专利名称：作为5－羟色胺－6配体的磺酰基四氢－3h－苯并(e)吲哚－8－胺化合物的制作方法
背景技术：
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人类和动物的许多生理与行为功能上扮演着重要角色。这些功能由分布于全身的各种5-HT受体调节。目前已经克隆出大约15种不同的人5-HT受体亚型，其中许多在人类中具有明确的作用。最近识别出来的5-HT受体亚型之一是5-HT6受体，1993年5-HT6受体首次从大鼠组织克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，随后从人组织中克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal ofNeurochemistry 1996，66，47-56)。5-HT6受体是阳性偶联至腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical Research Communications 1993，193，268-276)。在大鼠和人类中发现，5-HT6受体几乎独占中枢神经系统(CNS)区域。使用mRNA在大鼠大脑中进行的5-HT6受体的原位杂化研究表明在5-HT投影的区域中的主要定位，包括纹状体、伏隔核、嗅结节和海马结构(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
基于直接效应和来自现有科学研究的指示，5-HT6受体对人类具有许多潜在的治疗用途。这些研究包括受体的定位、具有已知活体内活性的受体的亲和性和至今进行的各种动物研究。
5-HT6受体功能的调节剂的一种潜在治疗用途是增强诸如阿尔茨海默氏病的人类疾病中的认知和记忆力。在前脑的重要结构(包括侧尾壳核、海马、伏隔核和皮层)中发现的高含量的受体暗示受体在记忆和认知方面的作用，因为已知这些区域在记忆方面起着关键作用(Gerard，C；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；El Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知5-HT6受体配体增强胆碱能神经传导的能力也支持所述潜在的认知用途(Bentley，J.C；Boursson，A.；Boess，F.G；Kone，F.C；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.BritishJournal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究发现，已知的5-HT6选择性拮抗剂显著增加额叶皮层中谷氨酸盐和天冬氨酸盐的含量，而不增加去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的含量。所述对在记忆和认知中所涉及到的已知的神经化学物质的选择性提高强烈表明5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.BritishJournal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的选择性5-HT6拮抗剂对动物进行的记忆和学习研究中发现了一些积极效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。
5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人中的注意力缺陷障碍(ADD，也称为注意力缺陷多动障碍或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂看似增加黑质纹状体多巴胺通路的活性并且因为ADHD与侧尾中的异常性相联系(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗剂可能会减轻注意力缺陷障碍。
调查具有已知治疗效用的各种CNS配体或一极其相似结构对已知药物的亲和性的早期研究暗示5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症中的作用。例如，氯氮平(clozapine，一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高亲和性。同样，数种临床抗抑郁药对受体也具有高亲和性并且充当此部位的拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000，40，319-334)。
此外，近来在大鼠中的活体内研究表明，5-HT6调节剂可用于治疗运动障碍，包括癫痫症(Stean，T.； Routledge，C；Upton，N.British Journal of Pharmacology 1999，127Proc.Supplement 131P and Routledge，C；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.BritishJournal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
总之，以上研究强烈暗示化合物5-HT6受体调节剂，即配体，可用于以下治疗治疗与记忆力、认知和学习缺陷相关的疾病，如阿尔茨海默氏病和注意力缺陷障碍；治疗人格障碍，如精神分裂症；治疗行为异常，例如焦虑症、抑郁症和强迫性障碍；治疗运动障碍，如帕金森氏病和癫痫症；治疗与神经变性相关的疾病，如中风或头部创伤；或与药物成瘾(包括尼古丁、酒精和其它成瘾物质)截断相关病症。
因此，本发明的一个目标是提供可用作治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的各种中枢神经系统病症的治疗剂的化合物。
本发明的另一个目标是提供可用于治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的特征在于所提供的化合物还可以用于进一步研究和阐明5-HT6受体。
