氯 和三乙胺在甲苯中经脱水反应制备1-苄基-4-甲基-5-硝基-1，2, 3, 6-四氢吡啶（Va'）：
[0203]
[0204] 向1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇苯甲酸盐（0. 5mmol)在甲苯（3. 5mL)的 搅拌过的溶液中加入三乙胺（I. 65mmol)，并将反应混合物在氮气中于室温下搅拌10分钟。 将反应系统冷却至〇°C，并随后缓慢加入甲磺酰氯（1. 75当量，根据起始原料；0. 875mmol)， 并搅拌一小时。将所得混合物加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用Na2CCVK溶液稀 释，并分离有机相。将水相用甲苯再萃取（2x 20mL)，随后将有机相用盐水洗涤，并用无水 Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物最后用快速色谱法（SiO 2;EtOAc/正己烷）纯 化，得到65mg (产率：56% )的液体物质Va'，将其用1HNMR分析进行确认。
[0205] 实施例13:从1-苄基-4-甲基-5-硝基-1，2, 3, 6-四氢吡啶（Va'）用氢化铝锂 在THF中经还原反应制备1-苄基_4_甲基哌啶_3_胺（VI'）：
[0206]
[0207] 在室温下向LiAlH4(l. 07g，4当量）在THF(30mL)的混悬液中缓慢加入化合物 Va'（l，6g，7mmol)在THF(IOmL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热过夜。在氮气流 中，通过逐滴加入水（5mL)和3M H3P04(2mL)猝灭反应。通过加入NaOH lM(30mL)将溶液 碱化。将溶液用甲苯萃取三次（3X20mL)。将合并的甲苯相用Na2SO 4干燥并浓缩。产物经 GC-MS (m/z = 205 (M+H) +) JH NMR和GC分析进行纯化（作为主要产物的顺式异构体的非对 映异构比率63/37)。
[0208] 实施例14 :从1-苄基-4-甲基-5-硝基-1，2,3,6-四氢吡啶Va'用Raney?镍 和氢气在甲醇中经还原反应制备1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺（VI'）：
[0209]
[0210] 在氮气中向化合物Va'（0· 4g, I. 7mmol)在甲醇（IOmL)的搅拌过的溶液中加入兰 尼镍在水中的浆体（ImL)。加入氢气球，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在Celite?. 上过滤反应物，并浓缩，得到粗的胺VI'。产物经1H NMR和GC分析进行确认。（作为主要 产物的反式异构体的非对映异构比率34/66)。
[0211] 实施例15 :从1-苄基-4-甲基-5-硝基-1，2, 3, 6-四氢吡啶（Va'）用硼烷和催 化量的硼氢化钠在THF中经还原反应制备1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺（VI'）：
[0212]
[0213] 在氮气中在0°C下向化合物Va'（0. 4g，I. 7mmol)在THF(4mL)的搅拌的溶液中缓 慢加入硼烷-THF复合物（6. 9mL的IM在THF中的溶液，4当量，根据起始原料）。然后加入 NaBH4 (16mg，0. 25当量），并将反应混合物加温，并在室温下搅拌4天。将溶液用水（2mL)和 IM HCl (水溶液）（4mL)猝灭。随后将溶液再搅拌2小时。将溶液用Et2O(IOmL)洗涤。将 水相用NaOH 4M碱化至pH 12。将水相用DCM萃取两次（2 X 20mL)。有机相用Na2SO4干燥 并浓缩，得到粗的胺VI'。将产物经 1H NMR和GCMS分析进行确认（m/z 204;作为主要产物 的顺式异构体的非对映异构比率70/30)。
[0214] 实施例16 :从1-苄基-4-甲基-5-硝基-1，2, 3, 6-四氢吡啶（Va'）用硼氢化钠 和细锌粉经一锅式还原方法制备1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺（VI'）：
[0215]
[0216] 向化合物Va'（lmrnol ;232mg)在THF的搅拌过的溶液中加入无水MeOH(体积比 10:1)，并随后在室温下分三部分加入还原试剂NaBH 4 (2mmol ;76mg)。将反应系统在室温下 剧烈搅拌1. 5小时，并随后加入过量的细Zn粉。最后在0°C下将冰醋酸（I. 8mL ;0. 9mL/h) 缓慢滴入反应系统中。然后将反应系统在40°C下搅拌10小时。滤除锌，并用乙酸乙酯洗 涤，随后将有机相用NaHCO 3水溶液洗涤。用20%的NaOH水溶液将水相碱化至11. 5,并用 热的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的VI'，将其经快 速柱色谱纯化（Si0 2;CH 2C12)，得到235mg终产物（顺式/反式混合物）。将异构体的产品 混合物用GC-MS(m/z = 204 ;与作为主要产物的反式异构体比率1:7 ;还检测到10%的m/z =202)分析，并最后用1H NMR确认。
