专利名称：：3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物和制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种吡嗪一2—甲酰胺衍生物，特别涉及一种取代的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，以及它的制备方法和在药物上的应用。世界专利W02000010569Al公开了一系列吡嗪一2—甲酰胺类化合物；近期研究显示此类化合物中的代表化合物1(6-氟-3-羟基-吡嗪-2-甲酰胺)具有很强的抗病毒作用"ntifflicroWaJAgentsandChefflotiierapy,2007，Vol.51，No.3，845-851)，特别是具有优越的抗禽流感病毒作用。但是该类化合物的低水溶性导致了生物利用度比较低。据文献报道U/5tifflicroWa』4ge/itsO]e/not;/]erap.y，Mar.2005,981-986)，化合物l是前体药物，是通过代谢为核苷三磷酸的形式和与GTP竞争性反应起作用.而核苷三磷酸是环状结构.本发明为了克服3-氧吡嗪一2—甲酰胺类化合物水溶性低的不足，提供了一种3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，以提高其水溶解性，增强其药物活性。本发明的另一目的在于提供3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物的制备方法，以及在药物上的应用。本发明的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，合成了3-氧吡嗪一2-甲酰胺类化合物非环状的核苷类似物及其磷酸化衍生物,其化学结构通式为[I]:技术背景
发明内容<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>[I]其中R代表氢原子、烷基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基的任一种；Ri代表氢、卤素、垸氧基、烷基、卤代烷基、酰基、羧基、醛基、酯基、酰胺基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亚硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一种；Y代表氧、硫或氮原子；R2代表各种取代的和未取代的，末端羟基的烷氧基垸基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的垸氧烷基；和末端磷酰基取代的垸氧烷基的任一种。优选的，所述的3-氧吡嗪_2_甲酰胺磷酸衍生物，为所述化学结构通式[I]的±卜优选的，所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，当所述的R代表氢原子，所述的R1代表氟或氢，所述的Y代表氧时，为以下结构式的任一种<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本发明所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于采用以下步骤:(1)将取代的或未取代的3-氧吡嗪一2—甲酯和(i'倡基烷氧基)-烷基卤代物反应，生成3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基烷基类衍生物；(2)将3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基垸基类衍生物和氨气的甲醇溶液反应，生成的3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-羟基烷氧基烷基类衍生物；(3)将3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-羟基垸氧基烷基类衍生物和卤磷酸酯反应生成3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-磷酸酯基烷氧基垸基类似物(4)将3-氧吡嗪一2_甲酰胺-4-磷酸酯基垸氧基烷基类似物去酯化生成3-氧吡嗪一2一甲酰胺-4-烷基垸氧基磷酸的类似物。本发明所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，用于制备治疗抗病毒、抗流感、抗禽流感和抗肿瘤药物上的应用。所述的药物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、或复方制剂。本发明化合物[I]和它们的盐的制备方法可用以下制备反应式来说明Scheme1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明的有益效果为通过取代的3-氧吡嗪一2—甲酰胺接入非环状的核苷类似物及其磷酸化，使其溶解性有较大的提高，抗病毒活性也有较大的提高。本发明的制备方法，具有工艺简单，成品收率高的优点。具体实施方式(以制备说明反应式中X代表F为例).合成例一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物9的合成将化合物7(1.72克，O.Olmol)溶解于30毫升的DMF,加入K2C03(3g),2-氯甲氧基乙基乙酸酯8(1.53g，0.01mo1).混合物中加入微量KI,于室温搅拌12小时.减压蒸除溶剂，残余物溶解于100毫升氯仿，水洗一次，盐水洗，无水硫酸钠干燥.减压蒸除溶剂，残余用硅胶柱层析分离(用10%甲醇一二氯甲烷)得化合物9(1.95克，收率68%)。熔点188-1卯。C。HRMS(ESI)Calcd.forCnH13FN206:288.2292;Found288.2290.合成例二化合物2的合成将化合物9(1克，0.0035mol)和7N的氨的甲醇溶液混合于室温密封放置三天.减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离(用10%甲醇一二氯甲烷)得化合物2(0.75克,93%).熔点212-215。C。H画S(ESI)Calcd.forC8H10FN3O4:231.1812;Found231.1810.合成例三化合物10的合成将化合物2(2.31克，O.Olmol)溶于70毫升无水二氯甲烷，加入四叔丁氧基(0.4mL，O.Olmol),三乙胺(2.12mL,0.015mol)和氯磷酸二乙酯(L42mL,O.Olmol).