专利名称：苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药物活性的苯氧基吡啶基酰胺衍生物，涉及所述衍生物的制备方 法，涉及含有所述衍生物的药物组合物，和涉及所述衍生物作为活性治疗剂的用途。
背景技术：
在EP-A-0260817、W0 98/02162,WO 93/19068,WO 00/45800 和 W02007/101213 中 披露了具有药物活性的吡啶并嘧啶衍生物。在WO 2007/050576、WO 2004/105698、US 2004/0102472、W02004/048374、WO 2004/047836,WO 02/094823 和 WO 99/07704 中披露了具有药物活性的 1,4- 二氢-1,8- 二
氮杂萘类化合物。磷酸二酯酶(PDE)通过将cAMP或cGMP转化成AMP和GMP或转化成不能活化下游 信号传导途径的无活性核苷酸形式来发挥作用。对PDE的抑制导致cAMP或cGMP的积累及 下游途径的随后活化。PDE包括一大类第二信使(11个家族和超过50种同工型)。此外，已 经描述了每种同工型的剪接变体。PDE可以是cAMP特异性的(PDE4、7、8、10)、可以是CGMP 特异性的(PDE5、6、9)或可以具有双重特异性(PDE1、2、3、11)。cAMP由ATP在质膜的内叶通过由GPCR调节的腺苷酸环化酶作用来产生。一旦产 生cAMP，终止信号的唯一途径就是通过磷酸二酯酶作用，其将cAMP降解成5’ AMP。浓度增 加的cAMP主要通过活化cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)来转化成细胞应答。PKA的特异性活 性部分通过PKA的亚细胞定位来调节，这限制了 PKA对其附近底物的磷酸化。由活化PKA引 起的下游事件似乎没有被充分说明并涉及信号传导级联引发中的多种组分。已经显示PDE4 在调节细胞脱敏、适应、信号交互、cAMP区室化和反馈回路中具有多种作用，且是cAMP稳态 的主要调节剂。水平提高的cAMP所涉及的生理学作用包括1)广泛抑制多种免疫组成细胞的活 性；2)诱使气道平滑肌松弛；幻抑制平滑肌有丝分裂；和4)对肺神经活性具有有益的调节 作用。已经发现PDE4是免疫和炎症细胞中主要的cAMP代谢同工酶家族，且气道平滑肌 中的cAMP代谢主要归结于PDE4家族及PDE3家族。在过去的二十年中，已经将很大的注意力集中于开发用于治疗炎症和免疫障碍 的PDE4选择性抑制剂，所述障碍包括哮喘、鼻炎、支气管炎、C0PD、关节炎和牛皮癣。已 经报道多种化合物(例如咯利普兰(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布荼碱 (denbufylline))在炎症(尤其是肺炎)动物模型中具有令人惊讶的作用。
权利要求
1.式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐
2.R6为氢、卤素、氰基、羟基、SH、Ch烷基、CV4烷氧基、CF3> OCF3> C(O) H、C1^6烷基硫基、 S(O) ((V6 烷基)、S (O)2 ((V6 烷基),CO2HXO2 (C1^6 烷基),NR13R14X1^6 烷基(任选被卤素、0H、 CO2H, NR15R16, NHC (0) 0 (C1^6烷基)、OS (0) 2 (C1^6烷基)或杂环基取代)、C1^6烷氧基(任选被 卤素、OH、CO2H, NR15R16或杂环基取代)、C3_6环烷基(任选被卤素、OH、CO2H, NR15R16或杂环基 取代)或杂环基；R7为氢或CV6烷基(任选被NR26R27取代)；R8为CV6烷基{任选被羟基、Cp6烷氧基、NR21R22、杂环基{任选被氧代、羟基、CV6烷基、 CO2 (Cp6烷基)、芳基、杂芳基、芳基((V4烷基)、杂环基或C(O) ((V4烷基)苯基取代}、芳基、 杂芳基、c3_7环烷基、c3_7环烷基(Ci_4烷基)、(!^、(^((^烷基)、芳基(Ci_4烷氧基)、芳基 (Ch烷基硫基)、S (O) 2 (C1^6烷基)、NHC (O)杂芳基或NHC (O) R23取代}、C1^6烷氧基、C3_6环 烷基{任选被羟基、NR24R25或CV6烷基取代}、杂环基{任选被氧代、羟基、C1^6烷基、氨基、 芳基、杂芳基、芳基((V4烷基)、杂芳基(Cy烷基)、杂环基或C(O) ((V4烷基)苯基取代}、 芳基(Cy烷基){被氨基(Cy烷基)取代}、芳基或杂芳基；R9为氢、CV6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)、芳基或杂芳基； R10为氢、CV6烷基(任选被羟基、CV6烷氧基、芳基、芳基氧基、苯基(Cp6烷氧基)、杂芳 基、c3_1(1 环烷基、C02H、CO2 (C1^6 烷基)、NHC (O) O (C1^6 烷基)或 NHC (O) R23 取代)、C1^6 烷氧基、 C3_6环烷基(任选被羟基、Cp6烷基、苯基、苯基((V6烷基)、杂芳基或杂芳基(Cp6烷基)取 代)、杂环基(任选被CV6烷基、C(O)NH2或苯基(Cu烷基)取代)、芳基或杂芳基； R21和R22独立为氢、C1^6烷基或苯基(Ch烷基)； R23为。