专利名称：包含n－(3－甲氧基－5－甲基吡嗪－2－基)－2－(4－[1,3,4－噁二唑－ 2－基]苯基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺或其药学上可接受的盐(在下文中称为“化合物(I)”)和黄体生成素释放激素类似物(在下文中称为LHRH类似物)的联合药物。本发明还涉及包含化合物(I)和二膦酸衍生物(在下文中称为二膦酸盐)的联合药物以及包含化合物(I)、LHRH类似物和二膦酸盐的联合药物。
这些联合药物用于治疗或预防癌症。本发明也涉及包含这些联合药物的药用组合物及其在制备用于治疗或预防癌症尤其是前列腺癌的药物中的用途。
癌症在全世界影响估计1,000万人。该数字包括发病人数、患病人数和死亡人数。亚洲报告了超过440万癌症病例，包括东亚的250万例，亚洲的癌症发病率为全世界最高。比较起来，欧洲有280万例，北美洲有140万例，非洲有62.7万例。
例如在英国和美国，超过三分之一的人会在其生命中某一时间罹患癌症。估计在美国癌症的死亡率为一年约600,000，每四名患者中约一名死亡，在所有死亡百分比中仅次于心脏病，在1-14岁年龄段儿童的致死原因中仅次于意外事故。据估计，目前美国每年新增约138万癌症病例，不包括约90万非黑色素(基底细胞和鳞状上皮细胞)皮肤癌病例。
癌症在英国也是主要的发病原因，1997年登记了将近26万新病例(除非黑素瘤皮肤癌外)。癌症为主要影响老年人的疾病，65％的病例发生在超过65岁的老年人中。十九世纪中期以来，由于英国的平均预期寿命几乎翻倍，有癌症危险的人数也有所增长。由其他死亡原因如心脏病导致的死亡率在近年已有所下降，而由癌症导致的死亡率仍相对保持稳定。结果为三分之一的人会在其一生内诊断患有癌症，四分之一的人会因癌症而死亡。75岁以下的人中，癌症的死亡率超过循环系统疾病包括缺血性心脏病和中风的死亡率。在2000年，有151,200人因癌症而死亡。其中超过五分之一(22％)的人死于肺癌，四分之一(26％)的人死于大肠癌、乳腺癌和前列腺癌。
某些类型癌症(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)的发生率和死亡率在全世界有广泛的地域性差异，这归因于种族、文化以及尤其是环境的影响。在英国和美国有超过200种不同类型的癌症，但肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌四种主要类型超过所有诊断病例的一半。前列腺癌在全球男性中为第四大最常见的恶性肿瘤，每年新增诊断病例估计400,000例，占所有新增癌症病例的3.9％。
目前用于治疗癌症的可选方法包括手术切除、外部光束放射疗法和/或全身化学疗法。这些方法对某些形式的癌症部分成功，但对其他癌症不成功。这显然需要新的治疗方法。
最近，已确定内皮素A受体拮抗剂在癌症治疗中可能有价值(Cancer Research，56，663-668，1996年2月15日，和Nature Medicine，第1卷，第9期，1999年9月，944-949)。
内皮素为内源性21氨基酸肽类，包含三种同种型内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3。内皮素通过内皮肽转化酶使它们相应前内皮素的Trp21-Val22键断裂而形成。其中内皮素为已知的最有效血管收缩药。它们显示出广泛的其他活性，包括刺激细胞增殖和有丝分裂、抑制细胞凋亡、渗出和趋化性，它们也与许多其他血管活性药物相互作用。
内皮素从广泛的组织和细胞源释放，包括血管内皮、血管平滑肌、肾脏、肝脏、子宫、气道、肠和白细胞。经氧不足、切变应力、物理性损伤和广泛的激素及细胞因子可刺激内皮素释放。已在许多人的疾病包括癌症中发现增高的内皮素水平。
LHRH为十肽，在对神经和/或化学刺激的应答中通过下丘脑分泌进入垂体门脉循环，促使脑垂体生物合成并释放黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)。LHRH也可以称为其他名称促性腺激素释放激素(GnRH)、促性腺素释放素、FSH释放激素(FSH RH)和LH/FSH释放因子(LH/FSH RF)。
早已认识到生殖腺雄激素在传播和维持前列腺癌生长中的作用(Huggins C，Hodges CV.Cancer Res 1941；1293)。LHRH在调节LH和FSH的功能(通过调节它们的水平)中起重要作用，因此在调节两性生殖腺类固醇水平中起作用，包括性激素孕酮、雌激素和雄激素。在WO 97/14697中可发现关于LHRH的更多讨论，该专利的公开内容通过引用结合到本文中。
