专利名称：N－取代的具有5－羟色胺能活性的酰亚胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明背景a)、本发明领域本发明涉及一系列新的N-取代的酰亚胺衍生物及其无毒盐，它们具有血清素5-HT1A受体高亲和力，起到部分激动剂和拮抗剂的作用并可用于预防和治疗与5-羟色胺能(serotonergic)神经元相关的疾病。
b)、先有技术的说明已知，作为神经递质的血清素[5-羟色胺(5-HT)]与各种生理现象，如食欲、记忆、温度调节、睡眠、性行为、焦虑、抑郁和紧张状态有关[Glennon，R.A.，J.Med.Chem.，30，1(1987)]。
也已知，对血清素敏感性受体5-HT1A受体起作用的化合物可用于预防和治疗焦虑、抑郁、饮食障碍、高血压和呕吐。已经报道了对各种化合物的研究结果[见“Nippon Rinsho(Japanese Journal ofClinical Medicine)”vol.47，special edition.pp.1241-1248(1989)；J.P.Feighnev，W.F.Boyer，Psychopathology，22，21(1989)；P.R.Saxena，C.M.Villalon，TIPS，11，95(1990)；N.Matsuki等人，Jpn.J.Pharmacol.Suppl.，58，313(1992)]。
具有选择性5-HT1A受体部分激动剂活性的化合物已作为有效的抗焦虑剂在市场出现(buspirone HCl，8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7，9-二酮一盐酸盐，美国专利3,717,634]。在实验室和临床上评估了5-HT1A激动剂和拮抗剂在治疗几种疾病如焦虑、抑郁、精神分裂症、由神经变性疾病如早老性痴呆引起的认知缺陷和前列腺癌中的应用(K.Rasmussen和V.P.Rocco，Recent Progress in Serotonin(5-HT1AReceptor Modulators，inAnnual Reports in Medicinal Chemistry，Volume 30，J.A.Bristol，编辑，pp.1-9(1995))。
EPO434561-A2和美国专利5,143,916；5,162,321；5,162,324；5,166,156和5,166,157中描述了一系列具有下列通式的可用作5-HT1A受体配体的萘基哌嗪 WO9640136-A1中描述了一系列具有下列通式的作为α1a肾上腺素能受体拮抗剂的N-(哌啶基或哌嗪基烷基)苯基乙酰胺衍生物 EP795328-A1中公开了具有下列通式的萘血清素5-HT1D受体拮抗剂作为人的小细胞肺癌细胞生长抑制剂的新用途 其中R1是具有下列各式结构的部分 GB2303303-A中报道了利用具有下式结构的5HT1A或5HT2受体拮抗剂来预防或减少血清素再摄取抑制剂副作用的方法 DE19520499-A1，WO9608480A1和美国专利5,696,123和5,708,006中报道了一系列作为神经激肽拮抗剂的芳烷基胺、酰胺和脲。
本发明和本文所描述的N-取代的酰亚胺衍生物或其可药用盐可用于治疗与5-羟色胺能神经元相关疾病有关的疾病，如焦虑、抑郁、饮食障碍、高血压、呕吐、精神分裂症、由早老性痴呆的神经变性疾病引起的认知缺陷和前列腺癌。
本发明概要因此，本发明公开了由式(I)表示的化合物或其可药用盐 其中n是0-5的整数；X是选自下列基团的部分 Y是选自下列基团的部分 R1是未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；R2独立地为H，具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，具有1-10个碳原子的烷氧基，羟基，-(CH2)z-O-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；z是1-3的整数；R3独立地为具有3-10个碳原子的环烷基或环烯基；R4为未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；前提条件是X不是基团 当R5是H，卤素，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基和羟基时；n是O；R2是H；Y是基团 并且R4是由三个取代基取代的苯基，所述取代基是相同的或不同的，并选自H，卤素，具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的烷氧基。
本发明优选的式(I)化合物是下列亚组中的那些化合物及其可药用盐a)、具有下列通式的化合物 其中R2、R3和X如上定义；b)、具有下列通式的化合物 其中R2、R4、X和n如上所述；c)、具有下列通式的化合物 其中R2、R3、R4、X和n如上所述；d)、具有通式(I)的化合物其中R1选自未取代的或由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基、喹啉基，异喹啉基，苯并二噁烷基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁唑基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英；并且R2、R3、R4、X和n如上所述；e)、具有通式(I)的化合物其中R2选自H，具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，具有1-10个碳原子的烷氧基，羟基，-(CH2)z-O-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；未取代的或由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基、喹啉基，异喹啉基，苯并二噁烷基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁唑基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英；并且R1、R3、R4、Y、X、z和n如上所述。
本发明优选的式(I)化合物是下列亚组中的那些化合物及其可药用盐a)、具有下列通式的化合物 其中R1、R2、R3和n如上所述；b)、具有下列通式的化合物 其中R1、R2、R4和n如上所述；c)、具有下列通式的化合物 其中R1、R2、R3、R4、和n如上所述；d)、具有下列通式的化合物 其中R1是未取代的或由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；吲哚基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英；并且R2和n如上所述；e)、具有下列通式的化合物 其中R1是未取代的或由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；吲哚基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英；R4是未取代的或由1，2或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；并且R2和n如上所述；f)、具有下列通式的化合物 其中R1是未取代的或由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；吲哚基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英；R4是未取代的或由1，2或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；并且R2和n如上所述。