混合物于室温搅拌24小时，加入80毫升水，分离出有机层，水相再用乙酸乙酯(3xl00mL)提取.合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物硅胶柱层析分离(用5%甲醇一二氯甲烷)得化合物10(3.2克，收率87%)。H腿S(ESI)Calcd.forC12H19FN307P:368.2674;Found368.2675.合成例四化合物3的合成将化合物10(0.37克，lmmol)溶于50毫升干燥的氯仿，于O'C加入三甲基溴硅烷(1.3毫升，lOmmol)，将反应混合物于室温搅拌30小时，加入6毫升甲醇，加热回流3小时,冷却，溶剂减压蒸干，残余用纤维素柱层析纯化(甲醇洗脱)得化合物3(0.25g,79%).H画S(ESI)Calcd.forC讽媽。7P:312.1611;Found312.1613。合成例五化合物11的合成将化合物3(0.1克，0.32mmo1)和Na2C03(68mg,0.64mmo1)与10毫升水混合,于室温搅拌12小时得清液.溶液冷冻干燥得固体产品.将此产品溶解于3毫升水，于0°C静置24小时得化合物9的水合物，于真空60°C干燥72小时得化合物11(0.1克，收率90%).熔点大于300。C.合成例六化合物14的合成将化合物12(1.39克，O.Olmol)和化合物13(2.3克，O.Olmol)混合溶解于50毫升的DMF中，加入加入K2C03(3g)和微量KI,于室温搅拌12小时.过滤，滤液减压浓縮，残余用硅胶柱层析分离(用2%甲醇一二氯甲烷)得化合物14(2克，收率60%)。HRMS(ESI)Calcd.forCl2H2。N306P:333.2776;Found333.2775.合成例七化合物15的合成将化合物14(1克，0.003md)和1:1的浓盐酸-甲醇混合，混合物加热回流3小时，冷却.反应物减压浓縮至干(小于50°C),残余用异丙醇重结晶，得化合物15淡黄色固体(0.73克，88%).熔点187-188。C.HRMS(ESI)Calcd.forC8HI2N306P:277.1713;Found.277.1715.合成例八化合物16的合成将化合物12(1.39克，O,Olmol)和化合物17(4.07克，O.Olmol)混合溶解于50毫升的DMF中，加入加入K2C03(3g)和微量KI,于室温搅拌12小时.过滤，滤液减压浓縮，残余用硅胶柱层析分离(用5%甲醇一二氯甲烷)得化合物16(2.8克，收率55%)。HRMS(ESI)Calcd.forC18H28N3012P:509.4017;Found.509.4020。疗效对比-本发明的化合物2与6-氟-3-羟基-吡嗪-2-甲酰胺(化合物1)进行抗流感病毒的疗效对比，结果如下表l:表1.本发明化合物2和化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求1.一种取代的或未取代的3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物，其化学结构通式为[I]所示其中R代表氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任一种；R1代表氢、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、酰基、羧基、醛基、酯基、酰胺基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亚硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一种；Y代表氧、硫或氮原子；R2代表各种取代的和未取代的，末端羟基的烷氧基烷基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的烷氧烷基；和末端磷酰基取代的烷氧烷基的任一种。2.根据权利要求1所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺磷酸衍生物，其特征在于为所述化学结构通式[I]的盐。3.根据权利要求1或2所述的吡嗪一2—甲酰胺衍生物，当所述的R代表氢原子，所述的W代表氟或氢，所述的Y代表氧时，为以下结构式的任一种4.一种权利要求1或2所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于米用以下步骤(1)将取代的或未取代的3-氧吡嗪一2—甲酯和(酯基垸氧基)-垸基卤代物反应，生成3-氧吡嗪一2—甲酯_4-酯基烷氧基垸基类衍生物；(2)将3-氧吡嗪一2—甲酯-4-酯基烷氧基烷基类衍生物和氨气的甲醇溶液反应，生成的3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-羟基烷氧基垸基类衍生物；(3)将3-氧吡嗪_2—甲酰胺-4-羟基垸氧基烷基类衍生物和卤磷酸酯反应生成3-氧吡嗪一2—甲酰胺-4-磷酸酯基垸氧基烷基类似物；(4)将3-氧吡嗪—2—甲酰胺-4-磷酸酯基烷氧基烷基类似物去酯化生成3-氧吡嗪—2一甲酰胺-4-烷基烷氧基磷酸的类似物。5.—种权利要求1所述的3-氧吡嗪一2—甲酰胺衍生物，用于制备治疗抗病毒、抗流感、抗禽流感和抗肿瘤药物上的应用。6.根据权利要求6所述的3-氧吡嗪_2—甲酰胺衍生物，其特征在于所述的药物为固体制剂、注射剂、外用制剂、喷剂、或复方制剂。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>全文摘要本发明涉及一种取代的3-氧吡嗪-2-甲酰胺衍生物，以及它的制备方法和在药物上的应用，其化学结构通式为[I]其中R代表氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任一种；R<sup>1</sup>代表氢、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、酰基、羧基、醛基、酯基、酰胺基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、取代胺基、亚硝基、氰基、硫氰基、烯丙基和炔基的任一种；Y代表氧、硫或氮原子；R<sub>2</sub>代表各种取代的和未取代的，末端羟基的烷氧基烷基，以及末端一磷酸酯基，二磷酸酯基和三磷酸酯取代的烷氧烷基；和末端磷酰基取代的烷氧烷基的任一种。本发明的有益效果为通过取代的3-氧吡嗪-2-甲酰胺接入非环状的核苷类似物及其磷酸化，使其溶解性有较大的提高，抗病毒活性也有较大的提高。文档编号A61P35/00GK101230043SQ200810014248公开日2008年7月30日申请日期2008年2月18日优先权日2008年2月18日发明者靳广毅申请人:靳广毅