发明内容
本发明提供一种式I化合物
其中X为CR6R7、O或S；n为1或2的整数；R1为H、卤素、CN、CHO、OR9或各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R2为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基，或者为视情况经取代的8到13元的双环或三环系统，所述双环或三环系统在桥头具有N原子并且视情况含有另外选自N、O或S的1、2或3个杂原子；限制条件为，当X是CH2时，R2必须不是4-甲基苯基；R3为H、卤素、CN、OR19、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、COR17或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R4和R5分别独立地为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成视情况经取代的5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一选自O、N或S的杂原子；R6和R7分别独立地为H或视情况经取代的C1-C6烷基；R9、R10、R11、R14、R17、R18和R19分别独立地为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R12和R13分别独立地为H或视情况经取代的C1-C6烷基；或者R12和R13与它们所连接的原子一起形成5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一个选自O、NR18或SOm的杂原子；R15和R16分别独立地为H或视情况经取代的C1-C4烷基；或者R15和R16与它们所连接的原子一起形成5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一个选自O、NR18或SOm的杂原子；和x和m分别独立地为0或整数1或2；或其立体异构体或其医药上可接受的盐。
本发明还提供可用于治疗中枢神经系统病症的方法和组合物。
具体实施例方式
5-羟色胺-6(5-HT6)受体是最近通过分子克隆识别的受体之一。它可以结合精神病治疗法中所使用的许多种治疗化合物，并且引人兴趣地分布在大脑中，因而使得对能够与此受体相互作用或者影响此受体的化合物产生重大兴趣。进行了大量工作用来了解5-HT6受体在精神病治疗法、认知障碍、运动功能与控制、记忆、情绪等中的作用。为此，最早寻找对5-HT6受体展示结合亲和性的化合物作为5-HT6受体研究中的辅助剂和作为中枢神经系统病症治疗的潜在治疗剂，例如，参看C.Reavill and D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma Press Ltd。
令人惊奇的是，目前发现如式I的磺酰基四氢苯并吲哚胺化合物展示出5-HT6亲和性以及有意义的亚型选择性。有利的是，这些式I化合物是治疗与5-HT6受体有关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。相应地，本发明提供如式I的磺酰基二氢咪唑并吡啶酮化合物 其中X为CR6R7、O或S；n为1或2的整数；R1为H、卤素、CN、CHO、OR9或各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R2为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基，或者为视情况经取代的8到13元的双环或三环系统，所述双环或三环系统在桥头具有N原子并且视情况含有另外选自N、O或S的1、2或3个杂原子；限制条件为，当X是CH2时，R2必须不是4-甲基苯基；R3为H、卤素、CN、OR19、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、COR17或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R4和R5分别独立地为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成视情况经取代的5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一选自O、N或S的杂原子；R6和R7分别独立地为H或视情况经取代的C1-C6烷基；R9、R10、R11、R14、R17、R18和R19分别独立地为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R12和R13分别独立地为H或视情况经取代的C1-C6烷基；或者R12和R13与它们所连接的原子一起形成5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一个选自O、NR18或SOm的杂原子；R15和R16分别独立地为H或视情况经取代的C1-C4烷基；或者R15和R16与它们所连接的原子一起形成5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一个选自O、NR18或SOm的杂原子；和x和m分别独立地为0或整数1或2；或其立体异构体或其医药上可接受的盐。
在说明书和权利要求书中所使用的术语卤素表示F、Cl、Br或I，而术语环杂烷基表示含有选自N、O或S的相同或不同的1或2个杂原子并视情况含有一个双键的五元到七元的环烷基环系统。如文中表示的术语所包括的环杂烷基环系统的实例为以下环系统，其中X’为NR、O或S；和R为H或下文描述的可选取代基
