· 0, 38. 3, 21. 0〇
[0167] 在HPLC-MS和1H NMR中就某些质子进行确认。两种方法得出类似的比率。（1H NMR 中，使用1. 45和I. 40ppm的甲基单峰）
[0168] 实施例2:从II'开始在水/甲苯混合物中合成1-苄基-4-甲基-3-硝基哌 啶-4-醇（IV'）：
[0169]
[0170] 向装有磁力搅拌棒的烧瓶中置入起始原料II'（93. 7mmol，20g)和甲苯（470mL)和 IM的碳酸氢钠溶液（2. 5当量，234mL)。将混合物在15°C下搅拌10分钟。然后连续加入奎 尼丁（0· 01当量，0· 3g)、硝基甲烷（1. 4当量，7. ImL)和甲醛37% (1. 4当量，9. 7mL)。将 反应混合物剧烈搅拌过夜。将甲苯相干燥并浓缩，得到黄色液体，将其用1H NMR波谱法分 析/确认（28. 9g，化合物IV'与甲苯的摩尔比1.5/1，且非对映异构比率5/1)。
[0171] 实施例3:从II'开始在水/甲苯混合物中合成4_(苄基（2-硝基乙基）氨基） 丁-2-酮 III' ：
[0172]
[0173] 向装有磁力搅拌棒的烧瓶中置入起始原料II'（9. 37mmol，2g)和甲苯（4. 7mL)和 IM的碳酸氢钠溶液（2. 5当量，23. 4mL)。将混合物在15°C下搅拌10分钟。然后连续加入 硝基甲烷（1.4当量，0. 71mL)和甲醛37% (0. 97mL，1.4当量）。将反应混合物在15°C下 剧烈搅拌过夜。将甲苯相干燥并浓缩，得到油状产物，将其用1H NMR分析进行分析和确认 (2.8g，7/l 比率 II' /ΙΙΓ )。
[0174] 1H NMR(500MHz, CDCl3, ppm) 57.30(m,5H,ArH),4.41(t,J = 6. 0Hz, 2H), 3. 64(s, 2H), 3. 10(t, J = 6. 0Hz, 2H), 2, 82 (t, J = 7.0Hz 2H), 2. 57 (t, J = 7. 0Hz, 2H), 2. ll(s, 3H)。
[0175] 实施例4:从III'合成I-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇IV' ：
[0176]
[0177] 将化合物III'（4,68g，18,7mmol)溶于甲苯（5mL)中。然后加入Et3N(0. 1当量 0. 26mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，得到纯的化合物3,将其经1H NMR和LC-MS分析进行确认（非对映异构比率63/37)。
[0178] 实施例5:制备1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇苯甲酸盐（IV' -s):
[0179]
[0180] 向苯甲酸（4mmol ;485mg)在ImL的2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF)的溶液中缓慢加入 溶于2-MeTHF的粗的1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇，并将该均质的反应混合物在室 温下搅拌15分钟。然后，将该溶液减压浓缩，并向糖浆状残余物中加入正己烷（IOmL)。将 反应混合物在-20°C下保持几天，并将该糖浆状产物结晶。滤出白色结晶粉末，得到1.25g 物质（产率：84% )，将其最后用NMR和FT-IR波谱法进行表征。
[0181] 1H NMR (500MHz，DMSO, ppm) δ 7. 95 (m，2H，ArH)，7. 60 (m，1H，ArH)，7. 45 (m，2H，ArH)， 7. 25-7. 40 (m, 5H, ArH), 5. 00 (bs, 1H), 4. 55 (m, 1H), 3. 65 (s, 2H), 2. 87 (m, 1H), 2. 75 (m, 1H), 2 ? 50(m，lH)，2.30(m，lH)，1.60(m，2H)，1.27(s，3H) ;13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm) δ167·4，13 7. 9, 132. 9, 130. 9, 129. 3, 128. 9, 128. 6, 128. 3, 127. I, 88. 4, 68. 3, 61. 4, 50. 22, 47. 6, 38. I, 27. I ;IR(KBr) : v = 3424(宽），1627, 1554, 1455, 1385, 718CHT1。
