通过硝基-四氢吡啶前体制备3-氨基-哌啶化合物的制作方法
【专利说明】通过硝基-四氢吡啶前体制备3-氨基-哌啶化合物 发明领域
[0001] 本发明一般性涉及有机化学领域，特别是涉及3-氨基-哌啶化合物的制备。这些 化合物是在药物活性剂例如托法替尼（tofacitinib)或其衍生物合成中的有用中间体。
[0002] 发明背景
[0003] 3-氨基-哌啶化合物代表用于制备药物活性剂的有价值的中间体。例如，Janus 激酶3 (JAK3)抑制剂托法替尼具有下式结构，
[0004]
[0005] 其包含3-4-甲基-3-(甲基氨基）哌啶-1-基部分（在上述结构中由椭圆框指 示）作为3-氨基-哌啶部分。
[0006] Janus激酶3 (JAK3)抑制剂是一组归类为干扰Janus激酶信号传导物和将细胞外 信息传递入细胞核并影响DNA转录的转录（JAK-STAT)信号通路活化物的化合物。托法替 尼作为一种JAK3抑制剂，发现其对于许多适应症是有效的，可以用于对抗例如风湿性关节 炎、银肩病、炎性肠病和其它免疫疾病，以及用于预防器官移植排斥。
[0007] D. H. Brown 等人，Org. Proc. Res. Dev. 2003, 7，第 115-120 页公开 了通过使用甲 基胺作为试剂对酮C的还原胺化来制备3-氨基-哌啶结构单元D的方法。酮C是通过四 氢P比啶A的组合的硼氢化/氧化过程制备，如M. A. Iorio等人，Tetrahedron 1970, 26，第 5519 页和 D.H. Brown Ripin 等人，Tetrahedron Lett. 2000, 41，第 5817 页中所公开。通 过使用过量的昂贵的SO3吡啶复合物，将所得化合物B进行哌啶醇的甲苯磺酸盐的氧化，如 D. H. Brown等人，Org. Proc. Res. Dev. 2003, 7，第115-120页中所公开。整个过程如流程1 中所述，并且包括使用以硼氢化试剂形式例如NaBH4或BH 3复合物的危险试剂以及强氧化剂 例如过氧化氢、漂白剂或Oxone?。这些危险试剂为大规模生产带来安全风险。
[0009] 流程1 :经还原胺化制备3-氨基-哌啶结构单元。
[0010] W. Cai.，Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9,第 51-56 页和 W02004/046112A2 公开了如流 程2中所述的方法，该方法中通过在乙酸的存在下经电化学氧化将4-甲基哌啶-1-甲酸酯 E转化为化合物F。随后乙酰化、消除、乙酰基脱去并经硼化进行氨基化，得到化合物H。然 而，氨基甲酸酯H的脱保护是关键性的，且需要昂贵的试剂三甲基硅烷基碘化物（TMSI)。
[0012] 流程2 :经氨基甲酸酯的还原胺化制备3-氨基-哌啶结构单元。
[0013] 此外，W. Cai. ;Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9,第 51-56 页和 W02007/012953 A2 公开 了如流程3所述的备选方法，其中通过吡啶环的彻底还原将被保护的3-氨基-4-甲基吡啶 转化为3-氨基-哌啶。然而，在该合成途径中，需要罕见且昂贵的3-氨基-4-甲基吡啶作 为起始原料，并且氢化反应需要昂贵的Rh催化剂。此外，氢化反应必须在高氢气压下进行 才能实现啦啶部分彻底还原为哌啶。
[0015] 流程3 :使用Rh催化的直接完全还原吡啶环来制备3-氨基-哌啶结构单元。
[0016] W02007/012953公开了其它合成途径，其中3-氨基-4-甲基吡啶用作起始原料。 如流程4中可看出，该途径包括吡啶环的苄基活化和使用硼氢化钠的部分还原的步骤。在 最后步骤中，进行了不对称氢化，最终获得苄基保护的3-氨基-哌啶前体，具有最高为68 % ee的中等对映异构选择性。该合成途径需要罕见且非常昂贵的手性配体和金属催化剂用于 不对称还原。
[0018] 流程4 :使用Rh催化的不对称氢化方法制备3-氨基-哌啶结构单元。
[0019] X. E. Hu等人，Org. Lett. 2002, 4,第4499-4502页公开了如流程5中所述制备 (3S)-氨基-哌啶中间体的合成途径。在该合成途径中，主要获得了在哌啶环的3和4位的 取代基为反式构型的产物。然而，不期望反式构型用作制备药物活性剂例如托法替尼的中 间体化合物。相反，期望使用顺式构型。此外，该合成途径需要大量昂贵的Grubbs催化剂。
[0020]
[0021] 流程5 :使用闭环复分解反应制备3-氨基-哌啶结构单元。
[0022] B. -J. Hao等人，Synthesis 2011，8,第1208-1212页公开了如流程6所述的合成 途径，其从1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯盐酸化物开始。值得注意地是，由于其所需程 序步骤的数量，该方法耗时长。此外，该方法需要危险且昂贵的试剂例如DCM、LiAlH 4、PPh3， 且从较早的中间体开始反应。烯烃在钴催化剂存在下的不对称还原，得到中度的71%的非 对映异构体过量。在分子的胺部分引入甲基基团的还原胺化代表了关键步骤，但完成该还 原胺化是存疑的。此外，酯基团向甲基的立体选择性转化需要昂贵且危险的试剂。
[0024] 流程6 :经钴催化的不对称氢化来制备3-氨基-哌啶结构单元。
[0025] 本发明的目的是提供3-氨基-哌啶化合物的改进的制备方法，所述化合物代表用 于制备药物活性剂例如托法替尼或其衍生物的有价值的关键中间体。
[0026] 发明简述
[0027] 本发明的不同方面、有利特征及优选的实施方案在如下各条目中概括，其分别单 独或以组合的形式用于解决本发明的目的。
[0028] (1)式IV化合物的制备方法
[0029]
[0030] 其中R1是选自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂 芳基，或者选自-C〇-R4、- CO-ORdP - SO 2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未 取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R 2代表烷基或环烷基，