同样，在说明书和权利要求书中所使用的术语杂芳基表示含有选自N、O或S的相同或不同的1、2或3个杂原子的五元到十元的芳香环系统。此类杂芳基环系统包括吡咯基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基和类似基团。术语芳基表示碳环状芳香环系统，例如苯基、萘基、蒽基或类似基团。文中所用术语卤代烷基表示含有1个到2n+1个可以相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团，而文中所用术语卤代烷氧基表示含有1个到2n+1个可以相同或不同的卤素原子的OCnH2n+1基团。
如文中表示的术语所包括的在桥头具有N原子并且视情况含有另外选自N、O或S的1、2或3个杂原子的8到13元双环或三环的环系统的实例为以下环系统，其中W为NR、O或S，和R为H或下文描述的可选取代基
在说明书和权利要求书中，当术语C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基被标示为是视情况经取代的，可视情况存在的所述取代基是在医药化合物的研发或对这些化合物进行改性以改变其结构/活性、持久性、吸收性、稳定性或其它生物学特性中通常使用的那些取代基中的一种或多种。这类取代基的具体实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫氰酸根、氰酸根、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷氨基羰基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、杂芳基、吲哚基、杂环基或环烷基，优选是卤素或低碳烷基或低碳烷氧基。
医药上可接受的盐可以是由式I化合物与医药上可接受的酸形成的任何酸加成盐，所述酸例如为磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或类似酸。
本发明的化合物包括酯类、氨基甲酸酯类或其它常规前药形式，其通常是本发明化合物的官能衍生物并且在活体内容易转化成本发明的活性部分。相应地，本发明方法涵盖用式I化合物或用未具体公开但在给药后活体内转化为式I化合物的化合物来治疗上述各种病况。也包括本发明化合物的代谢物，其定义为在将所述化合物引入到生物系统中之后所产生的活性物质。
本发明化合物可以作为一种或一种以上立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。所属领域的技术人员应了解，当一种立体异构体相对于其它立体异构体是富集的时或者当与其它立体异构体分开时，其可能更具活性或者可能表现出有益作用。另外，所属领域的技术人员了解如何分离、富集或选择性制备所述立体异构体。因此，本发明包含式I化合物、其立体异构体和其医药上可接受的盐。本发明化合物也可以作为立体异构体的混合物、个别立体异构体或者作为光学活性或对映异构纯的形式存在。
本发明的优选化合物是其中X为CR6R7的式I化合物。本发明的另一组优选化合物是其中n为1的式I化合物。同样优选的是其中R2为视情况经取代的芳基或杂芳基或在桥头具有N原子并且视情况含有另外选自N、O或S的2或3个杂原子的视情况经取代的8到13元双环或三环系统的式I化合物。
本发明的更优选化合物是其中X为CR6R7并且R6和R7均为H的式I化合物。本发明的另一组更优选化合物是其中X为CH2并且R2为视情况经取代的苯基或咪唑并噻唑基的式I化合物。
所述的本发明的优选化合物包括N，N-二甲基-3-(苯磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；N，N-二甲基-3-(2-萘磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(4-氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(3-氯苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(2，6-二氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；N-甲基-3-(苯磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；N-甲基-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-(苯磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；
N，N-二甲基-7-(苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-h]喹啉-2-胺；N，N-二甲基-7-(苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；N，N-二甲基-7-(苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢硫代吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；N，N-二甲基-7-[(2-氯苯基]磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-h]-喹啉-2-胺；N，N-二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-h]喹啉-2-胺；N，N-二甲基-7-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；N，N-二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；N，N-二甲基-7-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢硫代吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；N，N-二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢硫代吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；环丙基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；异丙基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；丁基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；环丁基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；丙基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；甲基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；其立体异构体；或其医药上可接受的盐。