[0182] 实施例6 :从IV'用甲磺酰氯和三乙胺在甲苯中经脱水反应制备I-苄基-4-甲 基-5-硝基-1，2, 3, 6-四氢吡啶（Va'）：
[0183]
[0184] 向 1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇（IV，）（0· 5mmol, 125mg)在甲苯（3. 5mL)中 的搅拌过的溶液中加入三乙胺（I. 05mmol)，并将该反应混合物在氮气中于室温下搅拌10 分钟。将反应系统冷却至〇°C，并随后缓慢加入甲磺酰氯（1. 75当量，根据3)，并搅拌15分 钟。然后将所得混合物加温至室温，并搅拌3. 5小时。将反应混合物用Na2CO3水溶液稀释，并 分离有机相。将水相用甲苯再萃取（2x 20mL)，随后将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4 干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物最后用快速色谱法纯化（Si02;Et0Ac/正己烷），得到 104mg (产率：90 % )红色液体物质 Va'，将其用 1Hj3C NMR 和 LC-MS (m/z: 233 (M+H) +)分析 进行确认。
[0185] 1H NMR (500MHz, DMSO, ppm) δ 7. 45-7. 35 (m, 5H, ArH)，3. 67 (s,苄基的 2H)，3. 47 (m, 2H)，2.57(m，2H)，2.42(m，2H)，2.18(s，3H) ;13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm) δ142·7，137·4，12 9· 1，128. 7, 128. 5, 127. 5, 61. 5, 52. 3, 48. 5, 33. 9, 21. 1。
[0186] 实施例7:从IV'用三氟乙酸酐和三乙胺在甲苯中经脱水反应制备I-苄基-4-甲 基-5-硝基-1，2, 3, 6-四氢吡啶（Va'）：
[0187]
[0188] 向1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇（IV，）（lmmol，250mg)在甲苯（5mL)中的 搅拌过的溶液中加入三乙胺（2. 25mmol ;313 μ L)，并将反应混合物在氮气中于室温下搅拌 10分钟。将反应系统冷却至〇°C，并随后缓慢加入三氟乙酸酐（1. 15当量，根据IV'），并搅 拌30分钟。随后将所得混合物加温至室温，并搅拌12小时。将反应混合物用Na2CO 3水溶 液稀释，并分离有机相。将水相用甲苯再萃取（2x 25mL)，随后将有机相用盐水洗涤，并用无 水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物最后用快速色谱法纯化（SiO 2;EtOAc/正己 烷），得到180mg (产率：77% )液体物质Va'，将其用1H NMR和LC-MS (m/z: 233 (M+H) +)分析 进行确认。
[0189] 实施例8 :从IV'用三氟乙酸酐和三乙胺在2-甲基四氢呋喃中经脱水反应制备 1- 苄基-4-甲基-5-硝基-1，2, 3, 6-四氢吡啶（Va'）：
[0190]
[0191] 向 1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇（IV'）（0· 5mmol, 125mg)在 2- MeTHF(3.5mL)中的搅拌过的溶液中加入三乙胺（Llmmol)，并将反应混合物在氮气中于 室温下搅拌10分钟。将反应系统冷却至〇°C，并随后缓慢加入三氟乙酸酐（1.5当量，根据 3)，并搅拌30分钟。随后将所得混合物加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用Na 2CO3 水溶液稀释，并分离有机相。将水相用甲苯再萃取（2x 20mL)，随后将有机相用盐水洗涤，并 用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物最后用快速色谱法纯化（SiO 2;EtOAc/ 正己烷），得到97mg (产率：84% )液体物质Va'，将其用1H NMR和LC-MS (m/z: 233 (M+H) +) 分析进行确认。
