原后 的非对映异构的立体选择性具有关键的重要性。
[0119] 此外，化合物Va'或Vb'的还原，使用氢化物作为唯一的还原试剂并且仔细选择反 应条件，提供了 3-氨基-哌啶产物VI'的选择性形成，非对映异构的立体选择性比率向在 哌啶环的3和4位取代基为优选的顺式-构型移动。而且，如果以该方法还原，在所得产物 中检测不到肟或羟基胺副产物。
[0120] 在流程8中所描述方法的优选的实施方案中，通过用质子受体处理式II'化合物 来制备式IV'化合物，优选水溶性质子受体和/或立体阻碍的有机质子受体，更加优选该水 溶性质子受体选自碳酸盐、叔丁醇盐和碱金属或碱土金属的氢氧化物，更加优选地，该水溶 性质子受体选自NaHC0 3、Na2C03、K2C03、NaOtBu、KOtBu、KOH、NaOH，特别是该水溶性质子受体 是NaHCO 3，例如IM的NaHCO3水溶液。关于所用的水溶性质子受体的量，优选使用相对于式 II'化合物的超化学计量的量，优选相对于式II'化合物至少2摩尔当量，优选过量。优选 的有机质子受体是以〇. Imol %至0. 5mol %的催化量的三烷基胺。
[0121] 在流程8中所描述方法的其它优选的实施方案中，式II'化合物向式IV'化合物 的转化是在0-50°C的反应温度下进行。这样，该方法可以在相对低的反应温度下进行，其有 利于节约能量。优选地，式II'化合物向式IV'化合物转化的反应时间是4-24小时。
[0122] 在流程8中所描述方法的其它优选的实施方案中，式II'化合物向式IV'化合 物的转化是在水/甲苯两相溶液中进行。优选地，甲苯的浓度是0. 1-1M，特别优选的是 0. 1-0. 5M，因为其提供了更高的反应选择性、增加的产率和较少的副产物。
[0123] 在流程8中所描述方法的另一项优选的实施方案中，通过用脱水试剂处理式IV' 化合物，将式IV'化合物分别转化为式Va'、Vb'或Vc'化合物。该脱水试剂选自MsCl、 (TFA) 20、TsCl、I2、A1203、Ac 20、AcCl、SOCl2，优选脱水试剂是 MsCl 或（TFA) 20。
[0124] 如上文所述，仔细选择反应条件以便能够选择性的形成双键在3位（双键在013和 NO2之间；化合物Va'）或者在4位（双键在CH3和环的亚甲基之间；化合物Vb'）的硝基烯 烃，其对于还原后的非对映异构的立体选择性具有关键的重要性。
[0125] 式Va'、Vb'或Vc'化合物可以如流程8中所述通过用氢化物源还原烯化合物Va'、 Vb'或Vc'和/或在过渡金属催化剂的存在下并任选地在添加物的存在下将所述烯化合物 氢化，从而进一步转化为式VI'化合物。
[0126] 当使用氢化物源作为式Va、Vb和Vc化合物还原的唯一试剂并且仔细选择反应条 件时，在哌啶环的3和4位取代基的顺式和反式构型之间的非对映异构体比率向顺式构型 移动，其在托法替尼合成中是优选的构型。
[0127] 根据优选的实施方案，所述氢化物源是选自LiAlH4、BH3、BH 3 · Et2CK NaBH4、LiBH4、 DIBAL-H、RED-Al。
[0128] 优选地，该氢化物源是以0. 5-8当量使用，优选1-6当量，最优选该氢化物源的量 是2-4当量。
[0129] 根据其它优选的实施方案，所述过渡金属催化剂包括选自高度活化的镍催化剂 (Raney?镇）、Zn、Fe和Ir的过渡金属，优选高度活化的镍催化剂（Raney?镍）。
[0130] 当该过渡金属（例如高度活化的镍催化剂（Raney?镍））用作式Va、Vb和Vc 化合物氢化的唯一试剂，或者使用过渡金属与氢化物源的混合物（例如NaBH4与 Zn)时，在 哌啶环的3和4位取代基的顺式和反式构型之间的非对映异构体比率向反式构型移动。
[0131] 通过仔细选择还原/氢化试剂和条件，中间体VI可以以对于终产物优选的立体化 学构型获得，其在产率和反应成本方面具有关键的重要性。
[0132] 根据进一步优选的实施方案，加入添加物以提高氢化反应的转化率和产率，该添 加物选自布朗斯台德酸、路易斯酸和有机配体，优选AcOH、TFA、草酸、柠檬酸、酒石酸、BF 3= 乙醚合物、铜盐、镁盐、铁盐、D-葡糖胺、1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷（DABCO)、氨基酸。
[0133] THF或C1-C3醇（优选甲醇）是用于氢化反应的溶剂。
[0134] 根据本发明的其它方面，式IV、Va、Vb和Vc化合物可以转化为其酸加成盐。流程 9分别举例说明了式IV'和Va'化合物向IV' -S和Va' -S化合物的转化。
[0135]
[0136] 流程9 :本发明的具体实施方案。
[0137] 在流程9中所述方法的优选的实施方案中，苯甲酸盐是在一种或多种选自以下的 溶剂的混合物中形成：MeOH、iPrOH、EtOH、THF、2-MeTHF，以及正己烷或庚烷。优选的反应温 度是-20°C 到 30°C。
[0138] 如本文所用的术语"酸加成盐"的含义是式IV化合物与以质子供体形式的酸所形 成的盐，其中式IV化合物的哌啶环的氮盐是以质子化的形式。任何有机或无机的质子供体 都可以用作形成酸加成盐的酸。优选的无机酸是选自盐酸、氢溴酸和硫酸。优选的有机酸 是选自苯甲酸、甲酸、乙酸、草酸、羟乙酸、戊二酸、琥珀酸、扁桃酸、柠檬酸、酒石酸、对甲苯 磺酸和苯磺酸。最优选的有机酸是苯甲酸。
[0139] 根据本发明的其它方面，提供了式III、IV、Va、Vb和Vc化合物，其如下文所定义：
[0140] 在式III化合物中，
[0141]
[0142] R1是选自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基， 或选自-C〇-R4、-CO-ORjP -SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R 2代表烷基或环烷基。