有利的是，本发明提供一种用于制备式I化合物的方法，其包括使式II化合物与磺酰氯ClSO2R2在碱的存在下并且视情况在溶剂的存在下反应。该方法如流程图I所示。
流程I
适合用在本发明方法中的碱包括如NaH、KOt-Bu、二异丙基乙胺的强碱，或者任何能够从氮原子去除质子的常规碱。
适合用在本发明方法中的溶剂包括极性溶剂，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低碳烷基醇、乙腈或类似溶剂。
式II化合物可以使用常规的合成方法和必要时使用标准分离程序来制备。举例来说，其中X为CH2、R1和R3均为H并且n为1(IIa)的式II化合物可以根据C.Lin等人在J.Heterocyclic Chemistry(1994)，31，129-139中描述的方法制备；即，使如式III的受保护的四氢吲哚4-酮与磷酰基乙酸三乙酯和NaH反应，得到式IV化合物；使式IV化合物与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)在二氧六环中反应，得到如式V的酯；用NaOH在甲醇/水中水解该酯，得到式VI的相应酸；使该酸与亚硫酰氯反应，得到相应的酰基氯，并使该酰基氯与乙烯和AlCl3反应，得到式VII酮；使该酮与式VIII的胺在还原性胺化条件下(NaCNBH3/醋酸/四氢呋喃-甲醇)反应，得到式IX的受保护化合物；并将该式IX化合物在酸的存在下去保护，得到所希望的式IIa化合物。所述反应如流程II所示，其中P表示保护基团。
流程II
适合用在以上所示反应中的保护基团包括对甲苯磺酰基、叔丁氧基羰基、苯甲基、乙酰基、苯甲氧基羰基，或任何已知在标准合成程序中保护碱性氮的常规基团。
其中X为O或S、R1和R3均为H并且n为1(IIb)的式II化合物可以根据US 5,288,748中所描述的方法制备；即，还原式X的3-硝基吡喃并或3-硫代吡喃并化合物，得到相应的式XI的3-氨基化合物，使用标准连续烷基化或还原性烷基化技术将该3-氨基化合物烷基化，得到式XII的化合物；用发烟硝酸和H2SO4将式XII化合物硝化，得到式XIII的6-硝基化合物；用锌粉在醋酸中还原该6-硝基化合物，得到式XIV的6-氨基化合物；使该式XIV化合物与水合氯醛和盐酸羟胺反应，得到式XV化合物；用H2SO4环化式XV化合物，得到式XVI的二酮化合物；并用LiAlH4还原该二酮，得到所希望的式IIb化合物。所述反应如流程图III所示，其中X为O或S，并且Hal表示Cl或Br。
流程图III
其中R4或R5为H的式II化合物通过以下步骤转化为式I化合物首先添加一个保护基团；然后如流程图I所示磺酰化，得到式Ia的受保护化合物；并去保护，得到所希望的式I化合物。反应次序如流程图IV所示，其中P表示保护基团。应了解，R4和R5中有一者或两者均为H。
流程图IV
适合用在以上所示的反应中的保护基团包括对甲苯磺酰基、叔丁氧基羰基、苯甲基、乙酰基、苯甲氧基羰基或任何已知在标准合成程序中保护碱性氮的常规基团。
有利的是，本发明的式I化合物可用于治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的CNS病症，包括情绪、人格、行为、精神病学、认知、神经变性或类似病症，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、注意力缺陷障碍、焦虑症、癫痫症、抑郁症、强迫性障碍、睡眠障碍、神经变性病(如头部创伤或中风)、进食障碍(如厌食症或贪食症)、精神分裂症、记忆力丧失、与药物或尼古丁成瘾截断相关的病症，或类似病症，或某些胃肠病症，例如肠易激综合征。因此，本发明提供一种用于治疗需要治疗的患者中与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法，其包括向该患者提供治疗有效量的上文所述的式I化合物。所述化合物可以通过口服或肠道外给药或者任何已知向需要治疗的患者提供治疗剂的有效的给药方式提供。
文中关于提供本发明所包括的化合物或物质而使用的“提供”表示直接投用此化合物或物质，或者投用在体内形成等效量所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
在治疗具体CNS病症中所提供的治疗有效量会根据所治疗的具体病况、患者尺寸、年龄和反应曲线、病症的严重性、主治医生的判断或类似因素而改变。一般来说，每日口服给药的有效量可以是约0.01到1,000mg/kg，优选是约0.5到500mg/kg；而肠道外给药的有效量可以是约0.1到100mg/kg，优选是约0.5到50mg/kg。
在实际实施中，本发明化合物通过以固体或液体形式、或纯净的或联合一种或一种以上常规医药载剂或赋形剂投用所述化合物或其前驱体而提供。相应地，本发明提供一种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和有效量上文所述的式I化合物。
适合用在本发明组合物中的载剂包括一种或一种以上可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在粉剂中，载剂可以是精细分开的固体，其与精细分开的式I化合物混合。在片剂中，式I化合物可以与具有必要的压缩特性的载剂以适当比例混合，并压缩成所希望的形状和尺寸。所述粉剂和片剂可以含有多达99％(重量比)的式I化合物。适合用在本发明组合物中的固体载剂包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