用于治疗与5-羟色胺能神经元相关疾病有关的疾病，如焦虑、抑郁、饮食障碍、高血压、呕吐、精神分裂症、由早老性痴呆的神经变性性疾病引起的认知缺陷和前列腺癌的方法中，本发明最优选的通式(I)化合物是下列化合物或其可药用盐环己烷羧酸环己烷羰基-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；环己烷羧酸环己烷羰基-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；环己烷羧酸环己烷羰基-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁英)-5-基}-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-环己烷羧酸环己烷羰基-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-环己烷羧酸环己烷羰基-{1-(4-苄基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-环己烷羧酸环己烷羰基-{1-(4-甲氧基苄基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-环己烷羧酸环己烷羰基-{1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基}-酰胺；环己烷羧酸{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；环己烷羧酸苯甲酰基-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；N-苯甲酰基-N-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺和(R)-N-苯甲酰基-N-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺。
尤其是，本发明也提供通过作用于需要治疗的温血动物5-HT1A受体治疗与5-羟色胺能神经元相关疾病有关的疾病，如焦虑、抑郁、饮食障碍、高血压、呕吐、精神分裂症、由早老性痴呆的神经变性性疾病引起的认知缺陷和前列腺癌的方法，它包括给予所述温血动物，优选哺乳动物，最优选人，有效量式(I)化合物或其可药用盐。
对于上述和本文所提到的化合物来说，除非另外说明，解释下列术语。
除非另外说明，术语卤素可选自氟、氯、溴和碘。
除非另外说明，术语烷基包括支链或非支链的饱和脂族烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基等。
术语链烯基包括至少包含一个碳-碳双键，各双键独立地为顺式、反式或非几何异构体的支链或非支链烃基。
术语链炔基包括至少包含一个碳-碳三键的支链或非支链烃基。
术语烷氧基包括通过氧桥连接的支链或非支链烃基，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
术语全卤代烷基包括其中三个或多个氢被卤素替换的支链或非支链烃基，包括基团如三氟甲基、全氟乙基等。
术语全卤代烷氧基包括通过氧桥连接的其中三个或多个氢被卤素替换的支链或非支链烃基，包括基团如三氟甲氧基、全氟乙氧基等。
术语环烷基包括饱和的单环，它包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
术语环烯基包括至少包含一个碳-碳双键的不饱和单环，其实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
本文所使用的苯基是指6-元芳环。
当单独使用时，术语芳基包括稠合或非稠合的单环芳基。优选的芳基包括未取代的或由1、2或3个取代基取代的苯基、α-萘基和β-萘基等。
术语杂芳基包括未取代的或取代的单环杂芳环基，优选的包括2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基。
术语二环杂芳基包括未取代的或取代的二环饱和环、不饱和环或芳族环系统。优选的是吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英。
当R3和R4在下列部分如 中多次使用时，各R3或R4可以是相同的或不同的。
实施该技术的那些人可以理解，当R1、R2、R3和R4包含不对称碳时，式(I)化合物的定义包含所有可能的具有下文所描述活性的立体异构体、及其混合物和区域异构体。可通过本领域技术人员已知的标准分离方法得到纯品形式的区域异构体。尤其是，所述定义包含任何旋光异构体和非对映异构体，也包含外消旋的和通过对映体拆分方法拆开的纯R和S立体异构体以及R和S立体异构体的其它混合物及其可药用盐，它们具有下文所描述的活性。可通过标准分离技术或对映异构体特定合成方法得到纯品形式的旋光异构体。可以理解，本发明包含所有结晶形式的式(I)化合物。本发明碱性化合物的可药用盐是那些由有机酸和无机酸衍生的那些，所述有机酸和无机酸如乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似已知的可接受的酸。
因此，本发明提供一种包含本发明式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。尤其，本发明提供一种包含有效量本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明也提供制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括(a)、将式R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR3(A)或R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR4(B)或R2-(CH2)n-CH(CH2X)-NH2(C)化合物或其盐与式HO-CO-R3或HO-CO-R4羧酸的活性衍生物反应，其中R2、R3、R4、n和X如权利要求1所定义；或(b)将式R3CO-NH-COR4酰亚胺或其盐用烷化剂进行N-烷基化，由此引入式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-取代烷基，其中R2、R3、R4、n和X如上所述；并且如果需要，将所得到的式(I)化合物转化为其可药用盐。式(A)或(B)化合物或其盐可通过下列方法制备，所述方法包括(a)、将式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-NH2(C)化合物或其活性衍生物与式HO-CO-R3或HO-CO-R4羧酸或其酰化衍生物反应，其中R2、R3、R4、n和X如上所述；或(b)、将式R3CO-NH2或R4CO-NH2酰胺或其盐用烷化剂进行N-烷基化，由此引入式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-取代烷基，其中R2、R3、R4、n和X如上所述；并且如果需要，将所得到的式(A或B)化合物转化为其可药用盐。