一般用药物和手术阉割治疗前列腺癌，通常用LHRH类似物诱导药物删除以治疗早期和晚期前列腺癌患者。已证明它们在治疗某些需要抑制LH/FSH释放的病症中有效。尤其已证明基于LHRH的疗法在子宫内膜异位、子宫纤维瘤(uterine fibroids)、多囊性卵巢病、性早熟和几种生殖腺类固醇依赖性瘤形成；最特别是前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的治疗中有效。LHRH类似物也已用于各种辅助受精技术并已作为可能的男性和女性避孕药进行了研究。它们也显示在治疗垂体促性腺激素腺瘤、睡眠障碍如睡眠呼吸暂停、过敏性肠综合征、经前期综合症、良性前列腺增生、多毛症、作为生长激素不足儿童的生长激素治疗助剂以及狼疮鼠模型中可能有效。
二膦酸盐为二膦酸衍生物，能够调节人的金属阳离子含量(尤其是钙的含量)。它们尤其对温血动物的钙代谢有显著的调节作用。因此它们可用于治疗与这些阳离子的含量和循环相关的疾病尤其是延迟骨脱钙。更具体地讲，它们在大鼠中显著抑制骨再吸收，如在ActaEndrocinol.78，613-24(1975)中描述的实验方法中所证明。
在过去十年二膦酸盐的临床应用已显著增长。这些化合物最常见的适应征为骨质疏松症，但它们在溶骨性骨病的应用迅速增加。1995年FDA批准帕米膦酸盐用于治疗患有骨髓瘤的血钙正常患者。1996年他们颁发了用于转移性乳腺癌的溶骨性损害患者的新批准，从而促进帕米膦酸盐在肿瘤转移至骨的患者中的广泛应用。尽管知道并充分证明二膦酸盐对破骨细胞介导骨再吸收的作用已有多年，但是其抑制的确切机制仍没有完全明确。
本发明人意外地发现i)化合物(I)和LHRH类似物的联合使用；或ii)化合物(I)和二膦酸盐的联合使用；或iii)化合物(I)、LHRH类似物和二膦酸盐的联合使用；在癌症的治疗中可有特别的益处。
因此根据本发明，提供包含化合物(I)和LHRH类似物的联合药物。
根据本发明的再一方面，提供包含化合物(I)和二膦酸盐的联合药物。
根据本发明的再一方面，提供包含化合物(I)、LHRH类似物和二膦酸盐的联合药物。
应理解本文中使用的术语“LHRH类似物”指起LHRH受体激动剂或拮抗剂作用的任何化合物或其药学上可接受的盐，包括小分子和肽，它们或者通过与LHRH结合位点相互作用，或者通过变构机制即作用于不同于LHRH结合位点的LHRH受体位置而发挥作用。在本发明的一方面，“LHRH类似物”指LHRH拮抗剂或其药学上可接受的盐。在本发明的一方面，“LHRH类似物”指LHRH激动剂或其药学上可接受的盐。在本发明的再一方面，“LHRH类似物”指LHRH拮抗剂或其药学上可接受的盐与LHRH激动剂或其药学上可接受的盐的组合。
“二膦酸盐”为能够调节人类金属阳离子含量(尤其是钙含量)的化合物或其药学上可接受的盐，并为含有两个碳磷键的化合物。为了进一步说明术语“二膦酸盐”，读者可参见Endocrine Reviews，1998，19(1)80-100，其内容通过引用结合到本文中。
当本文中使用术语“联合药物(combination)”、“联合”时，应理解指同时、分别或序贯给药。在本发明的一方面，“联合药物”指同时给药。在本发明的另一方面，“联合药物”指分别给药。在本发明的再一方面，“联合药物”指序贯给药。当序贯或分别给药时，延迟给予第二个成分不应如失去该联合药物协同作用的益处。
一方面，涉及到化合物或其药学上可接受的盐时，仅指化合物。另一方面，指化合物的药学上可接受的盐。
当涉及癌症时，具体地讲指食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤因氏瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头和颈癌、脑癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。更具体地讲指前列腺癌。另外，更具体地讲指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。另外，更具体地讲指SCLC。另外，更具体地讲指NSCLC。另外，更具体地讲指结肠直肠癌。另外，更具体地讲指卵巢癌。另外，更具体地讲指乳腺癌。此外，更具体地讲指膀胱癌、食管癌、胃癌(gastric cancer)、黑素瘤、宫颈癌和/或肾癌。另外，指子宫内膜癌、肝癌、胃癌(stomach cancer)、甲状腺癌、直肠癌和/或脑癌。在本发明的另一方面，癌症不是黑素瘤。在本发明的另一个实施方案中，具体地讲癌症处于转移状态，更具体地讲癌症发生骨转移。在本发明的再一个实施方案中，具体地讲癌症处于转移状态，更具体地讲癌症发生皮肤转移。在本发明的再一个实施方案中，具体地讲癌症处于转移状态，更具体地讲癌症发生淋巴转移。在本发明的再一个实施方案中，癌症处于非转移状态。
当涉及癌症的治疗时，特别地是治疗表达内皮素A的癌性肿瘤。该治疗根据一种或多种以下因素响应范围、响应速度、疾病发展时间和存活率。还预期化合物(I)与具体LHRH类似物的联合使用对预防温血动物如人的癌症发作将有有利作用。