适合用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂的任何医药上可接受的液体载剂均可用在本发明的组合物中。式I化合物可以溶解或悬浮在医药上可接受的液体载剂中，例如水、有机溶剂或医药上可接受的油或脂肪，或其混合物。所述液体组合物可以含有其它合适的医药添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透压调节剂，或类似添加剂。适合用于口服和肠道外给药的液体载剂实例包括水(特别是含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选是羧甲基纤维素钠溶液)；醇类(包括一元醇类和多元醇类，例如二醇类)或其衍生物；或油类(例如，经过分馏的椰子油和花生油)。为了肠道外给药，所述载剂可以是油酯，例如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯。
呈无菌溶液或悬浮液的本发明组合物适合用于肌肉内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液也可以静脉内给药。适用于口服给药的本发明组合物可以为液体或固体组合物形式。
为了更清楚地理解并且为了更清楚地说明本发明，下文提供其具体实例。以下实例仅是说明性的，而不应理解为以任何方式限制本发明的范围和基本原则。
除非另加说明，所有份数为重量份。术语HPLC和NMR分别表示高效液相色谱法和核磁共振。术语DMSO和THF分别表示二甲亚砜和四氢呋喃；而术语EtOAc表示乙酸乙酯。
实例1{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，5，6，7-四氢-4H-吲哚-4-亚基}乙酸乙酯的制备
将1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，5，6，7-四氢-4H-吲哚-4-酮(7.33g，25.3mmol)在甲苯中的混合物在氮气下用NaH(60％，溶于矿物油中，1.31g，32.8mmol)处理，搅拌5分钟，用磷酰基乙酸三乙酯(9.08g，40.5mmol)逐滴处理10分钟，在回流温度下加热18h，冷却到室温，并在乙酸乙酯与水之间分开。分离所得相，并用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。色谱法纯化(硅胶，在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂)所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物，6.41g(产率70％)，其是由NMR和质谱分析识别。
实例21-{[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基)乙酸乙酯的制备 将{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，5，6，7-四氢-4H-吲哚-4-亚基}乙酸乙酯(359mg，1.0mmol)在二氧六环中的溶液在氮气下用二氯二氰基苯醌(DDQ)(341mg，1.5mmol)的二氧六环溶液处理，在回流温度下伴随搅拌加热31h，冷却到室温并在真空中浓缩。色谱法纯化(硅胶，在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱剂)所得残余物，得到呈红棕色胶体的标题化合物175mg(产率49％)，其是由NMR和质谱分析识别。
实例31-{[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}乙酸的制备
将1-{[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}乙酸乙酯(16.99g，47.5mmol)的甲醇溶液用5N NaOH(36.7ml)处理，在氮气下搅拌4h，在真空中浓缩除去甲醇，用6N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。色谱纯化(硅胶，在己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱剂)所得残余物，得到呈浅棕色玻璃体的标题化合物，14.13g(90％产率)，其是由质谱分析识别。
实例43-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-酮的制备 将1-{[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}乙酸(498mg，1.51mmol)的CH2Cl2溶液用亚硫酰氯(0.225mL，3.09mmol)在氮气下处理，搅拌2h并在真空中浓缩至干燥。将所得残余物溶解在CH2Cl2中，并再次蒸发。重复所述过程以除去过量的亚硫酰氯。将最终的油残余物溶解在CH2Cl2中并在-20℃经15分钟将其滴加到AlCl3的CH2Cl2经搅拌溶液中，此溶液已经用乙烯气体预饱和。搅拌反应混合物，并在-20℃用乙烯气体起泡1h，倾倒至冰上，并用CH2Cl2萃取。合并萃取液，用水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2作为洗脱剂)残余物，得到呈米黄色晶体的标题化合物215mg(42％产率)，其是由NMR和质谱分析识别。
实例5N，N-二甲基-3{[(4-甲基苯基)磺酰基]-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基}胺
