专利名称：用作ccr5拮抗剂的哌啶衍生物的制作方法
本申请是国际申请日为2000年5月1日、申请号为00807168.3的中国专利申请的分案申请。
背景技术：
本发明涉及用作选择性CCR5拮抗剂的哌啶衍生物、含有该化合物的药物组合物、以及使用该化合物的治疗方法。本发明也涉及本发明的CCR5拮抗剂与一种或多种抗病毒剂或用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的其它药物联合用药的用途。本发明进一步涉及本发明的CCR5拮抗剂单独或与其它药物联合在治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应或多发性硬化中的用途。
由获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体HIV引起的全球性健康危机是不容质疑的，虽然药物治疗领域的最新进展已经成功地减缓了AIDS的发展，但仍然需要发现更安全，更有效，更价廉的途径来控制该病毒。
已经有报道CCR5基因担任着拮抗HIV感染的作用。HIV感染始于病毒通过与细胞受体CD4和次级趋化因子辅助受体分子相互作用而与靶细胞膜连接，然后通过在血液和其它组织中复制和传播感染细胞而继续进行。已知存在多种趋化因子受体，但对于巨噬细胞嗜向性HIV(一种被认为是感染早期在体内复制的关键致病菌株)，HIV进入细胞所需的重要趋化因子受体是CCR5。因此，干扰病毒受体CCR5与HIV之间的相互作用可以阻止HIV进入细胞。本发明涉及为CCR5拮抗剂的小分子化合物。
据报道CCR-5受体在诸如关节炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应等炎症性疾病中介导细胞转移，预期这类受体的抑制剂可用于这些疾病和其它炎症性疾病或症状，如炎症性肠病、多发性硬化、实体器官移植排斥和移植物抗宿主病的治疗。
作为毒蕈碱拮抗剂用于认知疾病如阿尔茨海默氏病治疗的有关哌啶衍生物公开于美国专利5,883,096；6,037,352；5,889,006；5,952,349；和5,977,138。
A.M.Vandamme等在Antiviral Chemistry & Chemotherapy，9187-203(1998)中公开了当今用于人类HIV-1感染的临床治疗方法，包括至少三种药物联合或所谓高活性抗逆转录病毒治疗(HighlyActive antiretroviral Therapy)(“HAART”)；HAART包括核苷类逆转录酶抑制剂(“NRTI”)、非核苷类逆转录酶抑制剂(“NNRTI”)和HIV蛋白酶抑制剂(“PI”)的各种不同联合用药。对于未用过药(drug-naive)的病人，HAART可有效地降低死亡率和由HIV-1向AIDS的发展。但是，这种多药物的治疗并不能消除HIV-1并且长期治疗通常会导致多药抗药性。开发能提供更好的HIV-1治疗的新的药物治疗始终是优先的。
发明概述本发明涉及HIV的治疗，其包括对需要这种治疗的人给药有效量结构式I所示的CCR5拮抗剂或其药用盐 其中X为-C(R13)2-，-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-06)烷基)-， 或
R是R6-苯基，R6-吡啶基，R6-噻吩基或R6-萘基；R1是氢原子，C1-C6烷基或C2-C6链烯基；R2是R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R9-取代的6-元杂芳基；R7，R8，R9-取代的6-元杂芳基N-氧化物；R10，R11-取代的5-元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基 或 杂芳基R3是R6-苯基，R6-杂芳基或R6-萘基；R4为氢，C1-C6烷基，氟代-C1-C6烷基，环丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R5和R11独立地选自氢和(C1-C6)-烷基；R6是1至3个分别选自下列的取代基氢原子，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3，CF3O-，CH3C(O)-，-CN，CH3SO2-，CF3SO2-，R14-苯基，R14-苄基，CH3C(＝NOCH3)-，CH3C(＝NOCH2CH3)-， -NH2，-NHCOCF3，-NHCONH(C1-C6烷基)，-NHCO(C1-C6烷基)，-NHSO2(C1-C6烷基)，5-元杂芳基和 其中X是-O-，-NH-或-N(CH3)-；R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基，卤素，-NR20R21，-OH，-CF3，-OCH3，-O-酰基和-OCF3；R9是R7，氢，苯基，-NO2，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO，-CH＝NOR20，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R20)-CONR21R22，-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)，-NHCONH((C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)，-NHCO(C1-C6)烷基，-NHCOCF3，-NHSO2N((C1-C6)烷基)2，-NHSO2(C1-C6)烷基，-N(SO2CF3)2，-NHCO2(C1-C6)烷基，C3-C10环烷基，-SR23，-SOR23，-SO2R23，-SO2NH(C1-C6)烷基，-OSO2(C1-C6)烷基，-OSO2CF3，羟基(C1-C6)烷基，-CONR20R21，-CON(CH2CH2-O-CH3)2，-OCONH(C1-C6)烷基，-CO2R20，-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R10是(C1-C6)烷基，-NH2或R12-苯基；R12是1至3个独立选自下列的取代基氢，(C1-C6)烷基，-CF3，-CO2R20，-CN，(C1-C6)烷氧基和卤素；R13，R14，R15和R16独立地选自H和(C1-C6)烷基；R17和R18独立选自氢原子和C1-C6烷基，或者R17和R18一起表示C2-C5亚烷基并且与和它们相连的碳原子形成含有3至6个碳原子的螺环；R19是R6-苯基，R6-杂芳基，R6-萘基，C3-C10环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6烷氧基)(C1-C6)烷基；R20，R21和R22独立地选自H和(C1-C6)烷基；且R23是C1-C6烷基或苯基。
优选的式I化合物是其中R是R6-苯基，特别是其中R6是单个取代基，并且尤其是其中R6取代基位于4-位。也优选的式I化合物是其中R13、R14、R15和R16各自是氢或甲基，特别是氢也优选其中X为-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4)-的式I化合物；R3的优选定义为吡啶基、尤其是2-吡啶基，R4的优选定义为(C1-C6)烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，R13的优选定义为氢，并且R19的优选定义为R6-苯基。对于式I化合物，R1优选(C1-C6)烷基，尤其是甲基。
在式I化合物中，R2优选是R7，R8，R9-苯基，R7，R8，R9-吡啶基或其N-氧化物，或R7，R8，R9-嘧啶基。当R2是吡啶基时，优选为3-或4-吡啶基，而当为嘧啶基时，则优选为5-嘧啶基。R7和R8取代基优选连接在与连接该环和分子中其他部分的碳原子相邻的环碳原子上，且R9取代基可以连接在任何剩余未取代的环碳原子上，例如下列结构所示
R7和R8取代基优选为(C1-C6)烷基，特别是甲基；卤素，特别是氯，和-NH2。R9取代基优选为氢。
本发明还要求保护结构式II所示的新的CCR5拮抗剂化合物或其药用盐 其中(1)Xa为-C(R13)2-，-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-C6)烷基)-， 或 Ra为R6a-苯基，R6a-吡啶基，R6a-噻吩基或R6a-萘基；
R1是氢原子，C1-C6烷基或C2-C6链烯基；R2是R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R9-取代的6-元杂芳基；R7，R8，R9-取代的6-员杂芳基N-氧化物；R10，R11-取代的5-员杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基 或 杂芳基R3是R10-苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噻唑基；R4为氢，C1-C6烷基，氟代-C1-C6烷基，环丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R5和R11独立地选自氢和(C1-C6)-烷基；R6a是1至3个独立选自下列的取代基氢原子，卤素，-CF3，CF3O-，-CN，CF3SO2-，R12-苯基，-NHCOCF3，5-员杂芳基和 其中X是-O-，-NH-或-N(CH3)-；R6独立选自R6a和CH3SO2-；R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基，卤素，-NR20R21，-OH，-CF3，-OCH3，-O-酰基和-OCF3；R9是R7，氢，苯基，-NO2，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO，-CH＝NOR20，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R20)-CONR21R22，-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)，-NHCONH((C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)，-NHCO(C1-C6)烷基，-NHCOCF3，-NHSO2N((C1-C6)烷基)2，-NHSO2(C1-C6)烷基，-N(SO2CF3)2，-NHCO2(C1-C6)烷基，C3-C10环烷基，-SR23，-SOR23，-SO2R23，-SO2NH(C1-C6)烷基，-OSO2(C1-C6)烷基，-OSO2CF3，羟基(C1-C6)烷基，-CONR20R21，-CON(CH2CH2-O-CH3)2，-OCONH(C1-C6)烷基，-CO2R20，-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；
R10是(C1-C6)烷基，-NH2或R12-苯基；R12是1至3个独立选自下列的取代基氢，(C1-C6)烷基，-CF3，-CO2R20，-CN，(C1-C6)烷氧基和卤素；R13，R14，R15和R16独立地选自H和(C1-C6)烷基；R17和R18独立选自氢原子和C1-C6烷基，或者R17和R18一起表示C2-C5亚烷基并且与和它们相连的碳原子一起形成含有3至6个碳原子的螺环；R19是R6-苯基，R6-杂芳基，R6-萘基，C3-C10环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6烷氧基)(C1-C6)烷基；R20，R21和R22独立地选自H和(C1-C6)烷基；且R23是C1-C6烷基或苯基；或(2)Xa为-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-C6)烷基)-， 或 Ra为R6b-苯基，R6b-吡啶基或R6a-噻吩基；R4a为氟代-C1-C6烷基，环丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R6b为CH3SO2-；且R1，R2，R3，R5，R14，R15，R16和R19如(1)中定义。
优选这些式II(1)化合物，其中Ra是R6a-苯基，尤其是其中的R6a为单个取代基，并且特别是R6a取代基位于4-位上的这些化合物。也优选其中Xa为-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4)-的式II(1)化合物；R3的优选定义为吡啶基、尤其是2-吡啶基，R4的优选定义为(C1-C6)烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，R13的优选定义为氢，并且R19的优选定义为R6-苯基。对于式II(1)化合物，R1优选(C1-C6)烷基，尤其是甲基。同样对于式II(1)化合物，R14、R15和R16都优选为氢。
优选这些式II(2)化合物，其中Ra是R6b-苯基，尤其是其中的R6b为单个取代基，并且特别是R6b取代基位于4-位上的这些化合物。也优选其中Xa为-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4a)-的式II(2)化合物；R3的优选定义为吡啶基、尤其是2-吡啶基，R4a的优选定义为环丙基甲基和三氟乙基，R13的优选定义为氢，并且R19的优选定义为R6-苯基。对于式II(2)化合物，R1优选(C1-C6)烷基，尤其是甲基。同样对于式II(2)化合物，R14、R15和R16都优选为氢。
在式II(1)和(2)的化合物中，R2优选是R7，R8，R9-苯基，R7，R8，R9-吡啶基或其N-氧化物，或R7，R8，R9-嘧啶基。当R2是吡啶基时，优选为3-或4-吡啶基，而当为嘧啶基时，则优选为5-嘧啶基。R7和R8取代基优选连接在与连接该环和分子中其他部分的碳原子相邻的环碳原子上，且R9取代基如上面式I化合物所示可以连接在任何剩余未取代的环碳原子上。对于式II化合物，R7和R8取代基优选(C1-C6)烷基，尤其是甲基；卤素，尤其是氯；以及-NH2；优选的R9取代基为氢。
本发明的另一方面涉及治疗HIV的药物组合物，该组合物含有有效量的式II CCR5拮抗剂和可药用载体。本发明另一方面还涉及用于治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化的药物组合物，该组合物含有有效量的式II CCR5拮抗剂和可药用载体。
本发明的又一方面还涉及治疗HIV的方法，包括给需要这种治疗的人施用有效量式II的CCR5拮抗剂化合物。本发明的另一方面涉及治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式I或式II的CCR5拮抗剂化合物。
本发明的再一方面涉及用本发明式I或式II的CCR5拮抗剂与一种或多种抗病毒剂或用于治疗人免疫缺陷病毒的其它药物联合用药在治疗AIDS中的用途。本发明的又一方面还涉及用本发明式I或式II的CCR5拮抗剂与一种或多种用于治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，炎症性肠病，类风湿性关节炎或多发性硬化的药物联合用药的用途。CCR5拮抗剂与抗病毒剂或联合用药中的其它活性成分可以以单一剂量形式施用或分开施用；本发明还涉及含有分开的剂量形式活性成分的药盒。
