增强抗分枝杆菌的活性抗生素活性的饱和的氮和n-酰化的杂环化合物的制作方法
【专利说明】増强抗分枝杆菌的活性抗生素活性的饱和的氮和N-酰化 的杂环化合物
[0001] 本发明涉及一种用于治疗细菌和分枝杆菌感染（例如结核、麻风病和非典型分枝 杆菌感染）的化合物。
[0002] 本发明还涉及可用作药物的新化合物，特别是用作治疗细菌和分枝杆菌感染（例 如结核、麻风病和非典型分枝杆菌感染）的药物的新化合物。
[0003] 本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含作为活性组分的至少一种前述的 化合物和任选地具有抗细菌和/或分枝杆菌活性的抗生素，特别是可通过EthA途径激活的 抗生素，更特别是选自硫代酰胺家族（例如乙硫异烟胺或丙硫异烟胺）的抗生素。
[0004] 本发明还涉及产品（试剂盒），所述产品（试剂盒）含有至少一种前述的化合物 和至少一种具有抗细菌和/或分枝杆菌活性的抗生素、特别是可通过EthA途径激活的抗 生素，更特别是选自硫代酰胺家族（例如乙硫异烟胺或丙硫异烟胺）的抗生素，作为组合 产品，以在结核、麻风病或普通分枝杆菌感染的治疗中同时地、分别地或在时间上分散地使 用。
[0005] 在全世界，结核每年杀死两百万人。AIDS的流行和对抗生素多重耐药的菌株的出 现使得加剧了该疾病的影响，国际卫生组织认为这是越来越危险的世界范围内流行病的原 因，并且是全球范围内的卫生紧急事件。
[0006] 目前，越来越大量的结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis)菌株对一线抗 生素（例如异烟肼（INH)和利福平（RIF))具有多重耐药的特征。这些抗生素因而必须被 所述菌株对其不耐药的二线抗生素（例如乙硫异烟胺（ETH))代替。但是，这些二线抗生素 具有低治疗指数（活性组分的治疗指数是治疗剂量与毒性剂量的比值）的缺点。
[0007] 已经考虑的一种策略包括通过将乙硫异烟胺（ETH)与特定化合物缔合来增强乙 硫异烟胺的活性。事实上，ETH是前药，其在体内通过EthA酶转化为治疗活性形式（参见 文章 "Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria"，A. R. Baulard 等，Journal of Biological Chemistry, 2000, 275, 28326-28331)。观察到的对 ETH的耐药性是由结核分枝杆菌的转录抑制子EthR控制EthA酶的表达并且制约ETH转化 为治疗活性物质而引起。
[0008] 本发明的一个目的是提供新的化合物，所述化合物很可能显著地增强具有抗结核 活性的抗生素的活性，特别是选自硫代酰胺家族，例如乙硫异烟胺或丙硫异烟胺的抗生素 的活性。
[0009] 本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物与具有抗结核活 性的抗生素组合，并且在相同的抗生素剂量下，使得能够获得更大的功效或者使得能够减 少前述抗生素的剂量以获得给定的功效，其中所述抗生素选自硫代酰胺家族，特别是乙硫 异烟胺和/或丙硫异烟胺。
[0010] 本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物简单并且廉价地 制备。
[0011] 本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物人满意地溶解于 生物流体中。
[0012] 本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物特别在口服时很 可能是活性的并且/或产生较小的副作用。
[0013] 为了实现至少一种前述的目的，本发明因此提供通式（I)化合物：
[0014]
[0015] 其中：
[0016] η = 0 gg 1 ；