将3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-酮(0.10g，0.73mmol)0.295mmol)的THF溶液依次用在THF(3mL)中2M二甲胺、三乙酰氧基硼氢化钠(0.28g)和乙酸处理，在室温下搅拌5天，用水终止反应，并用乙醚萃取。水相用1N NaOH酸化，并用乙醚萃取。合并这些萃取液，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到呈半固体状的标题化合物35mg(14％产率)，其是由NMR和质谱分析识别。
实例6N-(环丙基甲基)-3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺的制备 将3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-酮(2.0g)的CH2Cl2溶液依次用氨甲基环丙烷(0.630g，1.5eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，1.3eq.)处理，在室温下搅拌16h，用1N NaOH终止反应，并用CH2Cl2萃取。合并萃取液，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物2.2g，其是由NMR和质谱分析识别。
实例7N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺的制备
将N，N-二甲基-3{[(4-甲基苯基)磺酰基]-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基}胺(0.035g)在1∶1甲醇∶THF混合物中的溶液用0.5mL的NaOCH3(25％，溶于甲醇中)处理，在回流温度下加热2h，冷却，并在真空中浓缩。将所得残余物用水稀释，并用EtOAc萃取。合并萃取液，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物0.015g，其是由NMR和质谱分析识别。
实例8N，N-二甲基-3-(苯基磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺的制备 将N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺(32mg，0.2mmol)的THF溶液用苯磺酰氯(29.1mg，0.22mmol)接着用KOtBu(19.8mg，0.22mmo1)处理，在室温下搅拌18h，并在真空中浓缩。将所得残余物溶解在DMSO、甲醇和水的混合物中，通过吉尔森(Gilson)制备型HPLC1纯化，得到标题化合物，[M+H]369，保留时间(RT)2.067分钟。
1吉尔森制备型HPLC条件吉尔森制备型HPLC系统；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5μM柱；2mL注射体积；溶剂A0.02％TFA/水；溶剂B0.02％TFA/乙腈；梯度时间095％A；2min95％A；14min10％A，15min10％A，16min95％A；流速22.5mL/min；检测254nm DAD。
实例9-27
N，N-二甲基-3-(芳基磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺化合物 采用上文实例5-8中描述的基本相同的程序，使用合适的胺和磺酰氯试剂，得到表I中所示的化合物，这些化合物是由HPLC2和质谱分析识别。
2HPLC条件HP 1100 HPLC系统；Waters Xterra MS C18，4.6(内径)×50mm，3.5μm，设定在40℃；流速0.8mL/min；溶剂A0.02％甲酸水溶液；溶剂B0.02％甲酸CAN溶液；梯度时间0100％A；时间1.0min 100％A；3.5min 100％B；时间5.0min 100％B；样品浓度约1.0mg/mL；注射体积10μL；检测230,254nm DAD。
表I
实例28受试化合物的5-HT6结合亲和性的比较性评价受试化合物对于血清素5-HT6受体的亲和性如以下方法评价。收获表达人克隆5-HT6受体的经过培养的Hela细胞，并以低速(1,000xg)离心10.0min，以便除去培养基。将收获的细胞悬浮在半体积的新鲜生理学磷酸盐缓冲盐水溶液中并以相同的速度离心。重复此操作。然后将所收集的细胞在10体积的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mMEDTA中匀化。将均浆以40,000xg离心30.0分钟，并收集沉淀。将所得沉淀重新悬浮在10体积的Tris.HCl缓冲液中，并以相同速度离心。将最终的沉淀悬浮在小体积的Tris.HCl缓冲液中，测定在等分试样的10-25μl体积中的组织蛋白含量。根据Lowry等人在J.Biol.Chem.，193265(1951)中所描述的方法，将牛血清白蛋白用作蛋白测定中的标准品。调整所悬浮的细胞膜的体积，得到1.0mg/ml悬浮液的组织蛋白浓度。将所制备的膜悬浮液(10次浓缩)形成1.0ml体积的等分试样，并于-70℃下储存，直到用于随后的结合实验。
结合实验在96孔微量滴定板格式中以200μl的总体积进行。向每个孔中添加以下混合物80.0μl在含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的50mM Tris.HCl缓冲液(pH 7.4)中制成培养缓冲液，和20μl的[3H]-LSD(S.A.，86.0 Ci/mmol，可购自Amersham LifeScience)，3.0nM。在人血清素5-HT6受体下，[3H]-LSD的离解常数KD为2.9nM，如通过以不断增加的[3H]-LSD浓度的饱和结合所测定。通过最后添加100.0μl组织悬浮液引发反应。在10.0μM赛西平(methiothepin)的存在下测量非特异性结合。添加20.0μl体积的受试化合物。