[0143] 在式IV化合物中，
[0144]
[0145] R1是选自-CH2-R3，其中R 3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基， 或选自-C〇-R4、- CO-ORdP -SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基，
[0146] 其中式IV化合物可以以其游离胺形式或者其酸加成盐的形式。
[0147] 在式Va、Vb和Vc化合物中，
[0148]
[0149] R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基， 或选自-C〇-R 4、-CO-ORdP -SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R 2代表烷基或环烷基，R2'代表烷基 或环烷基，其中与哌啶环相邻的碳原子被至少一个氢取代，优选地R 2'代表C1-C4-亚烷基， 更加优选地R2'是亚甲基。
[0150] 其中式Va、Vb和Vc化合物可以以其游离胺形式或者其酸加成盐的形式。
[0151] 式IV以及Va、Vb和Vc化合物的酸加成盐优选地是苯甲酸加成盐。
[0152] 优选地，在式III、IV、Va、Vb和Vc化合物的任一个中，札是-CH2-R 3，其中R3代表 取代或未取代的芳基，优选地R1是苄基（-CH 2_Ph)。
[0153] 此外，在式III、IV、Va、Vb和Vc化合物的任一个中，R2是具有1-6个碳原子、优选 1-3个碳原子的烷基，最优选R 2是甲基（-CH 3)。
[0154] 根据本发明的另一方面，选自由式III、IV、Va、Vb和Vc所定义的化合物组中的化 合物用于制备药物活性剂的方法。
[0155] 根据优选的实施方案，所述药物活性剂是Janus激酶抑制剂，优选Janus激酶3抑 制剂，更加优选该药物活性剂是具有以下结构式的托法替尼或其酸加成盐
[0156]
O
[0157] 例如，式VII化合物向托法替尼的转化可以按照如WO 2002/096909、WO 2004/046112或TO 2007/012953中所述的方法进行。
[0158] 以下实施例仅为了举例说明本发明，其不应理解为以任何方式限制本发明的范 围。根据本文的整体内容，实施例及修改或其等同方案对于本领域技术人员而言是显而易 见的。 实施例
[0159] 实施例1:从II'开始在水/iPrOH(3/l)混合物中合成1-苄基-4-甲基-3-硝基 哌啶-4-醇（IV'）：
[0160]
[0161] 向装有磁力搅拌棒的烧瓶中置入起始原料（II' ；9. 37mm〇l，2g，II'是按照WO 2009/037220 Al中所述方法制备）和异丙醇（12. 5mL)和IM的碳酸氢钠溶液（4. 5当量， 42mL)。将该混合物加温至50°C直至获得澄清溶液。然后，将溶液冷却至40°C，并连续加 入硝基甲烷（〇. 51mL，1当量）和甲醛37% (1. 4当量，0. 97mL)。将反应混合物剧烈搅拌5 小时。将反应系统冷却至室温，用水（20mL)和二氯甲烷（30mL)稀释。分离各相，并将水 用二氯甲烷（30mL)再萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，得到油状物。将该油状物溶于 MTBE (50mL)中，并将固体过滤，并浓缩，得到IV'（2. 2g，68% HPLC纯度，63 %产率），为3/1 异构体混合物。产物最终用1H和13C NMR分析和质谱分析进行确认。
[0162] 异构体经MPLC在硅胶上用MCH/EtOAc (80/20)作为洗脱剂进行分离。
[0163] 主要的异构体（RS和SR的外消旋混合物）：（由COSY和NOESY NMR试验确认）
[0164] 1H NMR(500MHz, CDCl3, ppm) δ 7. 30 (m, 5H, ArH), 4. 58 (dd, J = 4. 0Hz, J =10.9Hz，lH)，3.63(d，J = 13.1Hz,苄基的 lHa)，3.56(d，J = 13.1Hz,苄基 的 lHb)，3.04(ddd，J = 1.3Hz，J = 3.9Hz，J = 10.4Hz，lH)，2.92(t，J = 10·8Ηζ ,I Η) , 2. 65 (m, I Η) , 2. 54 (dt, Jd= 3. 0Hz, J t= 11. 7Hz, I Η) , 1. 8 2 (t d, J t = 2. 9Hz,Jd= 14. 0Hz, 1Η), I. 65 (dd, J = 4. 7Hz, J = 14. 0Hz, 1Η), 1. 35 (s, 3Η) ； 13C NMR (125MHz, CDCl3, ppm) δ 137. 5, 128. 9, 128. 4, 127. 3, 89. 7, 68. 4, 62. 1，51. 9, 48. 1，37. 4， 26. 9〇
[0165] 次要的异构体（RR和SS的外消旋混合物）：
[0166] 1H NMR (500MHz, CDCl3, ppm) δ 7. 30 (m, 5Η, ArH), 4. 56 (dd, J = 4. 4Hz, J = 13. 1Hz, 1H), 3. 64(d, J = 13. 2Hz,苄基的 IHa), 3. 59(d, J = 13. 2Hz,苄基的 IHb), 3. 24(m, 1H),2. 81(m, 1H),2. 51(t, J = 11. 2Hz, 1H), 2. 18 (m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.26(s, 3H);13CNMR(125MHz，CDCl3，ppm)Sl37.4，128.9，128.4，127.4,89.5,71.1，62.1，51.9,50