式(I)化合物可通过已知可用于制备酰亚胺的方法制备。尤其式A或B酰胺或式C胺可用羧酸R3CO2H或R4CO2H的活性衍生物如酰氯酰基化，优选在碱，例如叔胺如三乙胺存在下进行。在式C胺情况下，使用足够的酰化剂将所述胺转化为酰亚胺。如果需要，将胺转化为酰亚胺可通过单步方法或两步方法进行，所述两步方法包括制备酰胺的第一步和将酰胺转化为酰亚胺的第二步。式A或B的酰胺的形成也可以通过将羧酸R2CO2H或R4CO2H与式C胺在缩合剂存在下反应或与所述胺的活性衍生物反应进行。式A或B的酰胺也可以通过将酰胺R3CONH2或R4CONH2进行N-烷基化制备。可使用的烷化剂包括式R2-(CH2)n-CHZ-CH2X化合物，其中Z为离去基团，例如氯、溴或甲苯磺酰氧基，优选地在碱，例如叔胺如三乙胺存在下进行。可用类似的方法，通过用适宜的酰亚胺作为进行N-烷基化的物质制备式I化合物。
本发明详述式I化合物可如方案I所述，从其中n，R2和X如上所述的胺中间体1开始，通过用2当量其中R3如上所述的酰基氯2酰化，得到其中n、R2、R3和X如上所述的酰亚胺3，并且可将它以可药用盐的形式分离。
胺中间体1可进一步用其中R4如上所述的酰基氯4酰化，得到其中n、R2、R4和X如上所述的酰亚胺5，并且可将它以可药用盐的形式分离。
方案I 如方案II所述，式I化合物可从其中n、R2和X如上所述的胺中间体1开始，通过连续用酰基氯2和4酰化制备。用其中R3如上所述的酰基氯2酰化胺中间体1，得到其中n、R2、R3和X如上所述的酰胺6，进一步用酰基氯4酰化，得到其中n、R2、R3、R4和X如上所述的酰亚胺7，并且可将它以可药用盐的形式分离。
方案II 或者，如方案III所述，酰亚胺7可通过在偶联剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)存在下用适宜的其中R3如上所述的羧酸8，或者用适宜的偶联剂，包括1)N，N’-二环己基碳化二亚胺加1-羟基苯并三唑2)苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP-试剂)3)N，N’双[2-氧-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(phosphorodiamidicchloride)(BOP-Cl)4)二苯基次膦酰氯(diphenylphosphinylchloride)(Dpp-C1)5)二乙氧基磷酰基氰(diethoxyphosphorylcyanide)6)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物7)苯基二氯磷酸盐加咪唑，引入第一个酰基，得到其中n、R2、R3和X如上所述的酰胺6来制备。将酰胺6用酰氯4酰化得到其中n、R2、R3、R4和X如上所述的酰亚胺9。
方案III 胺中间体1可用两种通用方法制备。如方案IV所述，应用第一种通用方法，通过将适宜的其中X如上所述的芳基哌嗪、哌啶或四氢吡啶10与溴乙腈在碱，包括但不限制于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶存在下缩合，得到腈11，然后在披钯碳和氢存在下还原或按照本领域技术人员已知的方法得到其中R2为H并且n为O的胺1，合成其中R2为H并且n为O的未取代化合物。
方案IV 应用第二种通用方法，可通过方案V中所述的3步合成其中R2和n如上所述的胺中间体1。其中R2和n如上所述的氨基酸12可转化为保护的氨基甲酸叔丁基酯中间体13，该中间体13可在偶联剂(DCC)存在下与适宜的芳基哌嗪、哌啶或四氢吡啶10或者与上述偶联剂缩合，得到保护的胺14。可在酸催化剂存在下除掉氨基甲酸叔丁基酯(BOC)保护基得到胺15，所述胺15可通过使用适宜的还原剂如氢化锂铝或硼烷转化为其中R2、X和n如上所述的所需胺中间体1。
方案V 在适用于所使用试剂和原料和适用于完成转化的溶剂中进行反应。有机合成领域的技术人员应当知道，分子中存在的各种官能团必须与所准备进行的化学转化一致。这可能使判断合成步骤的顺序、保护基和脱保护条件(如果需要)成为必需。起始物质上的取代基可以是与某些反应条件不相容的。对与反应条件相容的取代基的限定对本领域技术人员是显而易见的。上述方案中的某些化合物具有不对称中心。因此，所述化合物可以存在至少两种或者通常多种立体异构体。本发明包含所述化合物的所有立体异构体，无论是与其它立体异构体分离的或者是以任何比例与其它立体异构体混合的，并因此包括，例如异构体的对映异构体的外消旋混合物以及非对映异构体混合物。任何化合物的绝对构型都可以通过常规X-线晶体照相术测定。
本发明另一方面提供一系列在人或动物疾病治疗方法中应用的上述式(I)化合物或其可药用盐。
本发明化合物具有5-HT1A受体高亲和力并且该活性通过如下使用药理学试验方法和有代表性的本发明化合物确定。如J.Dunlop，Y.Zhang，D.L.Smith和L.E.Schechter在Journal ofPharmacological and Toxicological Methods 40，47-55(1998)中所描述的，按照改进后的J.Zgombick等人在Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，354，226-236(1996)中所描述的方法，通过测定试验化合物将[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基四氢萘)从它在由人5-HT1A受体稳定地转染的CHO细胞中受体配合物的结合部位上置换下来的能力来确定对血清素5-HT1A受体的亲和力。所述改进包括利用包含克隆的人5-HT1A受体的细胞代替5-HT1D受体；利用[3H]-8-OH-DPAT(1.5mM)作为放射性配体来代替[3H]-LSD；利用10μM5-HT进行非特异性结合的测定；试验过程在室温下进行而不是在37℃下进行。如表1所述，本发明化合物显示具有5-HT1A受体高亲和力。
表1实施例5-HT1A亲和力(IC50)实施例6 3.10nM实施例7 4.55nM实施例8 4.77nM实施例9 2.69nM实施例1061.01nM实施例110.38nM实施例120.78nM实施例145.13nM实施例1523.45nM实施例1679.60nM按照改进的Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.，109，1120(1993))所描述的方法，通过评定试验化合物刺激[35S]-GTPγS与人5-HT1A受体稳定地转染的CHO细胞中的5-HT1A受体-G-蛋白配合物结合的能力，显示本发明某些化合物具有5-HT1A受体部分激动剂活性。所述改进包括利用包含克隆的人5-HT1A受体的细胞而不是毒蕈碱受体；介质的pH为8而不是7.4；利用10μMGDP；试验过程在37℃下进行而不是在30℃下进行。在本测定中证明具有激动剂活性的本发明化合物的IC50值在1-100nM之间。