使反应在黑暗中于室温下继续120分钟，之后，以Packard Filtermate196 Harvester将经结合的配体-受体络合物滤出到96孔单一过滤盘(unifilter)上。将在过滤盘上截获的经结合的络合物空气干燥，并且在向每个浅孔中添加40.0μl Microscint-20闪烁体之后，在配备有六个光电倍增检测器的Packard TopCount中测量放射活性。将单一过滤盘热密封，并且在氚效率31.0％的PackardTopCount中计数。
将对5-HT6受体的特异性结合定义为小于在10.0μM未标记的赛西平的存在下所结合的量的总放射活性。将在不同浓度受试化合物存在下的结合表示为在受试化合物不存在时特异性结合的百分率。结果绘制成log％结合对log受试化合物浓度的曲线。用计算机辅助程序Prism进行数据点非线性回归分析，得到具有95％置信界限的受试化合物的IC50和Ki值。绘制数据点的线性回归线，由此确定IC50值，并基于以下方程式确定Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L是所用放射活性配体的浓度，KD是配体与受体的离解常数，两者均以nM表示。
利用所述分析，确定以下Ki值，并将其与由已知的典型化合物所获得的那些值相比较，以证明与5-HT6受体的结合。数据如以下表II所示。
表II
表II续
由表II中所示数据可见，本发明化合物表现出对5-HT6受体部位的显著亲和性。
权利要求
1.一种式I化合物 其中X为CR6R7、O或S；n为1或2的整数；R1为H、卤素、CN、CHO、OR9或各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R2为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基，或者为视情况经取代的8到13元的双环或三环系统，所述双环或三环系统在桥头具有N原子并且视情况含有另外选自N、O或S的1、2或3个杂原子；限制条件为，当X是CH2时，R2必须不是4-甲基苯基；R3为H、卤素、CN、OR19、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、COR17或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R4和R5分别独立地为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R4和R5可与它们所连接的原子一起形成视情况经取代的5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一选自O、N或S的杂原子；R6和R7分别独立地为H或视情况经取代的C1-C6烷基；R9、R10、R11、R14、R17、R18和R19分别独立地为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R12和R13分别独立地为H或视情况经取代的C1-C6烷基；或者R12和R13可与它们所连接的原子一起形成5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一个选自O、NR18或SOm的杂原子；R15和R16分别独立地为H或视情况经取代的C1-C4烷基；或者R15和R16可与它们所连接的原子一起形成5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一个选自O、NR18或SOm的杂原子；和x和m分别独立地为0或整数1或2；或其立体异构体或其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CR6R7。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为视情况经取代的芳基或杂芳基或视情况经取代的8到13元的双环或三环系统，所述双环或三环系统在桥头具有N原子并且视情况含有另外选自N、O或S的2或3个杂原子。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中n为1，并且R6和R7均为H。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R4和R5分别独立地为H或C1-C3烷基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为视情况经取代的苯基或咪唑并噻唑基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1和R2均为H并且R4和R5分别独立地为H或CH3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的化合物N，N-二甲基-3-(苯磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；N，N-二甲基-3-(2-萘磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(4-氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(3-氯苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-[(2，6-二氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-N，N-二甲基-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；N-甲基-3-(苯磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；N-甲基-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；3-(苯磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-胺；N，N-二甲基-7-(苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-h]喹啉-2-胺；N