[0017] Rl表示选自以下的基团：
[0018] 直链或支链并且任选取代的C1-C5烷基链；
[0019] 特别是被至少一个氟原子（F)取代，
[0020] 被至少一个氟原子（F)取代或被饱和或不饱和的C3-C6环状基团取代的直链或支 链C1-C3烷基链；和
[0021] 基团 CH2CF3, (CH2)2CF3, CF2CF3;
[0022] X 选自 N 和 CH ;
[0023] R2选自以下基团：苯基、苄基、被至少一个直链或支链的C1-C4烷基链取代的苯基 或苄基、被至少一个直链或支链并且被取代的、特别地被至少一个氟原子（F)取代的C1-C4 烷基链取代的苯基或苄基，被至少一个选自（：14、0&、001 3、(^&、或OH的基团取代的苯基， 以及具有6个顶点、饱和或不饱和的，包含一个、两个或三个氮原子的杂环。
[0024] 有利地，m = η = 1。所述组分与乙硫异烟胺组合对分枝杆菌、特别是对结核分枝 杆菌显示出特别的活性。
[0025] Rl可以选自以下基团：-CH2-异丙基；环丙基，环丁基，环戊基，-CH 2-环丙 基，-CH2-环丁基，和-CH2-环戊基。
[0026] 有利地，Rl是-CH2CF3基团。所述组分表现出对乙硫异烟胺良好的增强活性，特别 是针对结核分枝杆菌。
[0027] 有利地，X = CH。所述组分已证实与乙硫异烟胺组合更高效，特别是针对细菌结核 分枝杆菌。
[0028] 根据第一种实施方式，R2是苯基。
[0029] 根据第二种实施方式，R2是苄基。
[0030] 根据第三种实施方式，R2是被至少一个氟原子取代的苯基。
[0031] 根据第四种实施方式，R2是在相对于与X所成键的间位被Cl, F，0&或CH 3取代的 苯基。
[0032] 有利地，R2是在相对于与X所成键的对位被氟原子取代的苯基。
[0033] 根据另一个实施方式，R2是选自以下基团的基团：
[0039] 本发明还涉及将前述化合物用作药物，特别是用于治疗细菌和分枝杆菌感染，尤 其是用于治疗结核、麻风病或非典型分枝杆菌感染。
[0040] 本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含作为活性组分的至少一种之前提 到的通式（I)化合物和一种药学上可接受的赋形剂。
[0041] 在根据本发明的药物组合物内，用作活性组分使用的一种或多种化合物可以以 这样的量使用，所述量使得待给药的单位剂量包含在约〇.3mg和Ig之间。在根据本发明 的药物组合物中，所述一种或多种具有抗分枝杆菌活性的抗生素当存在时，有利地以这样 的量使用，所述量使得给药的单位剂量等于或低于由世界卫生组织（WHO, Treatment of tuberculosis:Guidelines for National Programs. 2003 ;WH0/CDS/TB2003. 313·)、国家 或非政府卫生组织或有法定资格的药学实验室通常推荐的剂量。
[0042] 本领域技术人员依据所述药物组合物的给药途径，能够选择一种或几种药学上可 接受的赋形剂。本领域技术人员当然会确保这样做使得所用的一种或多种赋形剂与根据本 发明的组合物所附属的固有性质相容。而且，所述药物或药物组合物的剂型（例如溶液、悬 浮液、乳剂、片剂、胶囊、栓剂等）将取决于选择的给药途径。
[0043] 因此，从本发明的意义上说，所述药物或药物组合物可以通过任何合适的途径给 药，例如口服、直肠、局部（例如外用）、全身、静脉、肌肉或粘膜途径，又或者通过使用药贴， 又或者以微脂囊、微粒、微胶囊内的或是固定在微脂囊、微粒、微胶囊上、连接在纳米颗粒或 类似物上的包封形式。通过适用于通过口服途径给药的赋形剂的非限制性实例，可以特别 地例举滑石、乳糖、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、聚乙二醇、丙烯酸聚合物、明胶、硬 脂酸镁、动物油脂、植物油脂或合成油脂、石蜡衍生物、二醇类、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、 润湿剂、抗粘接剂、分散剂、乳化剂、味觉改性剂、渗透剂、增溶剂等。本文考虑的用于所述药 物和药物组合物的制剂和给药技术在本领域是已知的，本领域的技术人员可以特别地参考 最新片反的 Remington's Pharmaceutical Sciences 著作。