具有LHRH类似物活性的具体化合物或其药学上可接受的盐包括Azaline B、A-198401、A-75998、A-76154、A-84861、阿巴瑞克、AN-152、AN-207、安泰得(Antide)、阿伏瑞林、西曲瑞克、D-21775、D-23487、D-26344、D-63153、D-85108、degarelix、地洛瑞林、地肽瑞里、FE200486、加尼瑞克、gonadimmune、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙立德、亮丙瑞林、metarelin、那法瑞林、NBI-42902(Neurocrine)、Org-30850、PH-45(Pherin公司)、PTL-03001、雷莫瑞克、RWJ-47428-021、SPD-424、surfagon、T-66(Matrix Therapeutics Ltd)、TAK-013、TAK-810、替维瑞克、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、vomeropherin或ZK-157348。
具体的LHRH类似物为肽或肽衍生物。
具体的LHRH激动剂的实例包括但不限于i)布舍瑞林(美国专利4 024 248)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3ii)曲普瑞林(美国专利4 010 125)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2iii)亮丙瑞林(美国专利4 005 063)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3iv)戈舍瑞林(美国专利4 100 274)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH2v)地洛瑞林(美国专利4 659 695)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH2-NH2vi)组氨瑞林(histerelin)(美国专利4 244 946)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3vii)阿伏瑞林(US 5 668 254)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3viii)那法瑞林(美国专利4 234 571)(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3；黄体瑞林、cystorelin、戈那瑞林或地肽瑞里。
具体地讲，LHRH激动剂选自亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林和戈舍瑞林。更具体地讲，LHRH激动剂为戈舍瑞林。
合适的LHRH拮抗剂的实例包括但不限于安泰得、阿巴瑞克、antarelix、西曲瑞克、柳氮磺吡啶、加尼瑞克和美国专利5 470 947(Folkers)、5 413 990和5 300 492(Haviv)、5 371 070(Koerber)、5 296 468(Hoeger)、5 171 635(Janaky)、5 003 011和4 431 635(Coy)、4 992 421(De)、4 801 577(Nestor)以及4 851 385、4 689 396和5 843 901(Roeske)中公开的那些拮抗剂。
合适的LHRH拮抗剂的更多实例包括但不限于WO 02/066477、WO 02066478、WO 02/066459、WO 02/092565、PCT/GB03/003603和PCT/GB03/003606中描述的化合物，在这些申请中描述的化合物，尤其是权力要求1的化合物和指定的实例通过引用而结合到本文中。
本发明中使用的具体二膦酸盐选自替鲁膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、氯膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、米诺膦酸、奥帕膦酸、TRK 530、CGP 47072、氯膦酸钙或EB 1053。本发明使用的其他具体二膦酸盐选自依替膦酸、PNU-91638、NE-21650、NE-58025、NE-10790或NE-10446。
本发明的具体联合药物包括·化合物(I)和亮丙瑞林或其药学上可接受的盐；·化合物(I)和戈舍瑞林或其药学上可接受的盐；·化合物(I)和阿巴瑞克或其药学上可接受的盐；·化合物(I)和西曲瑞克或其药学上可接受的盐；·化合物(I)和利塞膦酸或其药学上可接受的盐；·化合物(I)和唑来膦酸或其药学上可接受的盐；·化合物(I)和氯膦酸或其药学上可接受的盐；和·化合物(I)和帕米膦酸或其药学上可接受的盐。
·化合物(I)和阿仑膦酸或其药学上可接受的盐。