，N-二甲基-7-(苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；N，N-二甲基-7-(苯磺酰基)-2，3，4，7-四氢硫代吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；N，N-二甲基-7-[(2-氯苯基]磺酰基)-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-h]-喹啉-2-胺；N，N-二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-h]喹啉-2-胺；N，N-二甲基-7-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；N，N-二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；N，N-二甲基-7-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢硫代吡喃并[2，3-e]吲哚-2-胺；N，N-二甲基-7-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-2，3，4，7-四氢硫代吡哺并[2，3-e]吲哚-2-胺；环丙基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；异丙基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；丁基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；环丁基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；丙基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；甲基-[3-(甲苯-4-磺酰基)-6，7，8，9-四氢-3H-苯并[e]吲哚-8-基]-胺；其立体异构体；和其医药上可接受的盐。
10.一种用于治疗需要治疗的患者中与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的权利要求1至9中任一项权利要求所述的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述病症是焦虑障碍或认知障碍。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述病症是神经变性病。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的病症注意力缺陷症；妄想强迫症；药物、酒精或尼古丁脱瘾症；精神分裂症；抑郁症；和阿尔茨海默氏病。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的病症中风、头部创伤和神经性疼痛。
15.一种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和有效量的权利要求1至9中任一项权利要求所述的化合物。
16.一种用于制备式I化合物的方法 其中X为CR6R7、O或S；n为1或2的整数；R1为H、卤素、CN、CHO、OR9或各自视情况经取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R2为视情况经取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基，或者为视情况经取代的8到13元的双环或三环系统，所述双环或三环系统在桥头具有N原子并且视情况含有另外选自N、O或S的1、2或3个杂原子；限制条件为，当X是CH2时，R2必须不是4-甲基苯基；R3为H、卤素、CN、OR19、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOxR14、NR15R16、COR17或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R4和R5分别独立地为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；或者R4和R5可与它们所连接的原子一起形成视情况经取代的5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一选自O、N或S的杂原子；R6和R7分别独立地为H或视情况经取代的C1-C6烷基；R9、R10、R11、R14、R17、R18和R19分别独立地为H或各自视情况经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；R12和R13分别独立地为H或视情况经取代的C1-C6烷基；或者R12和R13可与它们所连接的原子一起形成5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一个选自O、NR18或SOm的杂原子；R15和R16分别独立地为H或视情况经取代的C1-C4烷基；或者R15和R16可与它们所连接的原子一起形成5到7元环，所述5到7元环视情况含有另一个选自O、NR18或SOm的杂原子；和x和m分别独立地为0或整数1或2；所述方法包括使式II化合物 其中X、n、R1、R3、R4和R5如上文定义，与磺酰氯ClSO2R2在碱的存在下并且视情况在溶剂的存在下反应。
全文摘要
本发明提供一种如式I的化合物及其在与5－HT6受体有关的或受5－HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)病症的治疗处理中的用途。
文档编号A61K31/403GK1878756SQ200480032937
公开日2006年12月13日 申请日期2004年11月4日 优先权日2003年11月10日
发明者德里克·塞西尔·科尔, 马格达·阿瑟兰 申请人:惠氏公司