如J.Dunlop，Y.Zhang，D.L.Smith和L.E.Schechter在Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 40，47-55(1998)中所描述的，利用改进后的J.Zgombick等人在Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，354，226-236(1996)中所描述的方法，通过测定试验化合物抑制forskolin-刺激的人5-HT1A受体稳定地转染的CHO细胞中cAMP更新的能力，证明本发明某些化合物具有5-HT1A拮抗剂活性。在本测定中证明具有拮抗剂活性的本发明化合物的IC50值在1-100nM之间。
基于在标准药理学试验方法中的活性，本发明化合物能调整5-羟色胺能的活性并因此可用于治疗与5-羟色胺能神经元相关疾病有关的疾病，如焦虑、抑郁、饮食障碍、高血压、呕吐、精神分裂症、由早老性痴呆的神经变性性疾病引起的认知缺陷和前列腺癌。
因此，按照本发明该方面，本发明提供利用式(I)化合物或其可药用盐来生产药物，该药物用于制备可用作预防和治疗温血动物如人与5-羟色胺能神经元相关疾病，如焦虑、抑郁、饮食障碍、高血压、呕吐、精神分裂症、由早老性痴呆的神经变性性疾病引起的认知缺陷和前列腺癌的药物组合物的激动剂和拮抗剂。
本发明化合物可单独配制或与一种或多种可药用载体(例如，溶剂、稀释剂等)联合配制；并且可以剂型如片剂、胶囊剂、可分散粉剂、颗粒剂或包含例如大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液、包含例如大约10-50％糖的糖浆剂和包含例如大约20-50％乙醇的酏剂等形式口服施用，或者以剂型如灭菌注射溶液或在等渗介质中包含大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液形式通过非肠道施用。与载体联合配制的该药物制剂中可包含，例如大约0.05-90％，更常见大约5-60％(重量比)的活性组分。
所使用活性组分的有效剂量可依所使用特定化合物、给药方式和所治疗疾病的严重性改变。然而通常，当每天以大约0.5-1000mg/kg动物体重的剂量，并且随意地以每天2-4次的分剂量或以持续释放形式给予本发明化合物时，能得到令人满意的结果。对于最大的动物而言，每日剂量为大约1-1000mg，优选大约2-500mg。适用于内用的剂型在与固体或液体可药用载体的混合物中包含大约0.5-1000mg活性化合物。该剂量方案可调节以便提供最佳治疗反应。例如，根据所治疗疾病的紧急情况，每日可给予几个分剂量或者可按比例减少所述剂量。
本发明化合物可通过口服、静脉、肌肉或皮下途径给予。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括灭菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和可食用油如玉米油、花生油和芝麻油，根据活性组分的性质和所期望的特定给药途径而定。制备药物组合物中通常使用的助剂优选地可包括，如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧剂例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和施用的观点看，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和固体或液体填充的的胶囊剂。优选口服施用化合物。在某些情况下，可能需要将化合物以气雾剂直接给予到导气管中。
本发明化合物也可以通过非肠道或腹膜内给予。可在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备这些活性化合物游离碱或可药用盐的溶液或悬浮液。也可以在甘油、液态聚乙二醇及其油混合物中制备分散体。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂中包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和用于临时配制无菌注射溶液或分散体的无菌粉剂。在所有情况下，所述剂型必须是无菌的并且必须是达到容易通过注射器程度的流体。它在生产和贮存条件下必须是稳定的并且必须具有抗微生物如细菌和真菌污染的作用。载体可以是溶剂或包含，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)，其适宜的混合物和植物油的分散体介质。
下列实施例举例说明而不是限定用于制备本发明有代表性化合物的方法。
实施例1[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙腈在70℃氮环境下，将溴乙腈(2.38g，19.86mmol)、苯并二噁英-5-基哌嗪(5.1g，19.86mmol)、和三乙胺(11.05ml，79.4mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液搅拌3天。加入水(300ml)，产物提取到乙酸乙酯(6×50ml)中。合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并在旋转蒸发器上浓缩得到在放置过程中固化的所需化合物，为淡黄色油状物(5.1g，99％产率)。化合物通过在乙酸乙酯中用醚制HCl处理分离得到其盐酸盐的淡黄色固体，mp＝193-194℃；MS(+)ESI m/z＝260(M+H)+。分析C14H17N3O2·HCl·0.75H2O计算值C54.37；H6.36；N13.59实测值C54.55；H6.36；N15.50。
实施例22-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙胺在0℃氮环境下，将[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙腈(1.55g，5.97mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液通过滴加1M氢化锂铝的四氢呋喃(6.0ml，6.0mmol)溶液进行处理，所得到的溶液搅拌过夜，在此期间，溶液的温度达到室温。通过滴加饱和氯化铵溶液至刚好停止产生泡沫将反应淬火。所得到的混合物通过硅藻土垫板过滤，用乙酸乙酯充分洗涤。合并的有机溶液用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到标题化合物，为白色固体，mp＝68-69℃；MS(+)ESI m/z＝264(M+H)+。分析C14H12N3O2计算值C63.85；H8.04；N15.96实测值C63.64；H8.13；N15.36。