合适的药学上可接受的盐包括，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐或锂盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、铵盐，以及由提供生理上可接受阳离子的有机碱形成的盐，如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐和吗啉盐。另外，对于那些足够碱性的化合物，合适的药学上可接受的盐包括与氢卤酸、硫酸、磷酸形成的药学上可接受的酸加成盐和与有机酸如柠檬酸、马来酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的药学上可接受的酸加成盐。或者，化合物可以两性离子的形式存在。
因此根据本发明，提供用作药物的包含化合物(I)和LHRH类似物的组合。
因此根据本发明，提供用作药物的包含化合物(I)和二膦酸盐的组合。
因此根据本发明，提供用作药物的包含化合物(I)、LHRH类似物和二膦酸盐的组合。
根据本发明的再一方面，提供一种药用组合物，该组合物包含化合物(I)和LHRH类似物及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的再一方面，提供一种药用组合物，该组合物包含化合物(I)和二膦酸盐及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的再一方面，提供一种药用组合物，该组合物包含化合物(I)、LHRH类似物和二膦酸盐及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的再一方面，提供一种联合药物，该联合药物包含含化合物(I)及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，与含LHRH类似物及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
根据本发明的再一方面，提供一种联合药物，该联合药物包含含化合物(I)及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，与含二膦酸盐及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
根据本发明的再一方面，提供一种联合药物，该联合药物包含含化合物(I)及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，与含LHRH类似物及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体和二膦酸盐及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
因此根据本发明，提供治疗需要该治疗的温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的化合物(I)与有效量的LHRH类似物的联合药物。
因此根据本发明，提供治疗需要该治疗的温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的化合物(I)与有效量的二膦酸盐的联合药物。
因此根据本发明，提供治疗需要该治疗的温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的化合物(I)与有效量的LHRH类似物和有效量的二膦酸盐的联合药物。
为了避免疑惑，应理解所指的治疗癌症也指预防转移和治疗转移瘤，即癌扩散。因此，本发明的联合药物可用于治疗没有转移的患者，以终止转移的发生或延长转移发生之前的时间，以及治疗已有转移的患者以治疗转移瘤本身。而且，治疗癌症也指治疗已确定的一种或多种原发性肿瘤和发展中的一种或多种原发性肿瘤。在本发明的一方面，癌症的治疗涉及预防转移。在本发明的另一方面，癌症的治疗涉及治疗转移瘤。在本发明的另一方面，治疗癌症涉及治疗已确定的一种或多种原发性肿瘤或发展中的一种或多种原发性肿瘤。在本文中，治疗癌症也指预防癌症本身。
此外，治疗癌症也指在温血动物中产生抗血管生成的效果。
根据本发明的再一方面，提供包含化合物(I)和LHRH类似物的药剂盒，任选附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供包含化合物(I)和二膦酸盐的药剂盒，任选附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供包含化合物(I)、LHRH类似物和二膦酸盐的药剂盒，任选附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供一种药剂盒，该药剂盒包含
a)第一单位剂型的化合物(I)；b)第二单位剂型的LHRH类似物；和c)包含所述第一和第二剂型的容器；并任选d)附使用说明书。