烷基或苯基；R8> R9、R10> R23、R21和妒2中的前述苯基、芳基和杂芳基部分独立任选被以下基团取 代卤素、氰基、硝基、羟基、S (O) qR26, OC (O) NR27R28, NR29R30, NR31C (O) R32、NR33C (O) NR34R35, S (O) 2NR36R37、NR38S (O) 2R39、C (O) NR40R41、C (O) R42、CO2R43, NR44CO2R45, OC (O) (C1^6 烷基)、C^6 烷 基、C1^6羟基烷基、C1^6卤代烷基、C1^6烷氧基(CV6)烷基、氨基(Ch烷基)、二 (C1^6)烷基氨 基(C1J烷基、CV6烷氧基、Cp6卤代烷氧基、羟基(Cp6烷氧基)、杂环基((V6烷氧基)、CV6 烷氧基(C1J烷氧基、氨基(Ci_4烷氧基)、C1^4烷基氨基((V4烷氧基)(本身任选被苯基取 代)、二(CV4烷基)氨基((V4烷氧基)、(^_6烷基硫基、c2_6烯基、C2-6炔基、C3,环烷基(本 身任选被(V4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、杂环基、杂环基((V4烷 基)、苯基、苯基(Ch)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(Cy)烷氧基、杂芳基、杂芳基(Cy)烷 基、杂芳基氧基或杂芳基(Ch)烷氧基；其中前面刚刚描述的任意苯基和杂芳基部分任选 取代有卤素、羟基、硝基、S (O) JCh 烷基)、S (O) 2NH2、S (O) 2NH (CH 烷基)、S (O) 2N (C1^4 烷基)2、 氰基、Ch 烷基、CH 烷氧基、C (O) NH2、C (O) NH (C1^4 烷基)、C (O) N (C1^4 烷基)2、CO2H、CO2 (C1^4烷基)、NHC (0) ((V4 烷基)、NH (0) 2 (C1^4 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或 OCF3 ； q和r独立为0、1或2 ；除非另有说明，杂环基任选被0H、(V6烷基、C3_7环烷基、NR46R47、((V6烷基)OH、((^6烷 基)NR48R49 jfCOjC^ 烷基)、CO2 (Cp6 烷基)、C(O) ((^6 烷基)、C (0)杂环基、杂芳基、(C1^6 烷基)C (0) NR51R52, ((V6烷基)C (0) NR53R54, (C1^6烷基)C (0)杂环基或杂环基取代；R26、R27、R28、R29、R30H R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44 和 R45 独立为 CV6烷基{任选被卤素、羟基或Cp6烷氧基取代}、CH2 (C2_6烯基)、苯基{本身任选被卤素、 羟基、硝基、NH2、NH (Ch 烷基)、N (C1^4 烷基)2、S (0) 2 (C1^4 烷基)、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (C1^4 烷 基)、S (0)2N(Ch 烷基)2、氰基、CV4 烷基、C1^4 烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(C1^4 烷基)、C(O)N(C1^4 烷基)2、CO2H, CO2 (C1^4 烷基)、NHC (0) (C1^4 烷基)、NH(0) 2 (C1^4 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或OCF3取代}或杂芳基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2, MKCV4烷基)、N(C1^4烷基)2、 S (0) 2 (Ch 烷基)、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (C1^4 烷基)、S (0) 2N (C1^4 烷基)2、氰基、C1^4 烷基、。卜4 烧 氧基、C (0) NH2、C (0) NH (C1^4 烷基)、C (0) N (C1^4 烷基)2、CO2H, CO2 (C1^4 烷基)、NHC (0) (C1^4 烷 基)、NH (0) 2 (Ch 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或 OCF3 取代}；R27、R28、R29、R3°、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R4°、R41、R42、R43、R44 和 R45 也可以是氢； R12、R14、R15、R25、R47和R49独立为氢、CV6烷基(任选被羟基、C1^6烷氧基、C1^6烷基硫基、 C3_7环烷基(任选被羟基取代)或NR55R56取代)、C3_7环烷基(任选被羟基(Cp6烷基)取 代)或杂环基(任选被Cp6烷基取代)；R11、R13、R16、R24、R26、R27、R46、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R55 和 R56 独立为氢或 C1^6 烷基。
3.权利要求1或2的式⑴化合物，其中R1为NR7C(0)R8。