发明详述本文所用下列术语除另有说明外定义如下。
烷基(包括烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的烷基部分)代表含有1至6个碳原子的直链或支链碳链。
链烯基代表含有一个或两个不饱和键的C2-C6碳链，条件是两个不饱和键彼此不相邻。
取代苯基是指苯基可以在苯环上任何可能的位置被取代。
酰基是指具有下式的羧酸残基烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，芳烷基-C(O)-，(C3-C7)环烷基-C(O)-，(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基-C(O)-，和杂芳基-C(O)-，其中烷基和杂芳基如本文定义；芳基是R12-苯基或R12-萘基；且芳烷基是指芳基-(C1-C6)烷基，其中的芳基定义如上。
杂芳基代表含有1或2个独立选自O、S或N的杂原子的5或6个原子环状芳香基团或11或12个原子的二环基，所述杂原子插入碳环结构中并且有足够数量的离域π电子使其具有芳香性，条件是环中不能含有相邻的氧原子和/或硫原子。对于6-元杂芳环，碳原子可以被R7，R8或R9取代。氮原子可以形成N-氧化物。包括所有的区域异构体，如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。典型的6-元杂芳基是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基和其N-氧化物形式。对于5-元杂芳环，碳原子可以被R10或R11基团取代。典型的5-元杂芳环是呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基和异噁唑基。具有一个杂原子的5-元环可以通过2-位或3-位连接；具有两个杂原子的5-元环优选通过4-位连接。典型的二环基是由上述杂芳基衍生得到的苯并-稠合环系，例如喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基和吲哚基。
R2中的6-元杂芳环的取代位置优选如上所述。当R2是5-元杂芳基时，R10和R11取代基优选连接在与连接环与分子中其它部分的碳原子相邻的碳原子上，并且R11优选为烷基；但是，如果杂原子与连接环与分子中其它部分的碳原子相邻时(即例如2-吡咯基的情形下)，R10优选连接在与连接环与分子中其它部分的碳原子相邻的环碳原子上。
卤素代表氟、氯，溴和碘。
氟代(C1-C6)烷基代表被1-5个氟原子取代的直链或支链烷基链，这些氟原子可以连接在相同或不同的碳原子上。例如-CH2F，-CHF2，-CF3，F3CCH2-和-CF2CF3。
CCR5拮抗剂的治疗有效量是指足以降低HIV-1-RNA血浆水平的量。
一种或多种，优选一-四种用于抗HIV-1治疗的抗病毒剂可以与本发明的CCR5拮抗剂联合使用。抗病毒剂或其它药物可以与CCR5拮抗剂以单剂量形式联合用药，或CCR5拮抗剂与抗病毒剂或其它药物同时给药或者以分开的剂量形式顺序给药。可以用于与本发明化合物联合用药的抗病毒剂包括核苷和核苷酸类逆转录酶抑制剂，非-核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂和如下所列的不属于这些种类的其它抗病毒药物。特别是，已知的联合用药HAART也可以与本发明的CCR5拮抗剂联合用药。
本文所用术语“核苷和核苷酸类逆转录酶抑制剂”(“NRTI”s)是指具有抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷和核苷酸及其类似物，这种逆转录酶催化病毒基因HIV-1 RNA向原病毒HIV-1DNA的转化。
典型的适宜的NRTIs包括可以从Glaxo-Wellcome Inc.ResearchTriangle NC27709商购的商品名为RETROVIR的齐多夫定(AZT)；可以从Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton，NJ08543)商购的商品名为VIDEX的二脱氧肌苷(ddi)；可以从Roche Pharmaceuticals(Nutely，NJ07110)商购的商品名为HIVID的扎西他宾(ddC)；可以从Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton，NJ08543)商购的商品名为ZERIT的司他夫定(d4T)；可以从Glaxo-Wellcome Inc.ResearchTriangle，NC27709商购的商品名为EPIVIR的拉米夫定(3TC)；公开于WO96/30025并且可以从Glaxo-Wellcome ResearchTriangle，NC27709商购的商品名为ZIAGEN的abacavir(1592U89)；可以从Gilead Sciences(Foster City，CA94404)商购的商品名为PREVON的adefovir dipivoxil[双(POM)-PMEA]；Bristol-MyersSquibb Co.(Princeton，NJ08543)开发的并且公开于EP-0358154和EP-0736533中的核苷逆转录酶抑制剂lobucavir(BMS-180194)；由Biochem Pharma(Laval，Quebec H7V，4A7，加拿大)开发的逆转录酶抑制剂BCH-10652(BCH-10618和BCH-10619的外消旋体混合物形式)；Emory University许可的Emory Univ.的美国专利5,814,639并且由Triangle Pharmaceuticals(Durham，NC27707)开发的emitricitabine[(-)FTC]；由Yale University许可给VionPharmaceuticals(New Haven CT06511)的β-L-FD4(也称为β-L-D4C，并命名为β-L-2’，3’-二脱氧-5-氟-cytidene)；公开于EP0656778中并且由Emory University和University of Georgia许可给Triangle Pharmaceuticals(Durham，NC27707)的DAPD，为一种嘌啉核苷，(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌啉二氧戊环。NIH研制的并且由U.S.βioscience Inc.(West Conshohoken，PA19428)开发的酸稳定性嘌呤基逆转录酶抑制剂lodensine(FddA)，9-(2，3-二脱氧-2-氟-b-D-苏五呋喃糖基)腺嘌呤。
本文所用术语“非-核苷类逆转录酶抑制剂”(“NNRTI”s)是指具有HIV-1逆转录酶抑制活性的非-核苷类化合物。
典型的NNRTIs包括可以从Boehringer Ingelheim商购的商品名为VIRAMUNE的萘韦拉平(BI-RG-587)，生产商为RoxaneLaboratories，Columbus，OH 43216；可以从Pharmacia&UpjohnCo.(Bridgewater NJ 08807)商购的商品名为RESCRIPTOR的delaviradine(BHAP，U-90152)；公开于WO94/03440并且可以从DuPont Pharmaceutical Co.(Wilmington，DE19880-0723)商购的商品名为SUSTIVA的efavirenz(DMP-266)是-种苯并噁嗪-2-酮；由Pharmacia和Upjohn，Bridgewater NJ 08807开发的氟吡啶-硫-嘧啶PNU-142721；AG-1549(以前为Shionogi# S-1153)；公开于WO96/10019并由Agouron Pharmaceuticals，Inc.(LaJollaCA92037-1020)临床开发的5-(3，5-二氯苯基)-硫-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯；由Mitsubishi Chemical Co.发现并由Triangle Pharmaceuticals(Durham，NC27707)开发的MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮)；和NIH在美国专利5489,697中公开的香豆素衍生物，已经许可于Med Chem Research的(+)-calanolideA(NSC-675451)和B，该公司与Vita-Invest共同开发(+)calanolideA作为口服产品。
本文所用术语“蛋白酶抑制剂”(“PI”)是指HIV-1蛋白酶的抑制剂，该酶是病毒多蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)的水解蛋白裂解为见于感染HIV-1中的单功能的蛋白质所必须的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有类肽结构，高分子量(7600道尔顿)和基本上具有肽特性的化合物，如CRIXIVAN(可以从Merck商购)和非肽类蛋白抑制剂，如VIRACEPT(可以从Agouron商购)。
典型的适宜的PIs包括沙奎那韦(Ro31-8959)，包括从RochePharmaceuticals(Nutley，NJ07110-1199)商购得到商品名为INVIRASE的硬胶囊和商品名为FORTOUASE的软胶囊；可以从AbbottLaboratories(Abbott Park，IL60064)商购得到的商品名为NORVIR的ritonavir (ABT-538)；可以从Merck&Co.，Inc.(WestPoint，PA19486-0004)商购得到的商品名为CRIXIVAN的indinavir(MK-639)；可以从Agouron Pharmaceuticals，Inc.(LajollaCA92037-1020)商购得到的商品名为VIRACEPT的nelfnavir(AG-1343)；由Vertex Pharmaceuticals，Inc.(Cambridge，MA02139-4211)开发并且可以从Glaxo-Wellcome Research Triangle，NC发展为自己的项目后商购得到的商品名为AGENRASE的非-肽蛋白酶抑制剂amprenavir(141W94)；可以从Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton，NJ08543)商购得到的Iasinavir(BMS-234475)(最初由Novaritis，Basel，Switzerland(CGP-61755)发现)；DMP-450，由Dupont发现并由Triangle Pharmaceuticals开发的环脲；BMS-2322623，由Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton，NJ08543)开发的氮杂肽，是第二代HIV-1 PI；由Abbott，Abbott Park，IL60064开发的ABT-378；以及由Shionogi(Shionogi#S-1153)发现的并由Agouron Pharmaceuticals，Inc.，(Lajolla CA92037-1020)开发的作为口服活性咪唑氨基甲酸酯的AG-1549。
其它抗病毒剂包括羟基脲，利巴韦林，IL-2，IL-12，pentafuside和Yissum Project No.11607。羟基脲(Droxia)，是一种核糖核苷三磷酸还原酶抑制剂，该酶可以激活T-细胞并在NCI中被发现并由Bristol-Myers Squibb开发；临床前研究显示对二脱氧肌苷具有协同作用并与stavudine进行了研究。IL-2公开于Ajinomoto的EP-0142268，Takeda的EP-0176299，和Chiron的美国专利NosRE33653，4530787，4569790，4604377，4748234，4752585，和4949314中，并可以从Chiron Corp.，Emeryville，CA94608-2997以商品名为PROLEUKIN(aldesleukin)商购的用于静脉输注或肌肉注射的需要用水重建和稀释的冻干粉；剂量为约1-约20百万IU/天，优选肌肉注射；剂量为约15百万IU/天，更优选肌肉注射。IL-12公开于WO96/25171并可以从Roche Pharmaceuticals(Nutley，NJ07110-1199)和American Home Products(Madison，NJ07940)商购得到；剂量约0.5毫克/kg体重/天至约10毫克/kg体重/天，优选肌肉注射。Pentafuside(DP-178，T-20)为具有36个氨基酸的合成多肽，公开于由Duke University转让于Trimeris的美国专利5,464,933，并且由Trimeris与Duke University合作开发pentafuside；pentafuside通过抑制HIV-1的融合体作用于靶膜。Pentafuside(3-100mg/天)可以连续的肌肉输注或与efavirenz和2种PI’s一起注射给抗三联治疗的HIV-1阳性患者；优选用100mg/天。Yissum Project No.11607，是一种基于HIV-1 Vif蛋白的合成蛋白，正由Yissum Research Development Co.(Jerusalem 91042，Israel)进行临床前开发。利巴韦林，即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，可以从ICN Pharmaceuticals Inc.，Costa Mesa，CA商购得到；其生产和制剂见美国专利4,211,771的描述。
本文所用术语“抗-HIV-1治疗物”是指单独或作为多药联合治疗物(特别是HAART三联和四联联合治疗药)中一部分用于治疗人HIV-1感染的任何抗HIV-1药物。典型适宜的已知抗-HIV-1治疗物包括但不限于多药联合治疗物，例如(i)选自两种NRTIs、一种PI、另一种PI、和一种NNRTI的至少三种抗-HIV-1药物；和(ii)至少两种选自NNRTIs和Pis的抗-HIV-1药物。典型适宜的HAART-多药联合治疗物包括(a)三联治疗物如两种NRTIs和一种PI；或(b)两种NRTIs和一种NNRTI；和(c)四联治疗物如两种NRTIs，一种PI和第二种PI或一种NNRTI。对于初次用药的患者，优选用三联治疗物开始抗-HIV-1的治疗；优选用两种NRTIs和一种PI除非其对PI不能耐受。药物的耐受性是基本的。应该每3-6个月检测CD4+和HIV-1-RNA血浆水平。如果病毒负荷高，可以加入第四种药物，如一种PI或一种NNRTI。见下表其中进一步描述了典型的治疗物抗-HIV-1多药联合治疗物A.三联治疗物1.两种NRTIs1+一种PI22.两种NRTIs1+一种NNRTI3B.四联治疗物4两种NRTIs1+一种PI+第二种PI或一种NNRTIC.可替换物5两种NRTI1一种NRTI5+一种PI2两种PIs6±一种NRTI7或NNRTI3一种PI2+一种NRTI7+一种NNRTI3上表脚注1.下列药物之一齐多夫定+拉米夫定；齐多夫定+二脱氧肌苷；司他夫定+拉米夫定；司他夫定+二脱氧肌苷；齐多夫定+扎西他定2.Indinavir，nelfinavir，ritonavir或沙奎那韦软胶囊。
3.奈韦拉平或delavirdine.