化合物(I)的单位剂型实例可为经口给药的片剂，见本文下面的描述。LHRH类似物的单位剂型实例可为LHRH激动剂的延长释放制剂(见下文)或LHRH拮抗剂的延长释放制剂或片剂(见下文)。
根据本发明的再一方面，提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)；b)第二单位剂型的二膦酸盐；和c)包含所述第一和第二剂型的容器；并任选d)附使用说明书。
二膦酸盐的单位剂型实例可为经口给药的片剂，见下文。
根据本发明的再一方面，提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)；b)第二单位剂型的LHRH类似物；和c)第三单位剂型的二膦酸盐；和d)包含所述第一、第二和第三剂型的容器；并任选e)附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的LHRH类似物；和c)包含所述第一和第二剂型的容器；并任选d)附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的二膦酸盐；和c)包含所述第一和第二剂型的容器；并任选d)附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的LHRH类似物；和c)第三单位剂型的二膦酸盐；和d)包含所述第一、第二和第三剂型的容器；并任选e)附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药用组合物，所述组合物包含化合物(I)和LHRH类似物以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药用组合物，所述组合物包含化合物(I)和二膦酸盐以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药用组合物，所述组合物包含化合物(I)、LHRH类似物及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体，和与药学上可接受的稀释剂或载体组合的二膦酸盐。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的联合药物，该联合药物包含含化合物(I)及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，与含LHRH类似物及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的联合药物，该联合药物包含含化合物(I)及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，与含二膦酸盐及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的联合药物，该联合药物包含含化合物(I)及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物，与含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的LHRH类似物和与药学上可接受的稀释剂或载体组合的二膦酸盐的药用组合物。
药用组合物可为适合经口给药的形式如片剂或胶囊剂，适用于肠胃外注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注)的形式如无菌溶液、混悬剂或乳剂，适用于局部给药的形式如软膏剂或乳膏剂，或适用于直肠给药的形式如栓剂。一般而言，上述组合物可使用常规赋形剂以常规方法制备。
例如，可使用下列赋形剂将化合物(I)制成片剂化合物(I)；乳糖一水合物(填充剂)；交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)；聚维酮(粘合剂)；硬脂酸镁(润滑剂)；羟丙甲纤维素(薄膜衣成分)；聚乙二醇300(薄膜衣成分)；和二氧化钛(薄膜衣成分)。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药剂盒，该药剂盒包含化合物(I)和LHRH类似物；任选附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药剂盒，该药剂盒包含化合物(I)和二膦酸盐；任选附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药剂盒，该药剂盒包含化合物(I)、LHRH类似物和二膦酸盐；任选附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)；b)第二单位剂型的LHRH类似物；和c)含所述第一和第二剂型的容器；和任选
