O)NRbRc，(9)NRbC(O)ORa，以及(10)任选被取代的杂环，其中该杂环选自噁二唑基和四唑基，其中所述取代基是1-3个独立选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基、ORa或OC(O)Ra的基团。17.权利要求15的化合物，其中R6a选自CO2Ra、C(O)NHORa、甲基四唑基、甲基噁二唑基、NRbC(O)NRbRc以及NRbC(O)ORa。18.权利要求15的化合物，其中R6b选自氢、卤素和CO2Ra的化合物。19.权利要求15的化合物，其中R6b是氢或卤素。20.权利要求15的化合物，其中R6b选自(1)CO2Ra，(2)C(O)NHORa，(3)氰基，(4)卤素，(5)ORa，(6)任选被1-5个卤素原子或者被选自CO2Ra、C(O)NRbRc和ORa的基团取代的C1-8烷基，(7)C(O)NRbRc，(8)NRbC(O)NRbRc，(9)NRbC(O)ORa，以及(10)任选被取代的杂环，其中该杂环选自噁二唑基和四唑基，其中所述取代基是1-3个独立选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基、ORa或OC(O)Ra的基团；R6b选自氢、氟和氯；R6c是氢。21.权利要求15的化合物，其中R5选自任选被1-5个卤素原子取代或者被氰基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基、异噁唑基、嘧啶基和任选被卤素取代的吡啶基(及其N-氧化物)。22.具有通式I(2)的权利要求1的化合物其中，m、R3b、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R6c以及R7a具有与在权利要求1中相同的定义。23.权利要求22的化合物，其中R3b是甲基。24.权利要求22的化合物，其中R6b是氢或卤素。25.权利要求22的化合物，其中R6b是氢。26.权利要求22的化合物，其中R6b是氟或氯。27.权利要求22的化合物，其中R6a选自(1)CO2Ra，(2)C(O)NHORa，(3)氰基，(4)卤素，(5)ORa，(6)任选被1-5个卤素原子或者被选自CO2Ra、C(O)NRbRc和ORa的基团取代的C1-8烷基，(7)C(O)NRbRc，(8)NRbC(O)NRbRc，(9)NRbC(O)ORa，以及(10)任选被取代的杂环，其中该杂环选自噁二唑基和四唑基，其中所述取代基是1-3个独立选自任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基、ORa或OC(O)Ra的基团。28.权利要求22的化合物，其中R6a选自CO2Ra、C(O)NHORa、甲基四唑基、甲基噁二唑基、NRbC(O)NRbRc以及NRbC(O)ORa。29.权利要求22的化合物，其中R6a选自CO2Ra、甲基四唑基和甲基噁二唑基。30.权利要求22的化合物，其中R6c是氢。31.权利要求22的化合物，其中R7a是氢或卤素。32.权利要求22的化合物，其中R7a是氢或氟。33.权利要求22的化合物，其中R5选自任选被1-5个卤素原子取代或者被氰基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基、异噁唑基、嘧啶基和任选被卤素取代的吡啶基(及其N-氧化物)。34.具有通式I(3)的权利要求1的化合物其中，m是0或1，R6a是2-甲基-2H-四唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、CO2Ra或C(O)NHORa，其中Ra是C1-4烷基；R6b是氢、氟或氯；R3b是C1-4烷基；R5选自任选被1-5个卤素原子取代或者被氰基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基、异噁唑基、嘧啶基和任选被卤素或三氟甲基取代的吡啶基(及其N-氧化物)，特别是三氟甲基、二氟甲基、氯代二氟甲基；R7a是氢或氟。35.选自下述的化合物*指定碳上的立体构型，§R3a是CH3；或其药学上可接受的盐。36.药物组合物，它含有治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的赋形剂。37.治疗或者预防疼痛和炎症的方法，包括向需要这类治疗或预防的患者施用有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受盐的步骤。38.治疗骨关节炎、反复性运动疼痛、牙痛、癌痛、肌筋膜疼痛、肌肉损伤疼痛、纤维肌痛、手术期间疼痛的方法，它包括向需要这类治疗的患者施用有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受盐的步骤。39.治疗或预防由慢性梗阻性肺病，哮喘，炎性肠道疾病，鼻炎，胰腺炎，膀胱炎(间质性膀胱炎)，葡萄膜炎，炎性皮肤疾病，类风湿性关节炎，由与烧伤、扭伤或骨折相关的损伤引起的水肿，手术后介入，骨关节炎，风湿性疾病，腱鞘炎或者痛风引起的炎性疼痛的方法，它包括向需要这类治疗或预防的患者施用有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受盐的步骤。40.治疗或预防与绞痛、月经或者癌症相关的疼痛的方法，它包括向需要这类治疗或预防的患者施用有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受盐的步骤。41.治疗糖尿病性血管病、毛细管后抵抗力、与胰岛炎相关的糖尿病症状、牛皮癣、湿疹、胃肠道或子宫痉挛、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或者胰腺炎的方法，包括向需要这类治疗的患者施用有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受盐的步骤。42.治疗或预防由肺尘病包括铝尘肺、炭尘肺、石棉肺、石末肺、睫毛脱落、铁尘肺、硅肺病、烟尘肺、棉肺病，成人呼吸窘迫综合症，支气管炎，过敏性鼻炎，血管舒缩性鼻炎，肝脏疾病，多发性硬化，动脉粥样硬化，阿尔茨海默病症，脓毒性休克，脑水肿，头疼，偏头痛，封闭性头损伤，过敏性肠道综合症或者肾炎引起的疼痛的方法，包括向需要这类疼痛治疗或预防的患者施用有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受盐的步骤。全文摘要作为缓激肽B1拮抗剂或反相激动剂的N－联苯(取代甲基)氨基环烷烃羧酰胺衍生物，可用于治疗或预防与缓激肽B1途径相关的疼痛和炎症等症状。文档编号C07D261/18GK1630633SQ03803560公开日2005年6月22日申请日期2003年2月4日优先权日2002年2月8日发明者M·R·伍德,N·J·安东尼,M·G·博克,冯冬梅,S·D·库杜克,苏达世,卫妙珍申请人:麦克公司