4.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中R8为芳基或杂芳基，所述基团任选被 以下基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、S (0) qR26, OC (0) NR27R28, NR29R30, NR31C (0) R32、NR33C (0) NR34R35、S (0) 2NR36R37、NR38S (0) 2R39、C (0) NR4V1、C (0) R42、CO2R43, NR44CO2R45, OC (0) (C1^6 烷基)、 C1-6焼基、C1-6轻基焼基、C1-6 卤代烷基、 烷氧基(C 1—6)焼基、孰基(Ch 烷基)、二(C 1-6/ fy\s 基氨基((V6)烷基、Cp6烷氧基、(V6卤代烷氧基、羟基(Cp6烷氧基)、杂环基((V6烷氧基)、 (V6烷氧基((V6)烷氧基、氨基((V4烷氧基)、C1^4烷基氨基(Cy烷氧基)(本身任选被苯 基取代)、二(Ch烷基)氨基((V4烷氧基)、CV6烷基硫基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3,环烷 基(本身任选被Ci_4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、杂环基、杂环基 (CV4烧基)、苯基、苯基(D烧基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C^4)烧氧基、杂芳基、杂芳基 ((V4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基((V4)烷氧基；其中前面刚刚描述的任意苯基和杂芳基部 分任选取代有卤素、羟基、硝基、s (0^ (Ch烷基)、S (0) 2NH2、S (0) 2NH (CH烷基)、S (0) 2N (C1^4 烷基)2、氰基、CV4 烷基、Ch 烷氧基、C (0) NH2、C (0) NH (C1^4 烷基)、C (O)N (C1^4 烷基)2、CO2H、 CO2 (Ch 烷基)、NHC (0) (C1^4 烷基)、NH (0) 2 (C1^4 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、CF3 或 OCF3,或 R8 为被NR24R25取代的C3_6环烷基。
5.权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其中R5为甲基、乙基或丙基，所述基团被 哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基或高哌嗪基取代。
6.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其中R6为羟基或任选被哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、高吗啉基或高哌嗪基取代的Cp6烷基。
7.制备权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物的方法，其如说明书中所述。
8.—种药物组合物，其包含权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐 和可药用辅料、稀释剂或载体。
9.权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
10.权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物 中的用途。
11.权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗由PDE4介 导的病症。
12.在患有由PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物中治疗所述病症的方 法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至6所要求保护的 式(I)化合物或其可药用盐。
13.一种药物产品，其以组合形式包含第一活性成分和至少一种其它活性成分，所述第 一活性成分为权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，所述其它活性成 分选自 β 2肾上腺素受体激动剂， 趋化因子受体功能调节剂， 激酶功能抑制剂， 蛋白酶抑制剂， 甾类糖皮质激素受体激动剂， 抗胆碱能药，和 非留类糖皮质激素受体激动剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中变量如本文所定义；涉及所述化合物的制备方法；和涉及所述化合物在治疗由PDE4介导的病症中的用途。
文档编号C07D213/82GK102105448SQ200980129347
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月26日 优先权日2008年5月27日
发明者丹尼尔·J·沃纳, 克里斯托弗·德萨维, 希特什·J·桑格尼, 普莱姆吉·梅格哈尼, 格伦·安德鲁斯, 罗纳·J·考克斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司