4.见A-M Vandamne等Antiviral Chemistry&Chemotherapy9187 P193-197和
图1+2.
5.可替换的方案是用于由于耐受性问题或毒性而不能接受推荐方案的患者，和对于推荐方案失败或复发的患者。两种核苷联合会使很多患者产生HIV-耐药性和临床失败。
6.大多数数据来自沙奎那韦和ritonavir(各服400mg)7.齐多夫定，司他夫定或二脱氧肌苷。
可以与本发明的CCR5拮抗剂联合用药用于治疗类风湿性关节炎，移植和移植物抗宿主病，炎症性肠病和多发性硬化的已知药物如下实体器官移植排斥和移植物抗宿主病免疫抑制剂如环胞菌素和白细胞介素-10(IL-10)，藤霉素，抗淋巴细胞球蛋白，OKT-3抗体和类固醇；炎症性肠病IL-10(见美国专利5,368,854)，类固醇和柳氮磺胺吡啶；类风湿性关节炎甲氨喋呤，硫唑嘌呤，环磷酰胺，类固醇和霉酚酸莫非替克；多发性硬化β-干扰素，α-干扰素和类固醇。
本发明的某些CCR5拮抗剂化合物以不同的异构体形式存在(如对映异构体，非对映异构体和阻转异构体)。本发明包括所有这些纯异构体形式和其混合形式，包括外消旋混合物。
某些化合物本身是酸性的，如具有羧基和酚羟基的化合物。这些化合物可以形成药用盐。这些盐的实例可以包括钠，钾，钙，铝，金和银盐。也包括与药用胺如氨水，烷基胺，羟基烷基胺，N-甲基葡糖胺等等形成的盐。
某些碱性化合物也可以形成药用盐，如酸加成盐。例如，吡啶-氮原子可以与强酸形成盐，当化合物具有碱性取代基如氨基时也可以与弱酸形成盐。成盐用的适宜酸的实例是盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，抗坏血酸，马来酸，甲磺酸和其它本领域已知的无机酸和羧酸。盐可以通过本领域常规方法将游离碱与足量的所需酸接触而形成。可以通过将盐用适宜稀碱水溶液如稀NaOH，碳酸钾，氨水和碳酸氢钠水溶液处理而再生成游离碱形式。游离碱形式和它们的各种盐形式在某些物理性质上多少有些不同，如在极性溶剂中的溶解性，但就本发明目的而言，所述酸和碱的盐与它们的相应游离碱形式在其它方面的性质却是等同的。
所有这些酸和碱的盐都为本发明范围内的可药用盐，而且对本发明的目的而言，所有酸和碱的盐与相应化合物的游离形式是等同的。
本发明化合物可以用本领域已知的方法生产，例如用下列反应方案中所述的方法，用下列实施例所述的方法以及美国专利5,883,096；6,037,352；5,889,006；5,952,349；和5,977,138中描述的方法。
下列溶剂和试剂可以用下列缩写表示四氢呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；间-氯过苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；叔丁氧羰基(BOC)；1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；二甲亚砜(DMSO)；对-甲苯磺酸(p-TSA)；双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(KHMDA)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；N，N，N-二异丙基乙胺(Dipea)；和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)。RT是指室温。
其中X为CHO(C＝O)-(C1-C6)烷基，CHO(C＝O)-(C1-C6)烷氧基，CHO(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，CHNR5(C＝O)-(C1-C6)烷基，CHNR5(C＝O)-(C1-C6)烷氧基，CHNR5(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基或-CHOR3(其中的R14、R15和R16均为氢)的式I和II化合物按照方案1-4制备
方案1 其中R、R7和R8如式I中定义，Z为CH或N，且R1为诸如甲基之类烷基的式3化合物的制备如方案1所示。将酮1(其合成见WO98/05292所述)与ArCOOH，EDCI或DEC，和HOBT，或ArCOCl(其中Ar为R7，R8-取代的苯基或吡啶基)进行标准酰胺化反应，继而用NaBH4还原，得3。羟基基团用烷基卤、酰氯(R3COCl)、氯甲酸烷基酯(ClCOOR3)和异氰酸酯(O＝C＝NR3)衍生化分别得到醚4a、酯4b、碳酸酯4c和氨基甲酸酯4d，其中的R3为低级烷基。芳氧基化合物5是由羟基3与苯基或吡啶基卤化物在碱存在下缩合得到。
方案2 另一方面，式5化合物可以如方案2所述制备，即首先将N-Boc酮1a还原为醇6，继而在碱存在下用用卤素-取代的芳基官能化游离羟基，或者在PPh3和式R19O2C-N＝N-CO2R20(其中R20为C1-C6低级烷基)的偶氮二羧酸酯存在下用羟基-取代的芳基或杂芳基(其中Z1如方案1中定义)官能化。如方案1所述除去Boc保护基并转化为酰胺。利用对中间体6的亲核置换反应或Mitsunobu-型反应，该路线允许在R3中引人各种不同的芳氧基和杂芳氧基基团。
方案3 其中R、R1、R7、R8和Z如方案1中所述的式8化合物的制备如下用CH3ONH2·HCl将酮2转化为肟基，进而用BH3·S(CH3)2还原得到胺8。游离胺部分用氯甲酸烷基酯(ClCOOR20，其中R20为C1-C6烷基)或异氰化物(O＝C＝NR3)衍生化，分别得到氨基甲酸酯化合物9和脲化合物10。
方案4
手性类似物的制备通过化学拆分方式进行。醇6与手性Boc-被护氨基酸偶联得到非对映异构体11a和11b，它们通过色谱法分离。然后用NaOH除去每种非对映异构体中的手性助剂，并且使各单一对映体进行方案2所述的相同次序反应，得到单一的对映异构体化合物12a和12b。
其中X为C＝NOR4的式I或II肟化合物可以用任一种本领域技术人员已知的方法由相应的酮制备。
方案5 在方案5中，将酮1a(其中R和R1如式I和II中定义)溶于诸如CH3OH或乙醇之类溶剂中，并且在碱如乙酸钠存在下用R4-取代的羟胺如O-甲基羟胺盐酸盐处理。所得Z-和E-O-取代的肟混合物13可以先加以分离，或者以这种混合物形式继续进行反应，最后再进行分离。用酸如盐酸或三氟乙酸水溶液处理除去BOC保护基，进而在标准条件下偶联所得胺与酸，得到式I或II化合物。
方案6 另一方面，酮1a还可以在类似条件下用HONH2·HCl处理，经分离后得到E-和Z-肟化合物。每种肟化合物然后在适当溶剂如DMF中用碱如六甲基二硅烷基氨化钾处理，继而用烷基化剂如CH3I、硫酸二甲酯、CH3CH2I、三氟甲磺酸三氟乙酯或类似的亲电子试剂处理，得到所需O-取代的肟。
式1a酮起始原料可以用方案7和8中所示的已知方法制备。
方案7 在方案7中，N-三氟乙酰基六氢异烟酰氯17与芳基R-H的Friedel-Crafts缩合反应是在适当催化剂如AlCl3存在下任选地在溶剂如CH2Cl2中进行，所得酮18进而在标准条件下转化为其酮缩乙二醇19。除去N-三氟乙酰基，所得游离胺20在脱水剂如异丙氧基钛存在下用N-BOC-哌啶-4-酮处理，进而再用二乙基氰化铝处理生成氨基腈21。氨基腈用格氏试剂(R1Mg-卤)如CH3MgBr或乙烯基溴化镁处理，得到烷基化产物22。用含水酸处理除去缩酮，进而在标准条件下用BOC酐再保护，生成1a。
方案8 另一方面，用方案7所述的类似方法将23(经Wittig烯化N-BOC-哌啶酮制备，Chen等，Tetrahedron Lett.，37，30(1996)，5233-5234)转化为中间体25。25通过硼氢化/氧化反应转化为醇26。醇26用合适氧化剂如四丙基过钌酸铵(TPAP)和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)处理，得到醛27。将该醛用芳基锂试剂在适当溶剂如乙醚或THF中处理，所产生的醇28进而再用氧化剂如Dess-Martin过碘烷(Dess-Martin periodinane)或TPAP/NMO处理，生成所需酮。
其中X为-C(R13)(R19)的式I或II化合物(其中的R与R19相同，或者其中的R与R19不同)分别按照方案9和10制备。这些方案分别由其中R和R19均为苯基以及其中R为苯基而R19为CF3-苯基的方法举例说明，但这种通用方法适用于其它R和R19基团。
方案9 N-BOC-4-哌啶酮用CBr4处理得到式44的二-溴化合物，后者然后用苯基硼酸处理，得到式45的BOC-保护二苯基亚甲基-哌啶。利用标准条件还原亚甲基键，得到式46的BOC-保护二苯基甲基-哌啶，进而除去BOC基团，所得式47的胺再方案7中化合物20-22加以处理。随后通过用TFA处理除去BOC基团，并将所产生的胺进行标准酰胺化步骤，例如用试剂R2COOH和偶联剂如EDCl，HOBT和碱处理，从而得到式48化合物。
方案10 N-BOC-4-哌啶酮用试剂如苄基膦酸二乙酯处理，得到式49的苯基亚甲基-哌啶，然后再溴化得到式50溴苯基亚甲基-哌啶。采用标准条件例如用TFA处理除去BOC保护基，得到胺51，进而如方案7中化合物20-22所述处理胺51，先得到氨基腈52，然后得到被护胺53。用试剂如4-CF3-苯基硼酸处理胺53，得到化合物54，进而利用标准条件还原亚甲基键，获得外消旋物55。再用TFA处理除去BOC基团，然后将所生成的胺进行标准酰胺化步骤，例如用试剂R2COOH和偶联剂如EDCl、HOBT和碱处理，从而得到式56的外消旋化合物。
本发明所用化合物用下列制备实施例举例说明，它们不得认作是对本发明范围的限制。而且本发明范围内的其它机制途径和相似结构对本领域技术人员来讲是显而易见的。
实施例1 室温搅拌游离胺29(1.45g，3.97mmol)与2，6-二甲基-苯甲酰氯(840mg，5.0mmol)在1N NaOH水溶液(20ml)与二氯甲烷(20ml)中的溶液过夜。反应混合物用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥并且高真空浓缩，得到浅黄色泡沫物30(1.97g，87％)。
向酮30(550mg，1.11mmol)的CH3OH(6ml)溶液内加入NaBH4(60mg，1.59mmol)，室温搅拌所得溶液过夜。然后将反应混合物倾入0.1N NaOH内，用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，浓缩得到31(543mg，98％)，系浅黄色泡沫物。
实施例1A向醇31(50mg，0.10mmol)的无水DMF(0.5ml)溶液中加入NaH(6.0mg，0.25mmol)，接着再加入乙基碘(12μl，0.15mmol)，然后40℃搅拌反应物4小时。将反应混合物倾入0.1N NaOH水溶液内，用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，并且浓缩。用制备色谱纯化(以CH2Cl2/CH3OH，9∶1洗脱)，得无色油状物1A(31mg，59％)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-7.12(m，3H)，6.95(m，2H)，3.94(m，1H)，3.79(d，J＝7.2Hz，1H)，3.10-3.35(m，4H)，2.60-3.00(m，3H)，2.19(br s，6H)，1.60-2.10(m，5H)，1.05-1.50(m，5H)，1.08(br t，3H)，0.94(s，3H)；HRMS(MH+)527.2271.