d)附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)；b)第二单位剂型的二膦酸盐；和c)含所述第一和第二剂型的容器；和任选d)附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)；b)第二单位剂型的LHRH类似物；和c)第三单位剂型的二膦酸盐；和d)含所述第一、第二和第三剂型的容器；和任选e)附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的LHRH类似物；和c)含所述第一和第二剂型的容器；和任选d)附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的二膦酸盐；和c)含所述第一和第二剂型的容器；和任选d)附使用说明书。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的化合物(I)以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型的LHRH类似物；和c)第二单位剂型的二膦酸盐；和d)含所述第一、第二和第三剂型的容器；和任选e)附使用说明书。
根据本发明的另一特征，提供化合物(I)与LHRH类似物的联合药物在制备用于治疗温血动物如人癌症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供化合物(I)与二膦酸盐的联合药物在制备用于治疗温血动物如人癌症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供化合物(I)与LHRH类似物和二膦酸盐的联合药物在制备用于治疗温血动物如人癌症的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供化合物(I)与LHRH类似物联合在治疗温血动物如人癌症中的用途。
根据本发明的另一特征，提供化合物(I)与二膦酸盐联合在治疗温血动物如人癌症中的用途。
根据本发明的另一特征，提供化合物(I)与LHRH类似物和二膦酸盐联合在治疗温血动物如人癌症中的用途。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的的联合药物，该联合药物包含化合物(I)和LHRH类似物。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的联合药物，该联合药物包含化合物(I)和二膦酸盐。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的联合药物，该联合药物包含化合物(I)、LHRH类似物和二膦酸盐。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的联合治疗，该联合治疗包括联合给予需要该治疗的温血动物如人有效量的化合物(I)任选还有药学上可接受的稀释剂或载体，与有效量的LHRH类似物任选还有药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的联合治疗，该联合治疗包括联合给予需要该治疗的温血动物如人有效量的化合物(I)任选还有药学上可接受的稀释剂或载体，与有效量的二膦酸盐任选还有药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的再一方面，提供用于治疗癌症的联合治疗，该联合治疗包括联合给予需要该治疗的温血动物如人有效量的化合物(I)任选还有药学上可接受的稀释剂或载体，有效量的LHRH类似物任选还有药学上可接受的稀释剂或载体，以及有效量的二膦酸盐任选还有药学上可接受的稀释剂或载体。
给予化合物(I)或其药学上可接受的盐的量可足以提供所需药物效果。例如，可以每日小于1g并大于2.5mg的单位剂量经口给予温血动物化合物(I)。特别是可以每日小于250mg的单位剂量给予温血动物化合物(I)。在本发明的另一方面，可以每日小于130mg的单位剂量给予温血动物化合物(I)。在本发明的再一方面，可以每日小于50mg的单位剂量给予温血动物化合物(I)。
通常，LHRH类似物尤其是LHRH激动剂可以延长释放制剂给药，以增强药物的疗效。已知许多包含LHRH类似物的延长释放制剂，且可通过以延长药物释放的生物降解聚合物基体形式给药而实现延长释放药物。合适的生物降解聚合物有聚丙交酯。一般意义上，使用的术语“聚丙交酯”包括单独的乳酸聚合物、乳酸和羟乙酸的共聚物、这类聚合物的混合物、这类共聚物的混合物及这类聚合物和共聚物的混合物，乳酸为外消旋或旋光形式。
已发展一种制备包含生物降解聚合物的微粒制剂或微囊制剂的方法，生物降解聚合物一般为丙交酯-乙交酯共聚物，其中LHRH类似物用微囊包封。