实施例3(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧-乙基}-氨基甲酸-叔丁基酯在0℃下，向D-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸(4.0g，21.1mmol)和1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(4.47g，23.3mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.05g，21.1mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(3.71g，27.5mmol)和1-甲基吗啉(3.4ml，31.7mmol)。所得到的混合物搅拌过夜，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，将反应混合物用水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)稀释并将两层分离。水层用乙酸乙酯提取(3×30ml)。合并的有机层用1N HCl水溶液(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧-乙基}-氨基甲酸-叔丁基酯(7.24g，95％)，为黄色油状物。
实施例4(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氨基-丙-2-1-酮将(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧-乙基}-氨基甲酸-叔丁基酯(7.24g，19.9mmol)溶解在4N HCl水溶液/二噁烷的1∶1混合物(100ml)中并在室温下搅拌过夜。将该混合物在旋转蒸发器浓缩得到所需(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基-1-基]-2-氨基-丙-2-1-酮(5.90g，99％)，为盐酸盐。
实施例5(R)-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-乙基}-胺将上述(R)-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-2-氨基-丙-2-1-酮盐酸盐(5.90g，19.7mmol)在室温下溶解在无水四氢呋喃(60ml)中。加入三乙胺(6.3ml，45mmol)，然后滴加1M硼烷的四氢呋喃(77.5ml，45mmol)溶液。所得到的混合物回流18小时。反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯(60ml)和2N HCl水溶液，所得到的混合物在室温下搅拌1小时。将两层分离，水层通过小心地加入50％NaOH水溶液碱化。所得到的碱性混合物用乙酸乙酯提取(3×50ml)。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并在旋转蒸发器上浓缩得到4.62g(94％)所需2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺，为无色油状物，该油状物不必进一步纯化即可使用。
实施例6环己基羧酸环己烷羰基-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺二盐酸盐在0℃下，向2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.40g，1.7mmol)和三乙胺(0.95ml，6.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入环己烷羧酸酰基氯(0.56g，3.8mmol)。将该反应混合物在氮环境下搅拌18小时，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(二氯甲烷/甲醇)纯化，然后用乙醇化HCl转化为二盐酸盐，得到0.77g(86％)标题化合物，为白色固体；mp＝159-160℃；MS(+)ESI m/z＝456(M+H)+。分析C27H41N3O2·2HCl计算值C61.35；H8.20；N7.95实测值C61.16；H8.29；N8.04。
实施例7环己基羧酸环己烷羰基-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺二盐酸盐在0℃下，向2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.16g，0.66mmol)和三乙胺(0.137ml，2.64mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入环己烷羧酸(0.22g，1.49mmol)。将该反应混合物在氮环境下搅拌18小时，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(二氯甲烷/甲醇)纯化，然后用乙醇化HCl转化为二盐酸盐，得到0.22g(81％)标题化合物，为灰白色固体；mp＝144-146℃；MS(+)ESI m/z＝465(M+H)+。分析C28H40N4O2·2HCl计算值C62.56；H7.88；N10.42实测值C62.32；H8.01；N10.27。
实施例8环己基羧酸环己烷羰基-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-
基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺倍半盐酸盐一水合物在0℃下，向2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.20g，0.76mmol)和三乙胺(0.31ml，2.28mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入环己烷羧酸酰基氯(0.33g，2.28mmol)。将该反应混合物在氮环境下搅拌18小时，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，然后在乙酸乙酯中转化为1.5盐酸盐一水合物，得到0.28g(67％)标题化合物，为白色固体；mp＝148-149℃；MS(+)ESI m/z＝484(M+H)+。分析C28H41N3O4·1.5HCl·H2O计算值C60.45；H8.06；N7.55实测值C60.45；H7.92；N7.56。
实施例9(R)-环己基羧酸环己烷羰基-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺富马酸盐在0℃下，向(R)-1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.48g，1.9mmol)和三乙胺(2.0ml，14.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入环己烷羧酸酰基氯(1.04g，7.2mmol)。将该反应混合物在氮环境下搅拌18小时，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，然后在乙醇中转化为一富马酸盐，得到0.87g(78％)标题化合物，为灰白色固体；mp＝127-130℃；MS(+)ESIm/z＝470(M+H)+。分析C28H43N3O3·C4H4O4计算值C65.62；H8.09；N7.17实测值C65.54；H8.12；N7.07。
