4-(环丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型的 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基 吡啶-2-甲酰胺的新晶型（在下文称为晶型A至I)的制备方法。
[0002] 本发明还涉及所述晶型A至I以及包含它们的药物组合物和药物以及它们的治疗 用途；更具体地，涉及它们在预防和/或治疗神经变性性疾病（包括但不限于阿尔兹海默病 或帕金森病）中的治疗用途。
[0003] 化合物4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡 啶-2-甲酰胺具有如下的式（I)的结构：
[0004]
【背景技术】
[0005] 所述化合物及其合成方法披露于专利申请文件W095/04045中。
[0006] 然而，没有一篇现有技术文件描述该化合物的结晶步骤。W095/04045仅仅描述了 包括通过反相高压液相色谱进行纯化的步骤的方法，并且所得到的化合物为半水合物。
【发明内容】
[0007] 因此，本发明涉及得到式（I)的化合物4-(环丙基甲氧基）-N-(3,5-二氯-1-氧 化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的新晶型的方法。
[0008] 实际上，用于预防和/或治疗神经变性性疾病的活性成分的新晶型的鉴定受到特 别的关注。
[0009] 此外，物质以多于一种晶型存在的能力定义为晶体的多晶型现象，其不同的晶型 称为多晶型。
[0010] 一般而言，多晶型现象是由于化合物改变其分子构型或者形成分子内和/或分子 间相互作用特别是氢键的能力，这反应在不同晶型的晶体点阵的不同原子排布中。因此，化 合物的多晶型可以根据在它们晶格点阵中的不同能量而彼此显著差异。并且因此一般在固 态具有特定的物理性质，如晶体形貌、密度、熔点、颜色和物理稳定性、吸湿性、溶解性、溶出 速率、颗粒性质。
[0011] 换句话说，同一化合物的多晶型形式可以在配制、治疗活性和化学和物理稳定性 方面呈现不同的行为。
[0012] 出人意料的是，本发明人已经发现式（I)化合物可以下文称为晶型A至I的各种 晶型存在。晶型A、B、D和E为无水形式。晶型F为水合形式，晶型C、G和H为溶剂化形式。 晶型I为正丙醇/水混合溶剂化物（hetero-solvate)。这些晶型中的一些对于配制方法、 所述化合物的稳定性以及因此对于存储条件是特别有利的。
[0013] 本发明的一个方面为式⑴化合物的所述晶型A至I的制备方法，包括在 纯的有机溶剂、有机溶剂混合物或者有机溶剂和水的混合物中结晶4-(环丙基甲氧 基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺。
[0014] 出人意料的是，本发明人发现所述方法相对于现有技术中披露的那些方法是有利 的，因为其不包括任何通过色谱的纯化步骤并且因为其良好的产率和良好的化学纯度提供 化合物4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰 胺的所述晶型A至I。
[0015] 本发明的另一方面为如下的式⑴的4-(环丙基甲氧基）-N-(3,5-二氯-1-氧化 吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A至I。
[0016]
[0017] 这些所述晶型A至I通过根据下表1的它们各自的X射线UCo或XCu)粉 末衍射图表征。对于晶型C，波长为Α(、()Α「βιβ2 = 1.79030 Α;对于其他晶型，波长为 Ua1 = 1.5406 A。
[0018]表 1
[0020] 在本发明的另一方面中，这些所述晶型A至I根据下表2中它们各自的X射线 (λ Co或λ Cu)粉末衍射图进行表征。对于晶型c，波长为Ar(, ATal= 1.79030 A,对于 其他晶型，波长为义ni Kfti = 1.5406 A。
[0021]
[0023] 在本发明的另一方面中为药物，其包含式（I)化合物在晶型A至I中的晶型。
[0024] 所述晶型A至I可以有利地直接用作活性药物成分（API)以制备制剂。
[0025] 在本发明的另一方面中为药物组合物，其包含式（I)化合物的晶型以及至少一种 可药用赋形剂。
[0026] 在本发明的另一方面中为式（I)化合物的晶型在预防和/或治疗神经变性性疾病 中的用途。
【附图说明】
[0027] 图1为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A的X射线粉末衍射图（λ Cu)。
[0028] 图2为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A的热重分析数据。
[0029] 图3显示本发明的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A在25°C记录的水的吸收/解吸等温线。
[0030] 图4为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型B在120°C记录的X射线粉末衍射图（λ Cu)。
[0031] 图5为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型C的X射线粉末衍射图（λ Co)。
[0032] 图6为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D的X射线粉末衍射图（λ Cu)。
[0033] 图7为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D的热重分析数据。
[0034] 图8显示本发明的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D在25°C记录的水的吸收/解吸等温线。
[0035] 图9为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型E的X射线粉末衍射图（λ Cu)。
[0036] 图10为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型E的热重分析数据。
[0037] 图11显示本发明的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型E在25°C记录的水的吸收/解吸等温线。
[0038] 图12为本发明的4_(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型F的X射线粉末衍射图（λ Cu)。
[0039] 图13为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型G的X射线粉末衍射图（λ Cu)。
[0040] 图14为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型H的X射线粉末衍射图（λ Cu)。
[0041] 图15为本发明的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型I的X射线粉末衍射图（λ Cu)。
【发明内容】
[0042]
[0043] 方法
[0044] 本发明的一个方面为4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A至I的制备方法。
[0045] 因此，本发明涉及4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A至I的特殊制备方法，至少包括在纯的有机溶剂、有机溶剂 混合物或者有机溶剂与水的混合物中加热4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺直至溶解；冷却以诱导结晶；通过过滤回收所得结晶， 并且干燥所述晶型A至I。
[0046] 用于溶解4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺的有机溶剂可以为醇，如甲醇、丙醇、乙醇或异丙醇；酯，如乙酸乙酯；芳香族 溶剂，如甲苯；极性溶剂，如乙腈；酮，如丙酮；含硫溶剂如二甲基亚砜；乙醇和水的混合物、 甲醇和水的混合物、四氢呋喃和水的混合物或乙腈和水的混合物。
[0047] 此外，所述方法相对于现有技术披露的那些是特别有利的，因为它不包括任何通 过色谱进行纯化的步骤并且因为它以良好的产率和良好的化学纯度提供化合物4_(环丙 基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A 至I。
[0048] "好的产率"在本发明中是指所述晶型A至I以高于或等于77%的产率获得。
[0049] 如本文所使用的，"好的化学纯度"是指高于或等于99. 5 %的纯度。
[0050] 枏据本发明的晶塑A至I
[0051] 本发明提供了式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