[0192] 实施例9 :从IV'用亚硫酰氯和三乙胺经脱水反应制备1-苄基-4-甲基-5-硝 基-1，2,3,6-四氢吡啶（Va'）：
[0193]
[0194] 向装有磁力搅拌棒和隔板的试管中置入起始原料（IV'）（0· 5mmol, 125mg)，将其 溶于无水〇12(：12(3.51^)中，并将该溶液冷却至0°0。随后缓慢加入亚硫酰氯（2.5111111 〇1; 182 μ L)，并将反应混合物在0°C搅拌一小时。向该溶液中加入Et3N(2. 5mmol，0. 4mL)，并将 反应混合物在冰浴中强烈搅拌过夜。向该溶液中加入NaHCO3 (水溶液）猝灭反应，并随后 用EtOAc萃取（2x 30mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶 剂，并将所得粗产物最后用快速色谱法纯化（Si0 2;Et0Ac/正己烷1:10)，得到67mg (产率： 58% )液体物质Va'，将其用1H匪R和LC-MS (m/z: 233 (M+H)+)分析进行确认。
[0195] 实施例10 :从IV'开始用三氟乙酸酐和三乙胺在无溶剂条件下经脱水反应制备 1-苄基-4-甲基-5-硝基-1，2, 3, 6-四氢吡啶（Vb'）：
[0196]
[0197] 向装有磁力搅拌棒和隔板的试管中置入起始原料（IV'）（L 5mmol)和 Et3N(4. 5mmol)，并将反应混合物在室温下剧烈搅拌20分钟。然后，将反应系统冷却至(TC， 并缓慢加入三氟乙酸酐（2. 25mmol)。将该反应混合物加温至室温，并剧烈搅拌过夜。向该 溶液中加入NaHCO3 (水溶液），并随后将该混合物用EtOAc萃取（2x 50mL)。最后将合并的 有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物混合物最后用 快速色谱法纯化（Si0 2;Et0Ac/正己烷1:10)，得到193mg (产率：55% )终物质Vb'，其用 LC-MS (m/z = 233 (M+H)+)和1H NMR 分析进行确认。
[0198] 屮匪1?(500皿取，01^0，口口111)3 7.35-7.20(111，5!1，八1^)，5.87(111，1!1)，4.78(111，1!1)，3· 65 (d，J = 13Hz，苄基的 IHa)，3. 57 (d，J = 13Hz，苄基的 IHb)，3. 38 (dd，J = 12. 4Hz，J = 3. 5Hz，1H)，3· 27 (m，1H)，2· 86 (m，1H)，2· 77 (dd，J = 12. 4Hz，J = 3. 8Hz，1H)，I. 82 (m，3H)。
[0199] 实施例11 :从IV'开始在碘存在下经脱水反应制备I-苄基-4-甲基-3-硝 基-1，2,3,6-四氢吡啶（Vb，）
[0200]
[0201] 向装有磁力搅拌棒和隔板的试管中置入液体起始原料（IV'）（I. 5mmol)，在剧烈搅 拌（900rpm)过程中分两批加入催化量的碘（细粉）（0· 075mmol ;5mol%，根据IV'）。将反 应混合物在60°C下剧烈搅拌过夜。向该溶液中加入Na2S2O 3水溶液，随后将反应混合物用 EtOAc萃取（2x 60mL)。最后将合并的有机相用Na2SO3水溶液洗涤，并用无水Na2SO 4干燥。 减压蒸发溶剂，并将所得粗产物混合物（用NMR也观察到反应混合物中5-10%的Va'）最 后用快速色谱法纯化（Si0 2;Et0Ac/正己烷1:10)，得到212mg (产率：61% )的终物质Vb'， 将其用LC-MS (m/z = 233 (M+H)+)和1H NMR分析进行确认。
[0202] 实施例12:从1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇苯甲酸盐（IV'-s)用甲磺酰