实施例1B向醇31(50mg，0.10mmol)与吡啶(16.2μl，0.20mmol)在无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液内加入丙酰氯(30μl，0.30mmol)，RT搅拌所得溶液过夜。如1A所述处理反应混合物，经制备色谱纯化(以CH2Cl2/CH3OH，9∶1洗脱)后得到无色油状物1B(44.7mg，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.05-7.15(m，3H)，6.97(m，2H)，5.40(d，J＝7.8Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.43(m，1H)，3.23(m，1H)，2.96(m，1H)，2.82(m，1H)，2.70(m，1H)，2.21(d，3H)，1.60-2.10(m，5H)，1.05-1.45(m，5H)，1.08(m，3H)，0.95(s，3H)；HRMS(MH+)555.2230。
实施例1C向醇31(29.4mg，0.059mmol)与吡啶(9.5μl，0.118mmol)在无水二氯甲烷(0.3mL)中的溶液内加入氯甲酸甲酯(13.8μl，0.18mmol)，并且室温搅拌所得溶液过夜。如1A所述处理反应混合物，经制备色谱纯化(以CH2Cl2/CH3OH，9∶1洗脱)后得到无色油状物1C(15mg，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(m，1H)，6.98(m，2H)，5.21(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.71(m，3H)，3.45(m，1H)，3.24(m，1H)，2.97(m，1H)，2.82(m，1H)，2.70(m，1H)，2.22(br s，3H)，1.60-2.10(m，5H)，1.10-1.50(m，5H)，0.95(s，3H)；HRMS(MH+)557.2017.
实施例1D45℃搅拌醇31(30mg，0.060mmol)、吡啶(9.7μl，0.12mmol)和异氰酸甲酯(40μl，0.68mmol)在无水THF(0.3mL)中的溶液5小时。然后如1A所述处理反应混合物，经制备色谱纯化(以CH2Cl2/CH3OH，9∶1洗脱)后得到无色油状物1D(25mg，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(brd，J＝8.2Hz，2H)，7.05-7.15(m，3H)，6.98(m，2H)，5.34(m，1H)，4.08(m，1H)，3.44(m，1H)，3.24(m，1H)，3.19(s，3H)，2.96(m，1H)，2.65-2.85(m，2H)，2.20(br s，3H)，1.55-2.10(m，5H)，1.10-1.50(m，5H)，0.95(s，3H)；HRMS(MH+)556.2169.
实施例1E90℃搅拌醇31(50mg，0.10mmol)、NaH 60％/矿物油(6mg，0.15mmol)、和2-氯吡啶(28.2μl，0.30mmol)在无水DMF(0.5ml)中的溶液16小时。然后如1A所述处理反应混合物，经制备色谱纯化(以CH2Cl2/CH3OH，9∶1洗脱)后得到无色油状物1E(50mg，86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(m，1H)，7.47(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95-7.15(m，3H)，6.65-6.80(m，2H)，5.74(brd，J＝7.0Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.44(m，1H)，3.24(m，1H)，2.65-3.05(m，3H)，2.22和2.23(s，3H)，1.60-2.15(m，5H)，1.10-1.50(m，5H)，0.87(s，3H)；HRMS(MH+)576.2230.
使用相似方法制备具有下列结构的化合物 其中R3，R6和R2如下表中定义
实施例1中化合物的其它数据
实施例2 室温搅拌酮32(0.60g，1.29mmol)和NaBH4(60mg，1.59mmol)在CH3OH(5ml)中的溶液过夜。将反应混合物倒入0.1N NaOH内，用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，浓缩得到白色泡沫物33(0.60g，100％)。
向醇33(543mg，1.2mmol)的无水甲苯(4ml)溶液内加入KHMDA(0.5N甲苯溶液，2.6ml，1.30mmol)，15分钟后再加入2-溴吡啶(125μl，1.30mmol)。60℃加热反应物5小时，然后冷却至RT，倒入5％碳酸氢钠水溶液(25ml)内。用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥并且浓缩，所得油状物进而通过硅胶闪式色谱纯化(以CH2Cl2/AcOEt/Et3N50∶50∶1-40∶60∶1洗脱)，得到黄色泡沫物34a(310mg，49％)。
室温搅拌34a(310mg，0.57mmol)在无水CH2Cl2(2ml)和TFA(2ml)中的溶液30分钟。浓缩后，将残留物吸收到1N NaOH水溶液内，以二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥并且浓缩，得到白色泡沫物34b(220mg，87％)。
40℃搅拌游离胺34b(85mg，0.19mmol)、2，4-二甲基烟酸(50mg，1.45mmol)、DEC(60mg，0.31mmol)、HOBT(50mg，0.37mmol)与N-甲基吗啉(80ml，0.72mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液过夜。
浓缩后，将残留物吸收到0.1N NaOH水溶液内，以二氯甲烷萃取，并用硫酸钠干燥。浓缩溶剂后得到的残留物进而通过硅胶制备色谱纯化(以CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，96∶4∶1洗脱)，得到无色油状物35(95mg，85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝4.8和1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(m，1H)，6.96(d，J＝5.1Hz，1H)，6.75-6.85(m，2H)，4.15(m，1H)，3.45(m，1H)，3.30(m，1H)，3.02(s，3H)，2.99(m，2H)，2.79(m，1H)，2.47和2.48(s，3H)，2.45(m，1H)，2.25和2.26(s，3H)，1.65-2.15(m，5H)，1.15-1.55(m，5H)，0.90(s，3H)；HRMS(MH+)577.2858.
使用相似方法制备具有下列结构的化合物 其中R3，R6和R2如下表中定义
实施例2中化合物的其它数据
实施例3 向酮30(1.5g，3.22mmol)的甲醇(50ml)溶液内加入乙酸钠(5.0g，47mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(3.26g，47mmol)，并且室温搅拌此溶液24小时。然后将所得混合物倒入NaOH水溶液内，进而用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，浓缩后层析得到1.50g(94％)肟36，系E与Z异构体混合物。
0℃及搅拌下，向肟36(0.200g，0.380mmol)的THF(5ml)溶液内加入BF3·THF(1.0M THF溶液)，然后温热溶液至RT，搅拌1小时。随后冷却反应混合物至0℃，加入1N氢氧化钾甲醇溶液(5ml)。缓慢温热反应物至60℃保持2小时，冷却至RT，加水终止反应，并用二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机层，进而通过硅胶层析(以20％EtOH/EtOAc洗脱)，得到0.100g(50％)胺37。
搅拌下，向胺37(0.015g，0.030mmol)的溶液内加入吡啶(0.5ml)和ClCOOCH3(0.25ml)，并且搅拌所形成的溶液过夜。将溶液倾入水中，以EtOAc萃取，干燥、浓缩并且通过制备色谱纯化，得到0.010g所需产物38。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(d，2H)，7.05-7.12(m，3H)，6.95(d，2H)，4.95(m，1H)，4.45(m，1H)，4.15(m，1H)，3.62(s，3H)，3.47(m，1H)，3.25(m，1H)，2.88-3.10(m，3H)，2.25(s，6H)，1.20-2.10(m，12H)，0.90(s，3H)；HRMS(MH+)558.3013.
实施例4 室温搅拌醇39ab(660mg，1.41mmol)、Boc-Thr(t-Bu)-OH(413mg，1.50mmol)、DEC(290mg，1.50mmol)与DMAP(190mg，1.55mmol)在无水CH2Cl2(5ml)中的溶液过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液内，以二氯甲烷萃取，并用硫酸钠干燥。将浓缩溶剂后得到的残留物通过硅胶闪式色谱(以二氯甲烷/丙酮，9∶1)洗脱，按照洗脱次序首先得到(i)白色泡沫物40a(391mg，38％)；其后得到(ii)白色泡沫物40b(391mg，38％)。
向非对映异构体40a(391mg，0.54mmol)的CH3OH(3ml)溶液内加入NaOH(110mg，2.75mmol；5equiv)，65℃搅拌此溶液3小时。然后将最终混合物倾入0.1N NaOH水溶液内，用二氯甲烷萃取，得到白色泡沫物39a(对映体A)(246mg，98％)。(按照相同方法，由40b制得39b(对映体B)，由40a制得43a(对映体A)以及由40b制得43b(对映体B))。
75℃搅拌39a(210mg，0.45mmol)、NaH 60％/矿物油(23mg，0.96mmol)、和2-溴吡啶(60μl；0.62mmol)在无水DMF(1.5ml)中的溶液2小时。然后将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液内，用二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥并且通过硅胶闪式色谱纯化(以CH2Cl2/AcOEt/Et3N，60∶40∶0.5-40∶60∶0.5洗脱)，得到41a(143mg，59％)。
41a(93mg，0.17mmol)中Boc-保护基的去除如前面34b所述进行，从而得到白色泡沫42a(68mg，91％)。
按照合成35所述的条件，偶联胺42a(50mg，0.11mmol)与4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸，得43a(28mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.02(m，1H)，7.51(m，1H)，7.51(br t，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(m，1H)，6.73(m，1H)，5.78(m，1H)，4.19(m，1H)，3.41(m，1H)，3.36(m，1H)，2.94(m，1H)，2.78(m，1H)，2.44和2.46(s，3H)，1.65-2.15(m，5H)，1.15-1.50(m，5H)，0.90(s，3H))；HRMS(MH+)578.2140.