[0031] 该方法包括用硝基甲烷和甲醛在碱的存在下处理式II化合物
[0032]
[0033] 其中RdP R 2如上文所定义。
[0034] 如本文所用的术语"烷基"的含义是具有通常含义的直链或支链烃，优选1-12个 碳原子，更加优选1-8个碳原子，甚至更加优选1-6个碳原子，且特别是1-3个碳原子。
[0035] 如本文所用的术语"环烷基"的含义是具有通常含义的环状烃，优选1-12个碳原 子，更加优选1-8个碳原子，甚至更加优选1-6个碳原子，且特别是1-3个碳原子。
[0036] 如本文所用的术语"芳基"的含义是具有通常含义的芳香烃，优选6-12个碳原子， 优选单个或稠合的六元环，更加优选苯基。
[0037] 如本文所用的术语"杂芳基"的含义是在该芳香环结构中引入至少一个例如氮的 杂原子的芳香烃，优选6-12个同时包含碳和杂原子的原子，优选单个或稠合的六元环，更 加优选吡啶。
[0038] 如本文所用的术语"取代的"含义是结构部分的一个或多个、优选1-3个氢原子各 自独立地被对应数量的取代基代替。通常的取代基包括但不限于，例如卤素、三氟甲基、氰 基、硝基、-NR'、-OR'、-N(R'）R"和R"'，其中R'、R"和R"'是选自直链或支链的C1-C6烷 基。应当理解，所述取代基是处于化学上可能的引入位点，其对于本领域技术人员是已知的 或显而易见可以确定（无论实验上或理论上）的位点，不需要过度的努力来确定是否某种 特定取代是可能的。例如，本文所公开的可能不稳定或者可能引起反应的取代基被略去。优 选地，&、1? 3和R4是未取代的。
[0039] 本文所用的术语"碱"的含义是质子受体，优选水溶的质子受体和/或立体阻碍的 有机质子受体，更加优选地，该水溶性质子受体是选自碳酸盐、叔丁醇盐和碱金属或碱土金 属的氢氧化物。
[0040] ⑵式IV化合物的制备方法
[0041]
[0042] 其中R1是选自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂 芳基，或选自-CO_R4、- CO-ORdP - SO 2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取 代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R 2代表烷基或环烷基，
[0043] 该方法包括用硝基甲烷和甲醛在碱的存在下处理式II化合物
[0044]
[0045] 其中札和R 2如上文所定义，
[0046] 得到式III化合物
[0047]
[0048] 其在催化的碱存在下进一步转化为式IV化合物。
[0049] 如本文所用的术语"催化的碱"的含义是催化量的有机质子受体，优选地所述催化 的碱是以0.1111〇1%至0.5111〇1%的催化量的三烷基胺 。
[0050] 关于术语"烷基"、"环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"取代或未取代的"、"碱"的含义引 用上文条目（1)项下的解释说明。
[0051] (3)如条目⑴或⑵中所述的方法，其中R^-CH2-R3，其中馬代表取代或未取 代的芳基，优选地R 1是苄基（-CH 2-Ph)。
[0052] (4)如条目（1)-(3)中任一项所述的方法，其中R2是含有1-6个碳原子、优选1-3 个碳原子的烷基，最优选R 2是甲基（-CH 3)。
[0053] (5)如条目（1)或⑵中所述的方法，其中碱是选自NaHC03、Na2C0 3、K2C03、K0Bu-t、 NaOBu-t、KOH 和 NaOH，优选地该碱是 NaHCO3。
[0054] (6)如条目⑵中所述的方法，其中催化的碱是选自Et3N、Bu3N、奎尼丁、奎宁、 4-二甲基氨基吡啶（DMP)、1，4-二氮杂-二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)和1，8-二氮杂二环 [5. 4. 0] ^^一碳-7-烯（DBU)。
[0055] (7)如条目⑴或⑵中所述的方法，其中反应是在选自以下的溶剂中进行：水、 有机醇类、MeTHF、THF、甲苯及其混合物。
[0056] 如本文所用的术语"有机醇"的含义是C1-C8-有机醇，优选C1-C5-醇，更加优选 C1-C3-醇。特别优选的是iPrOH。
[0057] (8)如条目（7)中所述的方法，其中所述反应是在作为溶剂的水/甲苯两相溶液中 进行。
[0058] (9)如条目（8)中所述的方法，其中甲苯的浓度是从0· 1-1M。
[0059] (10)如条目⑶或（9)中所述的方法，其中所述反应是在0_50°C的反应温度下进 行。
[0060] (11)式Va或Vb或Vc化合物或其混合物的制备方法，
[0061]
[0062] 其中R1是选自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂 芳基，或选自-CO_R4、- CO-ORdP - SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代 的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R 2代表烷基或环烷基，且R 2'衍生 自代表烷基或环烷基的R2，其中与哌啶环相邻的碳原子与至少一个氢连接，该氢在形成R 2' 时转移（abstracted)，
[0063] 该方法通过用脱水试剂任选地在碱的存在下处理式IV化合物，
[0064]
[0065] 其中R1是选自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂 芳基，或选自-C〇-R4、- CO-ORdP - SO 2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取 代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R 2代表烷基或环烷基。