专利名称：苯并咪唑衍生物及其用于调节GABA<sub>A</sub>受体复合物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并咪唑衍生物，包含这些化合物的药物组合物和用其进行治疗的方法。本发明的化合物用于治疗对GABAa受体复合物的调节有应答的中枢神经系统疾病和障碍，且特别用于抗焦虑和相关疾病。
背景技术：
GABAa受体复合物上的调节位点，诸如，例如苯二氮杂革结合位点为抗焦虑药物、
诸如传统的抗焦虑药苯二氮革类的靶标。然而，它们与大量不期望的特征有关。存在GABAa受体的多个同种型；每种受体为包含选自α…β ^ y ^ δ、ε禾口 θ 亚单位同种型的亚单位的五聚化复合物。传统的抗焦虑苯二氮革类未表现出亚型选择性。
已经提示传统苯二氮革类的缺陷(诸如镇静、依赖性和认知缺损)中的关键因素之一涉及 GABAa受体的α 1亚单位。因此，预期具有对α 2和/或α 3亚单位的选择性超过对α 1亚单位的选择性的化合物具有改善的副作用特性。因此，仍然存在对具有最佳药理学特性的化合物的强烈需求。此外，对发现无与早期化合物相关的不期望的副作用的有效化合物存在强烈需求。发明概述在其第一个方面，本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.通式I的化合物，其N-氧化物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任何混合物， 或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1的化合物，其N-氧化物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中R表示
3.根据权利要求2的化合物，其N-氧化物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中X表示N，Y表示CH，R1表示卤素或烷氧基。
4.权利要求1的化合物或其N-氧化物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物是2-[1-(2'-甲氧基-[2，3']联吡啶基-4-基)-IH-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇；2-[1-(2'-氯-[2，3']联吡啶基-4-基)-IH-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇;2-[1-(3'氟-[2，4']联吡啶基-4-基)-IH-苯并咪唑-5-基]-丙-2-醇;4-[5-(1_羟基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-[2，4']联吡啶基-3'-腈。
5.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-4任一项所述的化合物，或其N-氧化物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物，或其N-氧化物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
7.权利要求6的用途，用于制备用于治疗、预防或缓解包括人类的哺乳动物的疾病、障碍或病症的药物组合物，该疾病、障碍或病症对GABAa受体复合物的调节有应答。
8.权利要求7的用途，其中疾病、障碍或病症是焦虑障碍、具有或不具有场所恐惧症的惊恐障碍、没有惊恐障碍病史的场所恐惧症、恐怖症、动物恐怖症、社会恐怖症、强迫观念与行为障碍(OCD)、广泛性焦虑障碍、物质诱导的焦虑障碍；应激障碍、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、急性应激障碍、睡眠障碍、记忆障碍、神经官能症、惊厥性障碍、癫痫、癫痫发作、惊厥、儿童发热性惊厥、心境障碍、抑郁障碍、双相情感障碍、抑郁、严重抑郁障碍、单次发作严重抑郁障碍、复发性严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、双相情感障碍、躁狂性精神病、 I型双相性躁狂性精神病、II型双相性躁狂性精神病、循环型情感障碍、精神障碍、精神分裂症、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷和功能障碍、痴呆、注意力缺陷、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、唐氏综合征、多动秽语综合征、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿病、皮克病、 克-雅二氏病、认知损伤、精神分裂症中的认知缺陷、拔毛癖、口吃、广泛性抽搐性运动障碍、肌张力障碍、脑缺血症、中风、头部创伤、脑缺血引起的神经变性、疼痛、包括急性疼痛、 慢性疼痛、轻度疼痛、中度或严重疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、脑神经性疼痛、涉及糖尿病性神经病的疼痛、涉及疱疹后疼痛的疼痛、涉及外周神经损伤的疼痛、涉及幻肢疼痛的疼痛、涉及纤维肌痛的疼痛、涉及慢性区域性疼痛综合征的疼痛、躯体痛、内脏疼痛或皮肤疼痛、由炎症或感染引起的疼痛、涉及骨关节炎的疼痛、涉及类风湿性关节炎的疼痛、涉及神经元过度兴奋障碍的疼痛、涉及外周神经过度兴奋的疼痛、慢性头痛、偏头痛、与偏头痛相关的障碍、紧张型头痛、伤害感受性呕吐、急性、延迟和预期呕吐、由化疗或辐射导致的特定呕吐、运动病、手术后恶心、呕吐、进食障碍、喂食障碍、肥胖症、体重增力口、神经性厌食症、神经性贪食症、健康食品症、过食障碍(BED)、经前期综合征、神经痛、三叉神经痛、肌肉痉挛、 痉挛状态、例如在截瘫患者中的痉挛状态、物质滥用或依赖、酒精戒断的效果、耳鸣、昼夜节律障碍、遭受飞行时差或轮班工作效果的痛苦的受试者中的昼夜节律障碍、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、高胰岛素血症、血脂异常、高脂血症、炎症性疾病或自身免疫障碍。
9.治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对于GABAa受体复合物的调节有应答，该方法包括给予有此需要的该活动物体治疗有效量的根据权利要求1-4任一项所述的化合物、或其N-氧化物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐的步骤。
10.根据权利要求1-4任一项的化合物，任意的其立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，用作药物。
11.根据权利要求1-4任一项的化合物、任意的其立体异构体或其立体异构体的任何混合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病症，该疾病、障碍或病症对于GABAa受体复合物的调节有应答。
全文摘要
本发明公开了新苯并咪唑衍生物和它们作为GABAA受体复合物调节剂的用途。在其它方面，本发明公开了这些化合物在用于治疗的方法中的用途和包含这些化合物的药物组合物。
文档编号C07D401/14GK102216290SQ200980145468
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月13日 优先权日2008年11月14日
发明者E·O·尼尔森, J·S·拉森, N·米尔扎, P·K·阿林格 申请人:神经研究公司