本发明的组合物通常以本领域已知的常规途径向患者给药，所述患者包括但不限 于哺乳动物，例如人类。
[0115] 本发明的另一方面包含式（I)化合物以及至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
[0116] 在另一方面中，本发明提供了 4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A，其用于预防和/或治疗神经变性性疾 病，如阿尔兹海默病或帕金森病。 实施例
[0117] 粗化合物4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺可以根据以下方法合成：
[0118] 步骤1 :制备4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-2-羟甲基-吡啶
[0119] 在碳酸铯（Cs2C03)的存在下，在二甲基甲酰胺（DMF)中加热2-羟甲基-5-甲氧 基吡啶-4-(1Η)_酮与溴甲基环丙烷。DMF通过蒸馏除去并替换为二氯甲烷（CH2C12)。在 以水洗涤后，CH2C12于二甲苯交换。4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-2-羟甲基-吡啶通过过 滤分离，以叔丁基甲基醚（MTBE)洗涤并干燥。
[0120] 步骤2 :制备4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸
[0121] 将高锰酸钾（KMn04)加入碳酸钠（Na2C03)和4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-2-羟 甲基-吡啶悬浮在水中的混合物中。将水性混合物过滤并且滤液以二氯甲烷洗涤，以硫代 硫酸钠（Na2S203)处理，酸化并浓缩。4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸通过过滤 分离，洗涤并干燥。
[0122] 步骤3 :制备粗的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲 氧基吡啶-2-甲酰胺
[0123] 在正丙基膦酸酐、三乙胺（TEA)和4-二甲基氨基吡啶（DMAP)的存在下加热 4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸和3, 5-二氯-4-氨基吡啶-1-氧化物在乙酸 乙酯中的混合物。在水解后处理后，粗的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺通过过滤分离并干燥。
[0124] 实施例1:制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
[0125] 15. 9g的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在223ml的丙醇中加热至95°C而溶解。将该溶液冷却至20°C，过滤沉 淀并在40°C真空干燥18h得到14. 7g的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺晶型A。
[0126] 实施例2 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
[0127] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在12ml的甲苯中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤 并干燥得到4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲 酰胺的晶型A。
[0128] 实施例3 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
[0129] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在34ml的异丙醇中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉淀 过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡 啶-2-甲酰胺的晶型A。
[0130] 实施例4 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
[0131] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在50ml的乙酸乙酯中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉 淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡 啶-2-甲酰胺的晶型A。
[0132] 实施例5 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
[0133] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在IOml的四氢呋喃和2ml的水中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室 温，将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A。
[0134] 实施例6 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A
[0135] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在IOml的乙醇加2ml的水中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温， 将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧 基吡啶-2-甲酰胺的晶型A。
[0136] 实施例7 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D
[0137] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在50ml的甲醇中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤 并干燥得到4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲 酰胺的晶型D。
[0138] 实施例8 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D
[0139] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在36ml的乙醇中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤 并干燥得到4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲 酰胺的晶型D。
[0140] 实施例9 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D
[0141] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在20ml的乙腈中加热至回流而溶剂。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤 并干燥得到4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲 酰胺的晶型D。
[0142] 实施例10 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型D
[0143] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在IOml的乙腈加2ml的水中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温， 将沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧 基吡啶-2-甲酰胺的晶型D。
[0144] 实施例11 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型H
[0145] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在170ml的丙酮中加热至回流。将该溶液冷却至室温，将沉淀过滤并干 燥得到4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰 胺的晶型H。
[0146] 实施例12 :制备式⑴的4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型G
[0147] Ig的4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺通过在I. 5ml的二甲基亚砜中加热至回流而溶解。将该溶液冷却至室温，将 沉淀过滤并干燥得到4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基 吡啶-2-甲酰胺的晶型G。
[0148] 实验
[0149] 根据本发明的所述晶型A至I通过下文所示的一种或多种物理方法表征，例如X 射线粉末衍射、热重分析、水-活性等温测量。
[0150] X射线粉末衍射（XRPD)
[0151] 高分辨图在PANalytical X'Pert Pro MPD粉末衍射仪上使用 Bragg-Brentano (垂 直Θ -2 Θ构型）促聚焦几何结构（与X' Celerator检测器连接）在环境条件下记录。使 用密封的铜阴极X射线管，在45kV和40mA水平运行。入射束单色仪（Johansson类型：对 称切割的弯曲的锗（111)晶体）产生了纯的CuK αι放射·<；λ= 1.54060人)。将产物的薄层 沉积在单