采用相似方法制备下列化合物 其中R3、R6和R2如下表中定义
实施例4中化合物的其它数据
实施例5 和 1)0℃下，向六氢异烟酸(96g)中加入三氟乙酸酐(TFAA)(300ml)，进而加热回流反应混合物4小时。真空除去过量的TFAA，将反应混合物吸收到EtOAc内，水洗并且浓缩，得到160g酰胺。取50g这种酰胺用SOCl2(300ml)处理，并且加热回流反应混合物过夜。然后在真空下除去过量的亚硫酰氯，得54g酰氯。
2)室温下，向步骤1产物(10g)在溴苯(40ml)中的溶液内缓慢加入AlCl3(11g)，加热回流此反应混合物4小时。然后冷却，倒入浓盐酸与冰混合液内，用EtOAc萃取产物。分离有机层，用水、半饱和NaHCO3溶液洗涤，浓缩得到16.21g所需酮。
3)将步骤2的产物(16.21g)溶于含有乙二醇(25ml)和对-甲苯磺酸(0.5g)的甲苯(200ml)内，在共沸除水状态下加热回流反应混合物，直至无水被进一步收集得到。浓缩反应混合物得到17.4g所需缩酮。
4)将步骤3的粗产物(17.4g)溶于甲醇(100ml)，向此溶液中加入水(25ml)和碳酸钾(12g)，并且室温搅拌反应混合物过夜。加水稀释反应混合物，进而用EtOAc萃取。分出有机层，用水和盐水洗涤，浓缩得到12.55g所需胺。
5)向步骤4产物(7.2g，23mmol)和N-BOC-哌啶-4-酮(4.8g，24mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的搅拌溶液内加入异丙氧基钛(6.7ml，32.3mmol)，RT搅拌此混合物12小时。浓缩反应混合物，在室温下加入1.0M二乙基氰化铝(35ml)，并搅拌3小时。然后用EtOAc稀释反应混合物，加水(5ml)终止反应，并搅拌2小时。混合物然后通过硅藻土过滤，并且浓缩所得滤液，进而层析(30％EtOAc/己烷)得到7.3g(63％)所需氰化物。
6)室温下，向步骤5产物(7.3g，14.03mmol)的THF(100ml)搅拌溶液内加入3.0M CH3MgBr的Et2O溶液(14.0ml，42mmol)，搅拌所得混合物2小时。然后用饱和氯化铵水溶液骤冷反应混合物，并用二氯甲烷萃取。浓缩萃取物得到7.0g所需甲基化化合物。
7)将步骤6的醛粗品溶于EtOAc(100ml)，加入6N HCl(40ml)和浓盐酸(10ml)，RT搅拌此混合物24小时。反应混合物然后用20％NaOH中和，并用EtOAc萃取，干燥并且浓缩，得到5.0g(98％)胺。
8)搅拌下，向步骤7产物(5.0g，13.6mmol)在乙醚(200ml)中的溶液内加入10％NaOH(50ml)和BOC2O，并且室温搅拌此混合物过夜。分离各层，有机层用盐水洗涤，然后干燥、浓缩并且层析(20％EtOAc/己烷)，得到5.1g(79％)所需产物。
9)搅拌下，向步骤8产物(1.5g，3.22mmol)的甲醇(50ml)溶液内加入乙酸钠(5.0g，47mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐，并且室温搅拌此混合物24小时。将所形成的混合物然后倒入氢氧化钠水溶液内，用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，浓缩、进而层析，得1.5g(94％)肟，为E和Z异构体混合物。
10)搅拌下，向步骤9产物(1.5g，3.0mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液内加入TFA(3mL)，并且室温搅拌此混合物2小时。浓缩反应混合物，残留物倒入10％NaOH内，用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，浓缩得到1.2g(100％)胺。
11)搅拌下，向步骤10产物(1.3g，3.2mmol)的二氯甲烷溶液内加入2，6-二甲基苯甲酸(0.74g，4.96mmol)、EDCI(0.94g，4.94mmol)、DIPEA(0.84g，6.58mmol)和HOBT(0.66g，4.94mmol)，并且RT搅拌此混合物12小时。用NaHCO3骤冷反应混合物，进而以二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，浓缩得到1.6g肟，系E与Z异构体混合物。利用色谱法分离各异构体，以CH2Cl2∶Et2O(4∶1)洗脱，得0.77g E异构体和0.49g Z异构体。
E异构体300MHz-1H NMR(CDCl3)δ7.5(d，2H)，7.23(m，2H)，7.10(m，1H)，6.90(d，2H)，4.03(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(m，1H)，3.20(m，3H)，3.00(m，3H)，2.82(m，1H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，2.15(m，3H)，1.80-1.20(m，5H)，0.92(s，3H)；MS FAB+观测值＝526.2070；估计值＝526.2069Z异构体300Mhz-1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，2H)，7.15-6.95(m，5H)，4.15(m，1H)，3.8D(s，3H)，3.45(s，3)，3.25(s，3H)，3.00(m，2H)，2.24(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10(m，2H)，1.80-1.50(m，7H)，0.92(s，3H)；MS FAB+观测值＝526.2072；估计值＝526.2069.
采用相似方法制备下列化合物 其中X、R6和R2如下表中定义
实施例5中化合物的其它数据
实施例6
和
A)中间体27的制备(流程8(R1＝CH3))。
1)在EtOAc(200ml)和浓盐酸水溶液(80ml)中剧烈搅拌23(40.0g，0.203mol)1.5小时。浓缩所得溶液，加Et2O(300ml)和水(150ml)稀释，分出水层，并将有机层用水(20ml)萃取一次。浓缩合并的水层，残留物进而在高真空下干燥24小时，得到26.7g(84％)白色固体。0℃下，向此盐酸盐和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(43.8g，0.22mol)在含有4A分子筛的无水ClCH2CH2Cl(80ml)中顺序加入DBU(33.2ml，0.22mol)和异丙氧基钛(IV)(65.5ml，0.22mol)，温热反应混合物至RT，并且室温搅拌过夜。然后冷却混合物至0℃，在剧烈搅拌下加入二乙基氰化铝[1N甲苯溶液(260ml，0.26mol)]。温热反应物至RT，另搅拌3小时。然后加入二氯甲烷(300ml)、EtOAc(300ml)和硅藻土(50g)。冷却反应混合物至0℃，在剧烈搅拌下缓慢加入水(40ml)，尔后在RT下另外搅拌5分钟。过量的水用硫酸钠吸收。然后通过硅藻土过滤最终混合物，蒸发并通过硅胶进行闪式层析(以己烷/EtOAc，8∶2洗脱)，得到50.3g(83％)24，系无色油状物，放置后固化。
2)0℃及剧烈搅拌下，向24(27.7g，90.6mmol)的无水THF(200mL)溶液内缓慢加入CH3MgBr的3M乙醚溶液(91ml，3equiv.)。加毕后，温热反应物至RT，搅拌3小时。然后将反应物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取(4遍)，进而以盐水洗涤、硫酸钠干燥并且浓缩，得到27.1g(100％)无色油状物25。
3)0℃下，向25(11.6g，39.3mmol)的无水THF(50ml)溶液中缓慢加入BH3·S(CH3)2的2N THF溶液(14ml，28mmol)，并且室温搅拌此溶液2天。浓缩最终混合物至大约50ml，并缓慢倒入冰冷EtOH/THF 1∶1(50ml)内。0℃放置15分钟后，加入50ml pH7的缓冲液，接着缓慢加入30％H2O2水溶液(50ml)。室温搅拌反应混合物过夜，加1N NaOH稀释并且用二氯甲烷萃取。以硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩，然后通过硅胶闪式层析(以EtOAc/EtOH，8∶2洗脱)，得到9.69g(79％)无色油状物26。
4)室温搅拌26(11.2g，35.8mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(4.67g，39.4mmol)在无水CH2Cl2(100ml)中的溶液1小时，然后冷却到0℃，分批加入TPAP(885mg)。温热反应物至RT，搅拌1小时。然后再加入N-甲基-吗啉N-氧化物(1.30g，11mmol)和TPAP(300mg)以推动反应在1小时后完成。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，然后通过硅胶闪式层析(洗脱剂为CH2Cl2/丙酮，8∶2-7∶3)，得到5.91g(53％)黄色油状物27。
B)实施例6标题化合物的制备1)冷却1-溴-4-(三氟甲氧基)-苯(4.20ml，28.0mmol)的无水THF(100mL)溶液至-78℃，注射加入n-BuLi的2.5N己烷溶液(11.2ml，28.0mmol)。温热反应混合物至-50℃保持10分钟，再冷却到-78℃，逐滴加入醛27(6.20g，20.0mmol)在无水THF(15ml)中的溶液。-78℃搅拌30分钟后，继续于-20℃再搅拌30分钟，然后将溶液倒入半饱和盐水内，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到8.85g(94％)醇，系黄色油状物。
2)0℃下，向步骤1产物(8.85g，39.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液内加入Dess-Martin periodinane(19.70g，2.5equiv.)，并且室温搅拌反应混合物2小时。再加入8.0g Dess-Martinperiodinane，另搅拌反应4小时。将所得溶液倒入1∶1碳酸氢钠饱和水溶液与Na2S2O3饱和水溶液的混合液内(200ml)，搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取，并且用硫酸钠干燥。浓缩溶剂后得到的残留物通过硅胶闪式色谱纯化(以己烷/EtOAc，7∶3洗脱)，得5.48g(63％)酮，为一黄色油状物。
3)氮气氛下，加热回流步骤2产物(2.85g，6.05mmol)、HONH2·HCl(2.08g，30mmol)、和AcONa(2.46g，30mmol)在EtOH(50mL)中的溶液4小时。蒸发溶剂后，将残留物溶于0.1N NaOH水溶液，并用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂后得到的残留物进而通过硅胶闪式层析，首先得到E-羟肟异构体(洗脱剂∶CH2Cl2/EtOAc，7∶3；0.84g；29％)，然后得到Z-羟肟(洗脱剂∶CH2Cl2/EtOAc 1∶1；1.10g；37％)。二者均为白色固体物。
4)0℃下，向Z-羟肟(0.89g，1.84mmol)的无水DMF(5ml)悬浮液内缓慢加入KHMDA的0.5N甲苯溶液(4.0ml，2.02mmol)，产生黄色溶液。在此温度保持2分钟后，缓慢加入硫酸二甲酯(350μl，3.7mmol)，并且温热溶液至RT，搅拌1小时。将混合物倒入0.1N NaOH水溶液，用二氯甲烷萃取，并以硫酸钠干燥。浓缩溶剂后得到的残留物进而通过硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂∶己烷/EtOAc，75；25)，得到0.55g(62％)浅黄色油状物Z-甲基肟(Z-methoxime)。
5)室温搅拌Z-甲基肟(0.59g，1.18mmol)在无水CH2Cl2(6ml)和TFA(3ml)中的溶液1小时。浓缩后，将残留物溶于1N NaOH水溶液，以二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，进而浓缩得到0.47g(100％)游离胺，为白色泡沫物。
6)搅拌步骤5产物(470mg，1.18mmol)、2，4-二甲基烟酸(220mg，1.45mmol)、DEC(280mg，1.45mmol)、HOBT(243mg，1.80mmol)和N-甲基吗啉(0.33ml，3.0mmol)在无水DMF中的溶液14小时。浓缩后，将残留物溶于0.1N NaOH水溶液，以二氯甲烷萃取，并用硫酸钠干燥。浓缩溶剂后得到的残留物进而通过硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂∶CH2Cl2/丙酮，7∶3-1∶1)，得到640mg(100％)无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(AB体系，4H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.82(s，3H)，3.43(m，1H)，3.33(m，1H)，2.99(m，2H)，2.85(m，1H)，2.49(s，3H，阻转异构体a)和2.51(s，3H，阻转异构体b)，2.26(s，3H，阻转异构体a)和2/28(s，3H，阻转异构体b)，1.95-2.21(m，3H)，1.20-1.90(m，7H)，0.92(s，3H).
HRMS(M+H+)533.2747.
按照步骤B-4，B-5，和B-6，使用E-肟制得相应的E-甲基肟产物。
采用相似方法制备下列化合物 其中R4、R6和R2如下表中定义
实施例6中化合物的其它数据
实施例7合成实施例6化合物的替换方法1)应用与实施例6步骤B-3所述类似的条件，用H3CONH2·HCl处理实施例6步骤B-2的产物(566mg，1.20mmol)。所得Z-与E-甲基肟混合物粗品在制备硅胶TLC板上分离(以己烷/EtOAc，80∶20洗脱)，按照洗脱次序首先得到E-甲基肟(175mg；29％)，然后获得Z-甲基肟(175mg；29％)，这两种产物均为油状物。
2)按照实施例6、步骤B-5所示的类似条件脱保护步骤1的Z-甲基肟(75mg；0.15mmol)，然后利用实施例6、步骤B-6所述的类似条件将所得游离胺(46mg)直接用2，4-二甲基烟酸酰胺化，从而得到50mg(82％)无色油状物。
利用相似方法制备下列化合物 其中R4、R6和R2如下表中定义
实施例7中化合物的其它数据
实施例8
1)向实施例5步骤8产物(0.500g，1.07mmol)的DMF(25ml)搅拌溶液内加入甲硫醇钠(0.113g，1.62mmol)，并且加热混合物至70℃保持12小时。然后冷却反应混合物至RT，加乙醚稀释，用盐水洗涤，继而干燥并且浓缩，从而得到0.437g(97％)硫醚。
2)在氮气氛围中加热回流步骤1产物(1.00g；2.31mmol)、H3CONH2·HCl(3.80g，46.2mmol)和AcONa(3.79g，46.2mmol)在EtOH(30ml)中的溶液4小时。蒸发溶剂后，将残留物溶于0.1N NaOH水溶液，并用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂后得到的残留物通过硅胶闪式层析，首先得到E-肟(洗脱剂EtXO/CH2Cl2，1∶4；0.45g；24％)，然后得到Z-肟(0.25g，15％)。
3)0℃下，向步骤2的Z-肟(0.250g，0.543mmol)在CH3OH(5ml)中的溶液内加入过硫酸氢钾制剂(1.00g，1.627mmol，溶在5ml甲醇中)，并且0℃搅拌此混合物4小时。然后加10％NaOH终止反应，进而浓缩并倒入水(10ml)中，随后用二氯甲烷萃取、干燥并加以浓缩，从而得到0.220g(82％)砜。
4)搅拌下向步骤3产物(0.300g，0.608mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液内加入TFA(1ml)，并且室温搅拌此混合物2小时。浓缩反应混合物，进而倒入10％NaOH中，并用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，浓缩后得到0.240g(100％)胺。
5)搅拌下向步骤4(0.45g，0.114mmol)的二氯甲烷溶液内加入2，6-二甲基烟酸(0.26g，0.172mmol)、DEC(0.33g，0.172mmol)、N，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.2ml)和HOBT(0.24g，0.172mmol)，并且室温搅拌混合物12小时。反应混合物用NaHCO3骤冷，以二氯甲烷萃取，干燥、浓缩并且通过制备色谱纯化(20％EtOH/EtOAc)，从而得到0.046g(76％)Z-肟酰胺。
300MHz-1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，1H)，7.95(d，2H)，7.40(d，2H)，6.95(d，1H)，4.20(m，1H)，3.82(s，3H)，3.30-3.45(m，3H)，3.10(s，3H)，2.80-3.00(m，3H)，2.50(d，2H)，2.25(d，2H)，1.30-2.20(m，12H)，0.92(s，3H).