实施例10(R)-环己基羧酸环己烷羰基-{1-苄基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺富马酸盐在0℃下，向(R)-1-(4-苄基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.49g，1.5mmol)和三乙胺(0.84ml，6.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入环己烷羧酸酰基氯(0.66g，4.5mmol)。将该反应混合物在氮环境下搅拌18小时，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，然后在乙酸乙酯中转化为富马酸盐，得到0.79g(80％)标题化合物，为灰白色固体；mp＝146-147℃；MS(+)ESIm/z＝546(M+H)+。分析C34H47N3O3·C4H4O4计算值C68.96；H7.77；N6.35实测值C68.62；H7.80；N6.29。
实施例11(R)-环己基羧酸环己烷羰基-{1-(4-甲氧基苄基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐在0℃下，向(R)-1-(4-甲氧基苄基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.21g，0.59mmol)和三乙胺(0.33ml，2.36mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入环己烷羧酸酰基氯(0.19g，1.33mmol)。将该反应混合物在氮环境下搅拌18小时，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(二氯甲烷/甲醇)纯化，然后用乙醇化HCl转化为二盐酸盐，得到0.30g(84％)标题化合物，为灰白色固体；mp＝106-108℃；MS(+) ESI m/z＝576(M+H)+。分析C35H49N3O4·HCl计算值C68.66；H8.23；N6.86实测值C68.57；H7.87；N6.95。
实施例12(R)-环己基羧酸环己烷羰基-{1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基}-酰胺盐酸盐一水合物在0℃下，向(R)-1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.21g，0.56mmol)和三乙胺(0.31ml，2.24mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入环己烷羧酸酰基氯(0.18g，1.26mmol)。将该反应混合物在氮环境下搅拌18小时，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(二氯甲烷/甲醇)纯化，然后用乙醇化HCl转化为盐酸盐一水合物，得到0.28g(77％)标题化合物，为白色固体；mp＝136-138℃；MS(+)ESI m/z＝599(M+H)+。分析C37H50N4O3·HCl·H2O计算值C68.02；H8.17；N8.57实测值C67.29；H7.77；N8.31。
实施例13环己基羧酸{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙基}-酰胺在0℃氮环境下，将2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]乙胺(0.20g，0.76mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用环己烷碳酰氯(0.11g，0.76mmol)处理。所得到的反应混合物搅拌过夜，在此期间，该混合物的温度达到室温。将产物通过加入己烷沉淀，得到标题化合物盐酸盐半水合物(0.25g，80％)，为白色固体；mp＝165-166℃；MS(+)ESI m/z＝374(M+H)+。分析C21H31N3O3·HCl·0.5H2O计算值C60.20；H7.94；N10.03实测值C60.19；H7.88；N9.83。
实施例14环己基羧酸苯甲酰基-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基乙基]-酰胺盐酸盐倍半水合物在0℃下，向环己基羧酸{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐半水合物(0.14g，0.34mmol)和三乙胺(0.14ml，1.02mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.096g，0.68mmol)。将该反应混合物在氮环境下搅拌18小时，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，并用乙醚化HCl转化为盐酸盐倍半水合物，得到0.08g(45％)标题化合物，为白色固体；mp＝169-171℃；MS(+)ESI m/z＝478(M+H)+。分析C28H35N3O4·HCl·1.25H2O计算值C62.68；H7.23；N7.83实测值C62.27；H6.82；N7.54。
实施例15N-苯甲酰基-N-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺盐酸盐半水合物在0℃下，向2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.50g，2.12mmol)和三乙胺(1.2ml，8.48mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.75g，6.36mmol)。将该反应混合物在氮环境下搅拌18小时，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，然后用乙醚化HCl转化为盐酸盐半水合物，得到0.38g(37％)标题化合物，为白色固体；mp＝208-209℃；MS(+)ESI m/z＝444(M+H)+。分析C27H29N3O3·HCl·0.25H2O计算值C66.93；H6.35；N8.67实测值C66.59；H6.45；N8.61。