[0044] 本发明的目的还在于使用至少一种根据本发明的化合物以制备旨在预防和/或 治疗细菌感染，优选分枝杆菌感染，且更优选结核、麻风病或非典型分枝杆菌感染的药物。
[0045] 有利地，所述药物组合物进一步包含作为活性组分的至少一种具有抗细菌和/或 分枝杆菌活性的抗生素，特别是可通过EthA途径激活的抗生素，更特别是尤其选自硫代酰 胺家族、特别是选自乙硫异烟胺和丙硫异烟胺的抗生素。
[0046] 但是，本发明并不限于这些抗生素。
[0047] 本发明的化合物证实是强化可通过EthA途径激活的抗生素的化合物；然而，本发 明的化合物还可以用作抗生素抗菌活性的增强剂，所述抗生素可以通过除前述以外的一种 或多种生物激活途径被生物激活。
[0048] 本发明还涉及试剂盒或产品，所述试剂盒或产品含有至少一种式（I)的化合物和 至少一种具有抗细菌和/或特别是抗分枝杆菌活性的抗生素，特别是可经酶EthA途径激活 的抗生素，更特别是选自硫代酰胺家族、更特别是选自乙硫异烟胺和丙硫异烟胺的抗生素， 作为组合产品，以在结核、麻风病或普通分枝杆菌感染的治疗中同时地、分别地或在时间上 分散地使用。
[0049] 定义
[0050] 在本发明的全部范围内，当没有指出一个基团被取代时，无论该基团是什么，该基 团未被取代。
[0051] 在本发明的含义中，取代的苯基被定义为单、双或三取代苯基。当没有指出所述一 种或多种取代基的位置时，取代基的位置不受本发明限制。当指出所述一种或多种取代基 时，苯基还可以包含一种或若干种与上面提到的那些不同的其它取代基。
[0052] 优选地，被Cl、CFjP CH 3取代的苯基被单取代，并且取代基（Cl、CF 3和CH 3)优选 在苯环的与X连接的碳的间位。优选地，X是CH。
[0053] 至于被氟原子取代的苯基，所有被氟原子单、双或三取代的基团包括在本发明中。 有利地，被一个或若干个氟原子取代的苯基不被另一个基团或除F以外的另一个原子取 代。因此，在本发明的含义内，被至少一个氟原子取代的苯基包括在苯环的与X连接的碳的 邻位、间位或对位被氟原子单取代的苯基，被两个氟原子取代的苯基，特别是被位于苯环与 X所成键的邻位和对位的两个氟原子取代的苯基，具有三个各自被氟原子取代的碳原子的 苯基，特别是被三个氟原子三取代的苯基，其中两个氟原子位于苯环与X所成键的邻位并 且一个氟原子位于相对于该键的对位。
[0054] 非典型分枝杆菌在本文中定义为由除结核分枝杆菌素（M. Tuberculinum)以外的 至少一种分枝杆菌引起的分枝杆菌感染，且特别是涉及堪萨斯分枝杆菌（M. Kansasii)的 分枝杆菌感染。
[0055] 根据本发明，术语"治疗"是指前述感染的治愈性治疗和/或预防性治疗。术语 "治疗"包括所有的患者状态的改善，特别是存在于患者至少一个感染部位的细菌数量的任 何减少。
[0056] 在本发明的含义内，具有抗细菌和/或分枝杆菌活性的抗生素定义为能够至少在 体外限制或减少细菌和/或分枝杆菌（特别是结核分枝杆菌）增殖的任何试剂。能够至少 在体外破坏分枝杆菌（特别是结核分枝杆菌）的试剂也是本发明含义内的具有抗分枝杆菌 活性的抗生素。在具有抗分枝杆菌活性且可经酶EthA途径激活的抗生素中，乙硫异烟胺、 丙硫异烟胺、戊氧苯硫脲、氨硫脲和这些抗生素的至少两种的混合物可被提及。
[0057] 在本发明中，可通过EthA途径激活的抗生素定义为至少在体外与EthA酶反应 以生成具有抗菌活性物质的任何物质