利用相似方法制备下列化合物
其中X、R6和R2如下表中定义
实施例9 将原料胺(2.0g，5.7mmol)溶于CHCl3(57ml；＝储液A～0.1M)。向处于聚乙烯SPE滤筒内的0.25g(～0.22mmol)树脂结合碳二亚胺(由Argopore-Cl树脂与1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亚胺在DMF中100℃反应制备)的DMF(2ml)浆液中加入430μl储液A(0.043mmol)。在这一混合物内再加入0.12ml 1M 5-甲基-3-[2-氯苯基]异噁唑-4-羧酸的DMF溶液(0.12mmol)、HOBT(86μl，0.5MDMF溶液)和DMAP(25μl，0.05M DMF溶液)。摇动此混合物14小时，过滤，并向滤液中加入0.3g Amberlyst-15树脂(～1.5mmol)。摇动1-2小时，过滤，并将树脂用下列溶剂各自洗涤两遍THF、CH2Cl2和CH3OH，然后再用THF和CH2Cl2洗涤。树脂用2M NH3的甲醇溶液处理(一次30分钟，另一次5分钟)。合并并且减压浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS实测值(MH+)＝570，572(计算MW 571)；TLCRf＝0.45(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(95/5/0.5))。
利用相似方法制备下列化合物 其中R2如下表中定义
实施例10 步骤10℃下，向醇39ab(406mg；0.87mmol)、3-羟基吡啶(95.1mg；1mmol)和PPh3(262mg；1mmol)在无水THF(2ml)中的溶液内加入偶氮二羧酸二乙酯(160ml；1mmol)，并且温热混合物至RT过夜。将反应物倾入5％碳酸氢钠水溶液内，用二氯甲烷萃取，进而以硫酸钠干燥。浓缩溶剂后，将所得油状物通过硅胶闪式色谱纯化(以CH2Cl2/CH3OH 97∶3-95∶5)洗脱，得到所需化合物(290mg；61％)，为一油状物。
步骤2如实施例2所述除去步骤1产物(290mg；0.53mmol)的BOC-保护基，得到白色泡沫状所需胺(210mg；89％)。
步骤3按照实施例2中所述条件偶联步骤2的胺(50mg；0.11mmol)与4，6-二甲基吡啶-5-羧酸，得到无色油状标题化合物(32mg；49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.20(br s，1H)，8.10(d，J＝4.5Hz，1H)，7.43(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(br d，J＝8.4Hz，2H)，6.95-7.10(m，2H)，4.75(br d，J＝6.8Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.44(m，1H)，3.33(m，1H)，2.95(m，2H)，2.79(m，1H)，2.42和2.44(s，3H)，1.85-2.15(m，3H)，1.65-1.85(m，2H)，1.15-1.50(m，5H)，0.90(s，3H)；HRMS(MH+)578.2115采用相似方法制备具下列结构的化合物 其中R3、R6和R2如下表中定义
实施例10中化合物的其它数据
实施例11 1)将N-Boc-4-哌啶酮(10g，50mmol)和PPh3(53g，200mmol)溶于CH3CN(100ml)。冷却此溶液至0℃，并且在0℃下向溶液内加入CBr4(33g，100mmol)。0℃搅拌反应溶液15分钟，进而25℃搅拌2小时。加入Et2O(200ml)，并且通过SiO2塞过滤所形成的混合物。浓缩得到黄色固体物。经闪式色谱纯化(9/1己烷/Et2O，SiO2)得到10g(56％)白色固体二溴产物。
2)在THF/H2O(4/1，20ml)中形成步骤1产物(1g，2.8mmol)、PhB(OH)2(1.2g，9.9mmol)、PdCl2(PPh3)2(197mg，0.28mmol)和Na2CO3(897mg，8.5mmol)的溶液，并且在65℃、氮气氛围中搅拌24小时。将所得溶液分配到EtOAc与水之间，水层进而用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，然后硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到深棕色油状物。经闪式色谱纯化(9/1己烷/Et2O，SiO2)，得到941mg(96％)白色固体所需产物，m.p.＝152-153℃。
3)在CH3OH(20ml)中形成步骤2产物(500mg，1.4mmol)和Pd(OH)2/C(100mg，20wt％Pd(干基重)，50 wt％水)的溶液，在Parr装置内于H2(50psi)下摇动15小时。过滤混合物，浓缩得到501mg(99％)无色油状二苯基甲基哌啶。
4)向步骤3产物(500mg，1.4mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液内加入TFA(1.4ml)。25℃搅拌所得溶液23小时。浓缩溶液，将残留物分配到二氯甲烷与1N NaOH之间。水层用二氯甲烷萃取，以硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得349mg(99％)黄色油状游离胺，m.p.(HCl)＝高于20-230℃分解。HRMS计算值(C18H22N(MH+)252.1752，实测值252.1751.
5)氮气氛下，在CH2Cl2(15ml)中形成步骤4产物(349mg，1.4mmol)、N-Boc-4-哌啶酮(280mg，1.4mmol)、和Ti(OiPr)4(0.42ml，1.4mmol)的溶液。25℃搅拌17小时，加入Et2AlCN(2.8mmol，2.8ml 1.0M甲苯溶液)，25℃再搅拌反应溶液18小时。加饱和碳酸氢钠骤冷反应溶液，然后用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤。水层用乙酸乙酯萃取，进而用硫酸钠干燥合并的EtOAc层。过滤并浓缩，得到一黄色油状物。经制备层色谱纯化(3/1己烷/EtOAc，SiO2)，得到430m(67％)油状所需产物。
6)氮气氛下，冷却步骤5产物(430mg，0.94mmol)的THF(20ml)溶液至0℃。0℃加入CH3MgBr(1.6ml，3.0M Et2O溶液，4.7mmol)，然后25℃搅拌反应溶液19小时。加饱和氯化铵骤冷反应混合物，并用二氯甲烷和1N NaOH稀释(用pH试纸检测水层，pH＝8-10)。分离各层，并用二氯甲烷萃取水层。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤、浓缩得到一黄色油状物。进而通过闪式色谱纯化(3/1己烷/EtOAc，SiO2)，得到275mg(65％)黄色油状产物。
7)向步骤6产物(275mg，0.61mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液内加入TFA(0.60ml)，25℃搅拌反应溶液18小时。浓缩溶液，将残留物分配到二氯甲烷与1N氢氧化钠之间。水层用二氯甲烷萃取，以硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并加以浓缩，得209mg(99％)黄色油状胺。HRMS计算值(C24H33N2(MH+))349.2644，实测值349.2638.
8)在二氯甲烷(3ml)中形成步骤7产物(50mg，0.14mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(63mg，0.42mmol)、EDCI(54mg，0.28mmol)、HOBT(38mg，0.28mmol)和iPr2NEt(0.10ml)的溶液。25℃搅拌所得溶液18小时，然后加二氯甲烷稀释，并用1N氢氧化钠溶液洗涤。水层用二氯甲烷萃取，尔后用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并且浓缩，得到一黄色油状物。进而通过制备薄层色谱纯化(3/1己烷/EtOAcSiO2)，得到47mg(70％)无色油状标题化合物，m.p.(HCl盐)＝195-201℃.HRMS计算值(C33H41N2O(MH+))481.3219，实测值481.3225.
采用相似方法制备具有下列结构的化合物 其中R6和R2如下表中定义
实施例12 1)氮气氛下，将N-Boc-4-哌啶酮(10g，50mmol)和苄基膦酸二乙酯(12.6g，55mmol)溶于无水THF(50ml)。25℃下向此溶液中加入NaH(2.4g，60mmol，60wt％油分散物)。加热回流所产生的混合物3.5小时。然后将溶液分配到乙酸乙酯与饱和氯化铵之间，水层用乙酸乙酯萃取，将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，然后硫酸镁干燥。过滤，浓缩后得到黄色油状物。闪式色谱纯化(10/1己烷/Et2O，SiO2)得到9.85g(72％)所需化合物固体，m.p.＝63-65℃。
2)0℃下向步骤1产物(5.0g，18mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液内逐滴加入溴(1ml，20mmol；溶在10ml CH2Cl2内)。0℃搅拌此溶液15分钟，然后减压浓缩。将粗产物溶于叔丁醇/THF(4/1，100ml)，向溶液中分批加入KOtBu(4.1g，36mmol)。25℃5小时搅拌形成的黄色混合物，尔后减压浓缩。将残留物分配到EtOAc与饱和NH4Cl内，用EtOAc萃取水层，然后用盐水洗涤合并的EtOAc层，进而硫酸镁干燥。过滤、浓缩得到一黄色固体物。经闪式色谱纯化(7/1己烷/Et2O，SiO2)得到5.2g(81％)黄色固体所需产物，m.p.＝80-83℃.
3)向步骤2产物(2.1g，5.9mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液内加入TFA(5.9ml)。25℃搅拌此溶液5小时，浓缩并将残留物分配到二氯甲烷与1N NaOH之间。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层以硫酸钠干燥、过滤并且浓缩，得到1.46g(98％)橙色油状胺，m.p.(HCl盐)＝高于185-189℃分解。HRMS计算值(C12H15BrN(MH+))254.0367，实测值254.0374.
4)氮气氛下，在二氯甲烷(30ml)中形成步骤3产物(1.4g，5.6mmol)、N-Boc-4-哌啶酮(1.1g，5.6mmol)和Ti(OiPr)4(1.7ml，5.6mol)的溶液。25℃搅拌18小时后，向溶液中加入Et2AlCN(6.7mmol，6.7ml，1.0M甲苯溶液)，并且于25℃再搅拌18小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠骤冷，然后加EtOAc稀释，并且通过硅藻土过滤。水层用EtOAc萃取，以硫酸钠干燥合并的EtOAc层。过滤、浓缩得到一黄色油状物。经闪式色谱纯化(3/1己烷/EtOAc，SiO2)得到2.9g(78％)灰白色固体所需产物。
5)在氮气氛围中冷却步骤4产物(2.0g，4.3mmol)的THF(30ml)溶液到0℃。在0℃下向溶液中加入CH3MgBr(7.2ml，3.0M乙醚溶液，21mmol)。温热溶液至25℃，并在此温度下搅拌16小时。反应混合物用饱和NH4Cl骤冷，继之加二氯甲烷和1N NaOH稀释(用pH试纸检测，pH＝8-10)。分离各层，水层进而用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层以硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到一黄色油状物。经闪式色谱纯化(3/1己烷/EtOAc，SiO2)得到1.56g(82％)黄色油状所需产物。
6)在THF/H2O(4/1，15ml)中形成步骤5产物(300mg，0.67mmol)、4-CF3C6H4B(OH)2(380mg，2mmol)、PdCl2(PPh3)2(50mg，0.067mmol)和碳酸钠(210mg，2mmol)的溶液，并且于氮气氛中65℃搅拌18小时。将反应溶液分配到EtOAc与水之间，并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，继而以硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到深棕色油状物。经闪式色谱纯化(4/1己烷/EtOAc，SiO2)得到229mg(67％)无色油状所需产物。
7)在CH3OH(35ml)中形成步骤6产物(229mg，0.45mmol)和Pd(OH)2/碳(200mg，20wt％Pd(干基重)，50wt.％H2O)的溶液，并在Parr装置内于H2(50psi)下摇动20小时。过滤混合物，浓缩得到232mg(100％)无色泡沫状(±)-产物。HRMS计算值(C30H40O2N3(MH+))517.3042，实测值517.3050.