实施例16(R)-N-苯甲酰基-N-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺半富马酸盐半水合物在0℃下，向(R)-1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙胺(0.57g，2.3mmol)和三乙胺(1.3ml，9.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.45ml，3.9mmol)。将该反应混合物在氮环境下搅拌18小时，在此期间，该混合物的温度达到室温。然后，反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗品，将该粗品在通过硅胶上闪式色谱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，然后在乙醇中转化为半富马酸盐，得到0.29g(24％)标题化合物，为黄褐色固体；mp＝115-120℃；MS(+)ESI m/z＝458(M+H)+。分析C28H31N3O3·0.5C4H4O4·0.70H2O计算值C68.21；H6.57；N7.95实测值C68.29；H6.29；N7.62。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐 其中n是0-5的整数；X是选自下列基团的部分 Y是选自下列基团的部分 R1是未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；R2独立地为H，具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，具有1-10个碳原子的烷氧基，羟基，-(CH2)z-O-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；z是1-3的整数；R3独立地为具有3-10个碳原子的环烷基或环烯基；R4为未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；前提条件是X不是基团 当R5是H，卤素，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基和羟基时；n是O；R2是H；Y是基团 并且R4是由三个取代基取代的苯基，所述取代基是相同的或不同的，并选自H，卤素，具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y为部分
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y为部分
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y为部分
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是未取代的或由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基、喹啉基，异喹啉基，苯并二噁烷基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁唑基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2选自H，具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，具有1-10个碳原子的烷氧基，羟基，-(CH2)z-O-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；未取代的或由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基、喹啉基，异喹啉基，苯并二噁烷基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁唑基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英。
7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X为部分 Y为部分
8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X为部分 Y为部分
9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X为部分 Y为部分
10.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X为部分 Y为部分 R1是未取代的或由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；吲哚基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英。
11.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X为部分 Y为部分 R1是未取代的或由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；吲哚基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英；R4是未取代的或由1，2或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素。
12.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X为部分 R1是未取代的或由1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；吲哚基和2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英；R4是未取代的或由1，2或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；Y为部分
13.根据权利要求1的化合物，它选自环己烷羧酸环己烷羰基-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；环己烷羧酸环己烷羰基-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；环己烷羧酸环己烷羰基-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁英)-5-基}-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-环己烷羧酸环己烷羰基-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-环己烷羧酸环己烷羰基-{1-(4-苄基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-环己烷羧酸环己烷羰基-{1-(4-甲氧基苄基)-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；(R)-环己烷羧酸环己烷羰基-{1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基}-酰胺；环己烷羧酸{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；环己烷羧酸苯甲酰基-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-酰胺；N-苯甲酰基-N-{2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺；(R)-N-苯甲酰基-N-{1-甲基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯甲酰胺；及它们的可药用盐。