EP 839 525描述使用基于乳液的方法制备包含LHRH类似物的微囊，其中制备油包水乳液，该乳液包含含LHRH类似物的内部水相和含乳酸聚合物的有机溶剂溶液的外部油相。一般而言，微囊包封的LHRH类似物适用于释放LHRH类似物最长达3个月。
EP 058481描述包含生物降解丙交酯-乙交酯共聚物和LHRH激动剂的整装植入剂。
WO 03/022297描述使用特定聚丙交酯聚合物与LHRH类似物的联合药物制备整装植入剂，当该植入剂放置在生理水性环境中时至少六个月持续释放LHRH类似物。
WO 03/022243描述包含LHRH激动剂的缓释微晶肽混悬剂。
作为代用品，Eligard(LHRH激动剂)以可流动的聚合物制剂出售，该制剂由混悬在非水溶剂N-甲基-2-吡咯烷酮中的聚(DL-丙交酯)组成。
通过以上所列任何延长释药方法释放的LHRH拮抗剂，也可使用标准技术和已知赋形剂制备用于经口给药。
通常按单位剂量给予温血动物LHRH类似物，例如每月约3-4mg或每3个月10-11mg的活性成分。当LHRH类似物为戈舍瑞林时，缓释皮下制剂包含每月3.6mg或每3个月10.6mg的活性成分。亮丙瑞林的日口服剂量为每月3.75mg或每3个月11.25mg适宜。然而，最佳剂量可由治疗任何具体患者的从业者确定。
通常以熟练的从业者已知的治疗有效剂量的单位剂量给予温血动物二膦酸盐。至于单剂型，活性成分可与合适且适宜量的赋形剂混合，其量可为组合物总重量的约5％至约98％。一般而言，剂量单位形式包含约20mg至约500mg的各活性成分。然而，日剂量需要根据所治疗的宿主、具体给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。因此最佳剂量可由治疗任何具体患者的从业者确定。
各药物的剂量和它们的比例必须调整，以便达到尽可能最好的治疗效果，如国家和国际指南(national and international guidelines)定义(定期修订和重新定义)。
权利要求
1.一种联合药物，所述联合药物包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺或其药学上可接受的盐与LHRH类似物。
2.一种联合药物，所述联合药物包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺或其药学上可接受的盐与二膦酸盐。
3.一种联合药物，所述联合药物包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺或其药学上可接受的盐、LHRH类似物和二膦酸盐。
4.权利要求1或3的联合药物，其中所述LHRH类似物为LHRH激动剂。
5.权利要求4的联合药物，其中所述LHRH激动剂选自亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林和戈舍瑞林。
6.权利要求4或5的联合药物，其中所述LHRH激动剂为戈舍瑞林。
7.权利要求1或3的联合药物，其中所述LHRH类似物为LHRH拮抗剂。
8.权利要求7的联合药物，其中所述LHRH拮抗剂选自安泰得、阿巴瑞克、antarelix、西曲瑞克、柳氮磺吡啶或加尼瑞克。
9.权利要求2-8的联合药物，其中所述二膦酸盐选自替鲁膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、氯膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、米诺膦酸、奥帕膦酸、TRK 530、CGP 47072、氯膦酸钙或EB 1053。
10.权利要求1-9中任一项的联合药物，所述联合药物用作药物。
11.权利要求1-9中任一项的药用组合物，所述组合物与药学上可接受的稀释剂或载体组合。
12.一种治疗需要该治疗的温血动物如人癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-9中任一项的联合药物。
13.一种用于治疗癌症的药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-9中任一项的联合药物以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。
14.权利要求1-9中任一项的联合药物在制备用于治疗温血动物如人癌症的药物中的用途。
全文摘要
本文描述包含N－(3－甲氧基－5－甲基吡嗪－2－基)－2－(4－[1，3，4－噁二唑－2－基]苯基)吡啶－3－磺酰胺或其药学上可接受的盐与LHRH类似物和/或二膦酸盐的联合药物。
文档编号A61P35/00GK1878555SQ200480032911
公开日2006年12月13日 申请日期2004年9月2日 优先权日2003年9月5日
发明者N·加拉格尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司