专利名称：用作crth2拮抗剂或部分激动剂的萘乙酸的制作方法
用作CRTH2拮抗剂或部分激动剂的萘乙酸本发明涉及新的取代的萘-2-基乙酸类、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂或部分激动剂的用途。前列腺素D2 (PGD2)是活化肥大细胞产生的主要前列腺素类激素，并且与变应性疾病(例如变应性哮喘和特异性皮炎)的发病机理有关。在T-辅助类型细胞(CRTH2)上表达的化学引诱物受体同源分子是前列腺素D2受体之一，并且在涉及变应性炎症的效应细胞(例如T辅助II型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞)上表达(Nagata等人，FEBS Lett 459 :195-199，1999)。已经证明其介导P⑶2刺激的Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的趋化作用(Hirai等人，J Exp Med 193 =255-261,2001) 此外，CRTH2介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais 等人，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，在 Th2 细胞中诱导促炎细胞因子的产生(Xue等人，J Immunol 175 :6531_6536)，增加组胺从嗜碱细胞中的释放(Yoshimura-Uchiyama 等人，Clin Exp Allergy 34:1283-1290)。已经证明编码CRTH2的基因的序列变体(其差别性地影响它的mRNA稳定性)与哮喘有关(Huang等人，Hum Mol Genet 13，2691-2697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加还与特异性皮炎的严重程度有关(Cosmi等人，Eur J Immunol 30，2972-2979，2000)。这些发现说明，CRTH2在变应性疾病中起到促发炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂或部分激动剂被认为可有于治疗病症，例如哮喘，变应性炎症，C0PD，变应性鼻炎和特异性皮炎。本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中X为0，Q为C(H)。
3.权利要求1的化合物，其中X为C(O)，Q为N。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R1为氢、卤素或甲基，优选地R1为氟。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R2为氢。
6.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R2为甲基。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为苯基、吡啶基或嘧啶基，优选地R3为苯基。
8.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为被一个或两个取代基取代的苯基， 所述的取代基独立地选自氯、氟、甲基、三氟甲基和甲氧基。
9.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为在苯环4位上被氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基。
10.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-S(O)2-R4,且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或三氟甲基。
11.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-S(O)2-R4,且R4为任选被卤素取代的苯基或任选被氟取代的低级烷基。
12.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-R4,且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或三氟甲基。
13.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-R4,且R4为任选被卤素取代的苯基或低级烷基。
14.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-N(H)-R4,且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或三氟甲基。
15.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-N(H)-R4,且R4为任选被卤素取代的苯基或低级烷基。
16.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中X为0，Q为C(H)；或备选地，X为C(O)，Q为N ； R1为卤素或任选被氟取代的低级烷氧基， R2为氢或低级烷基；和 R3选自(a)吡啶基，(b)S(0)2-R4、C(O)-R4或C(O)-N(H)-R4,其中R4选自(1)低级烷基，(2)任选被一个或两个卤素取代的苯基，和C3)苄基或苯乙基。
17.权利要求1至6或16中任意一项的化合物，其中R3为-S(0) 2-R4，且R4为任选被氟取代一次或两次的苯基。
18.权利要求1至6或16中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-R4,且R4为任选被氟取代一次或两次的苯基。
19.权利要求1至6或16中任意一项的化合物，其中R3为-CO))-N(H)-R4,且R4为任选被氟取代一次或两次的苯基。
20.权利要求1的化合物，其中R3为吡啶基。
21.权利要求1的化合物，其选自4- (4-苯磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 {4-[4- (3,4- 二氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸 {6-氟-4- [4- (3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸 {4-[4- (2,4- 二氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸 [4- (4-苯磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸[6-氟-3-甲基_4-(4-吡啶-2-基-哌嗪_ι-羰基 )-萘-2-基]_乙[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]_乙I骏{6-氟-4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶ι-基氧基]-萘-2-基}_乙[6-氟-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸[6-氟-4-(1-苯乙酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸{6-氟-4- [1-3-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸[6-氟-4-(1-苯乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸。
22.权利要求21的化合物的药用盐。
23.权利要求21的化合物的药用酯。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至21中任一项的化合物和药用载体。
25.根据权利要求1至21中任意一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、变应性炎症和特应性皮炎。
26.如上定义的发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。
27.式Z的化合物
28.权利要求33的化合物，其选自[4-(6-苯磺酰基-2，6- 二氮杂-螺[3. 3]庚烷-2-羰基)_6_氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-3-甲基-4-(6-苯基甲磺酰基-2，6- 二氮杂-螺[3. 3]庚烷-2-羰基)_萘-2-基]-乙酸；以及其任何药用盐或酯。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中X、Q和R1-R3如说明书和权利要求书中所详细定义。本发明还涉及式(Z)的化合物及其药用盐和酯，其中R1-R3如说明书和权利要求书中所详细定义。此外，本发明涉及制备和使用式(I)和(Z)的化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。式(I)和(Z)的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或部分激动剂，可用于治疗与该受体相关的疾病和病症，如哮喘。
文档编号C07D401/12GK102216273SQ200980145553
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月9日 优先权日2008年11月17日
发明者昀宏英, 林泰安, 王宝霞, 苏松塞, 费利伯兹·菲罗厄兹尼亚 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司