8)向步骤7产物(235mg，0.45mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液内加入TFA(0.45ml)。25℃搅拌溶液24小时，然后浓缩，并将残留物分配到二氯甲烷与1N NaOH之间。水层用二氯甲烷萃取，进而以硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并且浓缩，得到146mg(78％)黄色油状(±)-胺。
9)在CH2Cl2(3ml)中形成步骤8产物(102mg，0.25mol)、4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸(110mg，0.75mmol)、EDCl(96mg，0.50mmol)、HOBT(70mg，0.50mmol)和iPr2NEt(0.17ml)的溶液。25℃搅拌此溶液18小时，然后加二氯甲烷稀释，并用1N NaOH洗涤。水层用二氯甲烷萃取，以硫酸钠干燥合并的有机层，过滤后浓缩得到一黄色油状物。经制备薄层色谱纯化(1/1丙酮/己烷SiO2)，得到121mg(88％)无色油状标题化合物，m.p.(HCl盐)＝186-191℃.HRMS计算值(C32H38N4OCF3(MH+))551.2998，实测值551.3012.
步骤9中使用的4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸按下述方法制备 步骤1利用高架机械搅拌器一同混合二乙酰乙酸乙酯(93.4g)、Cs2CO3(185g)和CH3CN(550ml)。加入CH3CN(50ml)，冷却所形成的混合物至0℃。逐滴加入三氟甲磺酸甲酯(88.6g)。加毕后，移去冷却浴。室温搅拌混合物1小时，过滤，并用乙醚(2×50ml)洗涤盐。合并有机萃取物，加入乙醚(300ml)。过滤所得混合物，滤饼用乙醚(2×100ml)洗涤，然后合并乙醚萃取物，并且蒸发至一半体积。在冰浴中冷却此溶液，并且用冷(0℃)的2N NaOH(pH＝11)洗涤一遍。硫酸镁干燥乙醚层，过滤后蒸发，得到黄色液体所需产物(64.7g)，产率65％。该产物直接用于下步中。
步骤2在室温下一同混合步骤1产物(64.2g)，乙醇钠乙醇液(市售溶液；21wt％；113g)和乙酸甲脒(36.2g)。回流4小时后，冷却混合物至RT，滤除所产生的沉淀物，并且真空除去乙醇。将所得液体分配到水与二氯甲烷之间，并用二氯甲烷(3×150ml)萃取水层。硫酸镁干燥二氯甲烷萃取物，过滤后蒸发，得到深色粗液体(50.7g)，进而通过硅胶色谱(980g；4∶1己烷EtOAc为洗脱剂)纯化。蒸发适当馏分，分离得到所需产物(28.5g，产率46％)。该产物直接用于下一步骤。
步骤3在室温下一起混合步骤2产物(28.1g)、NaOH(6.72g)、水(65ml)与EtOH(130ml)，并且加热回流1小时。冷却所得溶液至RT，真空除去挥发物直至产生粘稠糊状物为止。加入水(20ml)，冷却混合物至0℃，在搅拌下逐滴加入浓盐酸(14.3ml)。过滤收集产生的白色沉淀物，用冰水洗涤(2×10ml)，在抽吸下风干30分钟。所得白色固体用甲苯(2×20ml)处理，然后50℃下真空除去溶剂，并且在真空(1mm Hg)下干燥18小时。分离得到所需产物(14.9g)，产率63％。m.p.176-178℃。元素分析C7H8N2O2计算值C 55.26％，H 5.30％，N 18.41％；实测值C 55.13％，H 5.44％，N18.18％。
按下所述可以分离得到第二批产物蒸发上面的含水滤液至干，加入水(20ml)，室温搅拌所得混合物5分钟，然后在冰浴中冷却，并且过滤收集产生的沉淀物。所得固体物用冰水(2×5ml)洗涤，并且如上所述干燥，从而得到乳白色固体产物(4.68g)，合并产率83％。
实施例13 步骤1-40℃下，利用注射器向溴化甲基三苯膦鎓(1.89g；4.80mmol)的无水THF(15ml)悬浮液中加入n-BuLi的2.5N己烷溶液(2.12ml；5.3mmol)。温热反应物至0℃，在此温度下搅拌30分钟，然后加入实施例6、步骤B-2的产物(2.24g；4.8mmol)。温热反应溶液至RT过夜，随后倒入二氯甲烷内，顺序用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。浓缩有机层后得到的残留物进而通过硅胶闪式色谱纯化(以CH2Cl2/EtOAc，9∶1洗脱)，得到0.56g(25％)油状物。
步骤2在惰性气氛中回流步骤1产物(0.56g；1.2mmol)与9-BBN(0.5N THF液，3ml；1.5mmol)的溶液2小时。取部分这种溶液(1.5ml；0.59mmol理论中间体)加到1-氯-3-碘苯(88μl；0.71mmol)、PdCl2dppf.CH2Cl2(19.8mg)、三苯胂(24.1mg)和Cs2CO3(250mg)在DMF(0.40ml)和水(80μl)中的混合物内。60℃搅拌反应物2小时，接着室温搅拌过夜，随后将反应物倾入5％碳酸氢钠水溶液内，并且用二氯甲烷萃取。合并的有机层以硫酸钠干燥，进而浓缩并通过硅胶色谱纯化(以EtOAc/己烷，8∶2洗脱)，得到100mg(29％)油状物。
步骤3如实施例2所述除去步骤2产物(100mg；0.17mmol)中的Boc-保护基，得到所需胺(70mg；86％)。然后仿照实施例2中描述的条件，将此胺(45mg；0.09mmol)与4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸偶联，得到无色油状标题化合物(32mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(d，J＝3.8Hz，1H)，6.90-7.10(m，5H)，6.88(br s，1H)，6.71(d，J＝7Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.25-3.55(m，2H)，3.19(m，2H)，2.50-3.10(m，5H)，2.47和2.48(s，3H)，2.42和2.43(s，3H)，1.70-2.20(m，5H)，1.20-1.65(m，5H)，0.92(s，3H)；HRMS(MH+)615.2722.
利用相似方法还可以制备下述化合物 13A HRMS(MH+)599.3015
实施例14 制备其中R2为2，6-二甲基苯基的化合物1)在THF/H2O(4/1，15ml)中溶解实施例12(300mg，0.67mmol)、4-CF3OC6H4B(OH)2(410mg，2mmol)、PdCl2(PPh3)2(50mg，0.067mmol)和碳酸钠(210mg，2mmol)形成溶液，并且在氮气氛围中于65℃搅拌19小时。将反应溶液分配到EtOAc与水之间，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤、硫酸钠干燥。过滤后浓缩得到深棕色油状物。经闪式色谱纯化(4/1己烷/Et2O，SiO2)得到356mg(100％)所需产物，系黄色油状物。
2)在CH3OH(35ml)中形成步骤1产物(340mg，0.64mmol)和Pd(OH)2/碳(300mg，20wt.％Pd(干基重)，50wt.％水)的溶液，并且在Parr装置内于H2(50psi)下摇动18小时。过滤混合物，浓缩得到341mg(100％)产物，(±)-1，系无色泡沫物。
3)通过手性HPLC分离拆分胺(±)-1。色谱条件如下CHIRALCEL_ ODTM(5cm×30cm)；己烷/异丙醇/二乙胺75/25/0.05)，25℃；254nm检测。峰1，(+)-对映体，和峰2，(-)-对映体的保留时间分别为3.8和4.9分钟[CHIRALCEL_ODTM(己烷/乙醇/二乙胺90/10/0.1)，25℃，254nm]。峰1和峰2分别为第一和第二柱洗脱峰。利用实施例11、步骤7和8中描述的条件，将(CH2Cl2/TFA)对映体(I和II)脱保护，并且将游离胺偶联到2，6-二甲基苯甲酸上。盐酸盐通过将游离碱溶于EtOAc、进而用1M HCl/Et2O研制获得。
上述化合物14A和14B以及按照相似方法获得的其它化合物的数据由下表给出。在每种情形下，对映体指示符I表示由(+)-1衍生得到，而对映体指示符II表示由(-)-1衍生得到。
实施例15 1)将二溴-烯烃(3.55g，10mmol)和TFA(10ml)溶于二氯甲烷，并且于25℃搅拌20小时。浓缩反应溶液。将残留物分配到二氯甲烷与1N NaOH之间。水层用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层。过滤并加以浓缩，得到2.4g(94％)无色油状游离哌啶。游离哌啶(2.41g，9.45mmol)顺序用(a)N-Boc-4-哌啶酮/Ti(OiPr)4，和(b)Et2AlCN处理，得到如实施例11中步骤5所述的氰基-胺。
2)将步骤1产物和MeMgBr(16ml，3.0M乙醚溶液)溶于THF(30ml)，25℃搅拌19小时。溶液用1N NaOH和EtOAc骤冷。过滤(硅藻土)混合物。水层用EtOAc萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，尔后干燥(硫酸钠)。过滤后浓缩得到一黄色油状物。经闪式色谱纯化(6/1己烷/EtOAc，SiO2)得到2.54g(69％，按游离哌啶计)乙烯基溴固体。m.p.(游离碱)85-90℃.HRMS(MH+)C18H32O2N2Br的计算值387，1647；实测值387.1638.
3)将步骤2产物(200mg，0.52mmol)、4-CF3C6H4B(OH)2(344mg，1.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(36mg，0.052mmol)和碳酸钠(165mg，1.56mmol)溶于THF/H2O(4/1，10ml)，并且于75℃(油浴)加热21小时。然后将溶液分配到EtOAc与水之内。水层用EtOAc萃取，合并的EtOAc层用盐水洗涤，进而干燥(硫酸钠)。过滤后浓缩得到一黄色油状物。经闪式色谱纯化(3/1-1/1己烷/EtOAc，SiO2)得到210mg(89％)油状物苯基取代烯烃。HRMS(MH+)C25H36O2N2F3的计算值453.2729；实测值453.2728.
4)如实施例11步骤3中所述氢化步骤3的产物。然后如实施例11、步骤7-8中所述脱保护还原产物，并与2，6-二甲基苯甲酸进行偶联。得到黄色油状标题化合物(37mg，55％)。m.p.(HCl盐)130-140℃.HRMS(MH+)C29H38ON2F3的计算值487.2936；实测值487.2928.
利用相似方法制备下述化合物 m.p.(HCl盐)135-145℃.HRMS (MH+)C29H38O2N2F3的计算值503.2885；实测值503.2896.