14.一种用于治疗与5-羟色胺能神经元相关疾病有关的疾病的药物组合物，它包括给予需要治疗的哺乳动物有效量式(I)化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体 其中n是0-5的整数；X是选自下列基团的部分 Y是选自下列基团的部分 R1是未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；R2独立地为H，具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，具有1-10个碳原子的烷氧基，羟基，-(CH2)z-O-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；z是1-3的整数；R3独立地为具有3-10个碳原子的环烷基或环烯基；R4为未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；前提条件是X不是基团 当R5是H，卤素，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基和羟基时；n是O；R2是H；Y是基团 并且R4是由三个取代基取代的苯基，所述取代基是相同的或不同的，并选自H，卤素，具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的烷氧基。
15.治疗温血动物与5-羟色胺能神经元相关疾病的方法，它包括给予所述温血动物，优选哺乳动物，最优选人，有效量式(I)化合物或其可药用盐 其中n是0-5的整数；X是选自下列基团的部分 Y是选自下列基团的部分 R1是未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；R2独立地为H，具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，具有1-10个碳原子的烷氧基，羟基，-(CH2)z-O-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)z-S-具有1-6个碳原子的烷基，-(CH2)zOH，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；z是1-3的整数；R3独立地为具有3-10个碳原子的环烷基或环烯基；R4为未取代的或由一个或多个取代基取代的具有6-12个碳原子的芳基，所述取代基选自具有1-6个碳原子的烷基，具有3-10个碳原子的环烷基，具有2-10个碳原子的链烯基，具有2-10个碳原子的链炔基，羟基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的全卤代烷基，具有1-10个碳原子的全卤代烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有5或6个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的杂芳基，所述杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；具有8-20个环原子并且包含1-3个可以相同或不同并选自氮、氧和硫杂原子的二环杂芳基，所述二环杂芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基可以相同或不同并选自具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基，-CN，-NO2和卤素；前提条件是X不是基团 当R5是H，卤素，具有1-6个碳原子的烷基，具有1-6个碳原子的烷氧基和羟基时；n是O；R2是H；Y是基团 并且R4是由三个取代基取代的苯基，所述取代基是相同的或不同的，并选自H，卤素，具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的烷氧基。
16.权利要求15的方法，其中温血动物与5-羟色胺能神经元相关疾病选自焦虑、抑郁、饮食障碍、高血压、呕吐、精神分裂症、由早老性痴呆的神经变性性疾病引起的认知缺陷和前列腺癌。
17.权利要求16的方法，其中温血动物与5-羟色胺能神经元相关疾病为抑郁。
18.权利要求16的方法，其中温血动物与5-羟色胺能神经元相关疾病为焦虑。
19.权利要求16的方法，其中温血动物与5-羟色胺能神经元相关疾病为早老性痴呆的神经变性性疾病。
20.权利要求1中所要求的化合物在制备用于治疗与5-羟色胺能神经元相关疾病的药物中的应用。
21.权利要求1化合物的制备方法，它包括(a)、将式R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR3(A)或R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR4(B)或R2-(CH2)n-CH(CH2X)-NH2(C)化合物或其盐与式HO-CO-R3或HO-CO-R4羧酸的活性衍生物反应，其中R2、R3、R4、n和X如权利要求1所定义；或(b)将式R3CO-NH-COR4酰亚胺或其盐用烷化剂进行N-烷基化，由此引入式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-取代烷基，其中R2、R3、R4、n和X如上定义；并且如果需要，将所得到的如权利要求1所示并定义的式(I)化合物转化为其可药用盐。
22.式R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR3(A)或R2(CH2)n-CH(CH2X)-NH-COR4(B)化合物或其盐，其中R2、R3、R4、n和X如权利要求1所定义。23、制备权利要求22所要求的化合物的方法，该方法包括(a)、将式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-NH2(C)或其活性衍生物与式HO-CO-R3或HO-CO-R4羧酸或其酰化衍生物反应，其中R2、R3、R4、n和X如权利要求22所定义；或(b)、将式R3CO-NH2酰胺或其盐用烷化剂进行N-烷基化，由此引入式R2-(CH2)n-CH(CH2X)-取代烷基，其中R2、R3、R4、n和X如上定义；并且如果需要，将所得到的如权利要求22所示并定义的式(A或B)化合物转化为其盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物,其中R
文档编号C07D209/08GK1342152SQ00804520
公开日2002年3月27日 申请日期2000年3月1日 优先权日1999年3月2日
发明者W·E·奇尔德斯, M·G·凯利, 张敢, Y·L·帕尔默, E·J·波德莱斯尼 申请人:美国家用产品公司