下列试验可以用来测定本发明化合物的CCR5抑制与拮抗活性。CCR5膜结合测定试验利用CCR5膜结合试验的高流通量筛选法确定RANTES结合的抑制剂。该测定使用由表达人CCR5趋化因子受体的NIH 3T3细胞制备的膜制品，它们具有与RANTES(即受体的天然配体)结合的能力。利用96-孔平板格式，在有或无化合物存在下用125I-RANTES温育膜制品1小时。在0.001μg/ml-1μg/ml宽范围内连续稀释化合物，并且一式三份进行试验。反应混合物通过玻璃纤维滤器收获，并且充分洗涤。求出复制物总计数的平均值，数据以抑制50％总125I-RANTES结合所需浓度报道。在膜结合试验中具有强活性的化合物进一步用辅助的细胞基HIV-1进入和复制试验表征。
HIV-1进入试验如Connor等，Virology，206(1995)，p.935-944所述，通过共转染编码HIV-1 NL4-3株(其已经通过突变包膜基因和引入荧光素酶报告质粒修饰)的质粒以及编码数个HIV-1包膜基因之一的质粒，产生复制缺损型HIV-1报告病毒颗粒。在用磷酸钙沉淀法共转染两种质粒后第3天收获病毒上清液，并测定功能性病毒滴定量。这些原种然后用于感染稳定表达CD4和趋化因子受体CCR5的U87细胞，这些细胞已经用或未用试验化合物预温育过。感染在37℃下进行2小时，然后洗涤细胞，并将培养基更换成含化合物的新鲜培养基。温育细胞3天，裂解并测定荧光素酶活性。结果以抑制50％对照培养基中荧光素酶活性所需浓度报道。
HIV-1复制试验该试验使用原始外周血液单核细胞或稳定的U87-CCR5细胞系来测定抗-CCR5化合物阻止初级HIV-1株感染的效果。纯化得自正常健康供体的原始淋巴细胞，感染前三天用PHA和IL-2体外刺激。利用96-孔平板格式，37℃用药物预处理细胞1小时，随后用巨噬细胞嗜向性HIV-1(M-tropic HIV-1)分离物感染。感染后，洗涤细胞除去残留的接种物，在化合物存在下培养4天。收集培养物上清液，通过测定病毒p24抗原浓度测量病毒复制情况。
钙流出试验加入化合物或天然CCR5配体之前，在表达HIV辅助受体CCR5的细胞上负载钙敏感染料。具有激动剂特性的化合物将能在细胞中诱导钙流出信号，而CCR5拮抗剂则被认为是不能诱导它们本身发出信号但能阻止天然配体RANTES发出信号的化合物。
GTPγS结合试验(次级膜结合试验)GTPγS结合试验用来测量CCR5配体引起的受体活化。该试验测量合适配体引起受体活化而产生的35S标记-GTP与G-蛋白偶联受体的结合。在该试验中，CCR5配体RANTES用CCR5表达细胞的膜制品温育，并且通过分析结合35S标记物测定与活化受体的结合。通过诱导受体活化，该试验能定量测定化合物是否显示出激动剂性质，或者通过以竞争或非竞争方式测量对RANTES结合的抑制，该试验能定量测定化合物是否显示出拮抗剂性质。
趋化试验趋化试验是表征试验化合物的激动剂-拮抗剂性质的功能性试验。该试验测量表达人CCR5的非粘附鼠细胞系(BaE-550)应答试验化合物或天然配体(即RANTES，MIP-1β)穿膜移动的能力。细胞跨越透性膜向具有激动剂活性的化合物一侧移动。拮抗剂化合物不仅不能诱导趋化性，而且还会抑制细胞应答已知CCR5配体的移动。
文献中已经报道了CC趋化因子受体如CCR-5受体在炎症中的作用，这些文献如Immunology Letters，57，(1997)，117-120(关节炎)；Clinical & Experimental Rheumatology，17(4)(1999)，p.419-425(类风湿性关节炎)；Clinical & ExperimentalImmunology，117(2)(1999)，p.237-243(特应性皮炎)；International Journal of Immunopharmacology，20(11)(1998)，p.661-7(牛皮癣)；Journal of Allergy & Clinical Immunology，100(6，Pt 2)(1997)，p.S52-5(哮喘)；以及Journal ofImmunology，159(6)(1997)，D.2962-72(变态反应)。
在测定抑制RANTES结合的试验中，本发明化合物具有Ki值为0.1-2000nM的活性，优选化合物具有0.1-1000nM、更优选0.1-500nM、最优选0.1-100nM的活性。下表中给出了测定抑制RANTES结合的试验中优选及代表性的式I与II化合物的结果。表中“Ex.No.”代表“实施例序号”，且“nM”代表“纳摩尔”。
使用本发明描述的CCR5拮抗剂化合物制备药物组合物时，惰性可药用载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散性颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含约5-约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂均可用作适合口服的固体剂型。可药用载体以及制备各种不同组合物方法的实例可见于A.Gennaro编辑的Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可提及的实例有适合非肠道注射用的水或水-丙二醇溶液，或者对于口服溶液、悬浮液和乳液可以加入甜味剂和遮光剂。液体形式制剂还包括鼻内给药溶液。
适合吸入给药的气雾剂可以包含溶液和粉末形式的固体，它们可与可药用载体如惰性压缩气体(例如氮气)混合。
同样还包括临用前转化为供口服或非肠道给药用液体形式制剂的固体制剂。这种液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。
本发明化合物也可以透皮给药。透皮组合物可以为霜剂，洗剂，气雾剂和/或乳剂形式，并且它们可以包括在本领域惯常用于此目的的基质型或储库型透皮贴剂内。
优选所述化合物通过口服给药。
优选所述药物制剂为单位剂型。在此类剂型中，所述制剂可细分为含有适当量(如达到所需目的的有效量)活性成分的单位剂量。
根据具体应用，单位剂量制剂中的活性化合物的量可以在大约10mg-约500mg之间变化和调整，优选大约25mg-大约300mg，更优选大约50mg-大约250mg，并且最优选大约55mg-大约200mg。
CCR5化合物的实际使用剂量可能会随患者的需要和受治疗疾病的严重程度而变化。本领域技术人员可以确定特定情况下的适宜剂量。为了方便起见，可以将总日剂量细分，并根据需要全天分数次给药。
本发明CCR5化合物和/或其可药用盐的给药量与给药频率由临床主治医师根据下列因素加以判断调整如患者的年龄、身体状况和身高体重以及所治疗疾病的严重程度。口服给药的典型推荐日剂量为大约100mg/天-大约300mg/天，优选150mg/天-250mg/天，更优选大约200mg/天，并且分成2-4个分剂量服用。
与CCR5拮抗剂联用的NRTIs、NNRTIs、PIs和其它药物的剂量与剂量方案由临床主治医师根据包装内附说明书中的批准剂量与剂量方案或如治疗方案所述，并考虑患者的年龄、性别和身体状况以及所治疗疾病的严重程度而定。
本发明HIV-1疗法的目的是降低HIV-1-RNA病毒负荷量低于检测限。本发明上下文中的“HIV-1-RNA的检测限”是指按照定量、多循环逆转录酶PCR方法测得的每ml患者血浆中含有低于约200-低于约50拷贝数HIV-1-RNA。在本发明中，HIV-1-RNA优选按照Amplicor-1Monitor 1.5(得自Roche Diagnsotics)或Nuclisens HIV-1 QT-1的方法学测量。
尽管本发明已经结合上述具体方案进行了说明，但对本领域技术人员来讲，对其进行的各种改进、修饰和改变都将是显而易见的。而且所有这些替换、修饰和改进都落在本发明的宗旨与范围之内。
权利要求
1.式I的CCR5拮抗剂在制备用于治疗人免疫缺陷病毒、实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应或多发性硬化的药物中的应用，其中的CCR5拮抗剂如结构式I所示或其可药用盐 其中X为-C(R13)2-，-C(R13)(R19)-，-C(O)-，-O-，-NH-，-N((C1-C6)烷基)-， 或 R是R6-苯基，R6-吡啶基，R6-噻吩基或R6-萘基；R1是氢原子，C1-C6烷基或C2-C6链烯基；R2是R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R9-取代的6-员杂芳基；R7，R8，R9-取代的6-元杂芳基N-氧化物；R10，R11-取代的5-元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基 或 R3是R6-苯基，R6-杂芳基或R6-萘基；R4为氢，C1-C6烷基，氟代-C1-C6烷基，环丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基，-CH2C(O)NH2，-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R5和R11独立地选自氢和(C1-C6)-烷基；R6是1至3个分别选自下列的取代基氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3，CF3O-，CH3C(O)-，-CN，CH3SO2-，CF3SO2-，R14-苯基，R14-苄基，CH3C(＝NOCH3)-，CH3C(＝NOCH2CH3)-， -NH2，-NHCOCF3，-NHCONH(C1-C6烷基)，-NHCO(C1-C6烷基)，-NHSO2(C1-C6烷基)，5-元杂芳基和 其中X是-O-，-NH-或-N(CH3)-；R7和R8独立地选自(C1-C6)烷基，卤素，-NR20R21，-OH，-CF3，-OCH3，-O-酰基和-OCF3；R9是R7，氢，苯基，-NO2，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO，-CH＝NOR20，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R20)-CONR21R22，-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)，-NHCONH((C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)，-NHCO(C1-C6)烷基，-NHCOCF3，-NHSO2N((C1-C6)烷基)2，-NHSO2(C1-C6)烷基，-N(SO2CF3)2，-NHCO2(C1-C6)烷基，C3-C10环烷基，-SR23，-SOR23，-SO2R23，-SO2NH(C1-C6)烷基，-OSO2(C1-C6)烷基，-OSO2CF3，羟基(C1-C6)烷基，-CONR20R21，-CON(CH2CH2-O-CH3)2，-OCONH(C1-C6)烷基，-CO2R20，-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R10是(C1-C6)烷基，-NH2或R12-苯基；R12是1至3个独立选自下列的取代基氢，(C1-C6)烷基，-CF3，-CO2R20，-CN，(C1-C6)烷氧基和卤素；R13，R14，R15和R16独立地选自H和(C1-C6)烷基；R17和R18独立选自氢原子和C1-C6烷基，或者R17和R18一起表示C2-C5亚烷基并且与和它们相连的碳原子形成含有3至6个碳原子的螺环；R19是R6-苯基，R6-杂芳基，R6-萘基，C3-C10环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6烷氧基)(C1-C6)烷基；R20，R21和R22独立地选自H和(C1-C6)烷基；且R23是C1-C6烷基或苯基。
2.权利要求1的用途，其中R为
3.权利要求1的用途，其中X为-CHOR3，-C(R13)(R19)-或-C(＝NOR4)-。
4.权利要求3的用途，其中R3为吡啶基，R4为(C1-C6)烷基，或者R13为氢，而R19为R6-苯基。
5.权利要求1的用途，其中R2为R7，R8，R9-苯基，R7，R8，R9-吡啶基或其N-氧化物，或R7，R8，R9-嘧啶基。
6.权利要求5的用途，其中R2选自 其中R7和R8取代基选自(C1-C6)烷基，卤素，和-NH2，且R9为氢。
7.权利要求1用于治疗人免疫缺陷病毒的用途，其进一步包括一种多多种抗病毒剂或用于治疗人免疫缺陷病毒的其它药物。
8.权利要求7的用途，其中的抗病毒剂选自核苷类逆转录酶抑制剂、非-核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。
9.权利要求1用于治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、炎症性肠病、类风湿性关节炎或多发性硬化的用途，其进一步包括一种多多种用于治疗所述疾病的其它药物。
全文摘要
本发明提供了式(I)CCR5拮抗剂或其可药用盐在治疗HIV、实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应或多发性硬化中的用途，基团定义公开在说明书中。本发明还提供了新的化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及本发明的CCR5拮抗剂与用于治疗HIV的抗病毒剂或用于治疗炎症性疾病的药物的联合用药。
文档编号C07D417/14GK1524527SQ20041002828
公开日2004年9月1日 申请日期2000年5月1日 优先权日1999年5月4日
发明者B·M·巴罗蒂, J·W·克拉德, H·B·约斯恩, S·W·麦坎比, B·A·麦基特里克, M·W·米勒, B·R·纽斯塔德特, A·帕拉尼, R·斯特恩斯马, J·R·塔加特, S·F·维斯, M·A·劳林, B M 巴罗蒂, 克拉德, 劳林, 囟魉孤, 塔加特, 米勒, 约斯恩, 纽斯塔德特, 维斯, 麦坎比, 麦基特里克 申请人:先灵公司