[0217] 实施例17:从1-苄基-4-甲基-5-硝基-1，2, 3, 6-四氢吡啶（Va'）用硼氢化钠 和细铁粉经一锅式还原方法制备1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺（VI'）：
[0218]
[0219] 向化合物Va'（0. 5mmol ;116mg)在THF的搅拌过的溶液中加入无水MeOH(体积比 10:1)，并随后在室温下分两部分加入还原试剂NaBH 4 (lmmol ;38mg)。将反应系统在室温下 剧烈搅拌1. 5小时，并随后加入过量的细铁粉。最后在(TC下将冰醋酸（0. 65mL ;0. 65mL/h) 缓慢滴入反应系统中。然后将反应系统在40°C下搅拌10小时。首先滤除铁，并用乙酸乙酯 洗涤，随后将有机相用NaHCO 3水溶液洗涤。用20%的NaOH水溶液将水相碱化至11. 5,并用 热的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的VI'，将其经快 速柱色谱纯化（Si0 2;CH 2C12)，得到70mg终产物（顺式/反式混合物）。将异构体的产品混 合物用GC-MS(m/z = 204 ;与作为主要产物的反式异构体比率1:8 ;还检测到15-20%的m/ z = 234)分析，并最后用1H NMR确认。
[0220] 实施例18:从1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺（VI'）用甲酸甲酯/硼氢化钠串联 试剂在硫酸的THF溶液存在下经甲酰化/还原反应制备1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺 (vir)：
[0221]
[0222] 将化合物Via'（0. 316g，I. 55mmol)溶于HCO2Me (15mL)，并将该溶液在室温下搅拌 过夜。将溶液浓缩，并将残余物在N2中溶于THF(3mL)。加入硼氢化钠（236mg，4当量），并 将溶液冷却至〇°〇。在一小时内逐滴加入％50 4(0.1741^，2当量）在1'册(1.51^)中的溶液。 将溶液缓慢加温至室温，并搅拌48小时。用4N NaOH(ImL)猝灭反应，并将溶液搅拌2小时。 将溶液用水（5mL)和DCM(IOmL)稀释。分离各相，将DCM相用硫酸钠干燥并浓缩，得到化合 物 Vir0
【主权项】
1. 制备式IV化合物或其酸加成盐的方法，其中Ri是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基， 或者选自-C〇-R4、-〇)-(?4和-so2-r4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的 环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基， 该方法包括用硝基甲烷和甲醛在碱的存在下处理式II化合物 其中&和1?2如上文所定义，并且任选地将所得式IV化合物转化为其酸加成盐。2. 如权利要求1所述的方法，其中所述式II化合物首先转化为式III化合物，其在催化的碱存在下进一步转化为式IV化合物。3. 如权利要求1或2中所述的方法，其中R:是-CH2-R3，其中馬代表取代或未取代的芳 基，优选&是苄基。4. 如上述权利要求中任一项所述的方法，其中反应是在选自以下的溶剂中进行：水、 iPrOH、MeTHF、THF和甲苯，或其混合物。5. 如权利要求2中所述的方法，其中催化的碱是选自Et3N、Bu3N、奎尼丁、奎宁、4-二甲 基氨基吡啶（DMAP)、1，4-二氮杂-二环[2. 2. 2]辛烷（DABC0)和1，8-二氮杂二环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯（DBU)。6. 如上述权利要求中任一项所述的方法，其中式IV化合物或其酸加成盐分别转化为 式Va、Vb和L的#^物I其中&和R2如上文所定义，且 R2'衍生自代表烷基或环烷基的R2，其中与哌啶环相邻的碳原子与至少一个氢连接，该 氢在形成馬'时转移， 该方法通过用脱水试剂任选地在碱的存在下处理式IV化合物。7. 如权利要求6所述的方法，其中式Va、Vb和Vc的化合物转化为式VI化合物，其中&和1?2如上文所定义， 该方法通过在氢化物源存在下和/或在过渡金属催化剂存在下的氢化作用还原式Va、Vb和Vc的化合物。8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于以下特征（x)和（y)之一或者它们的组合： (x) 所述氢化物源选自LiAlH4、BH3、BH3 ?Et20、NaBH4、LiBH4、RED-AL和DIBAL-H; (y) 所述过渡金属催化剂包括选自高度活化的镍、Zn、Fe和Ir的过渡金属。9. 式III化合物，其中&是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基， 或选自-C〇-R4、-〇)-(?4和-S02-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基。10. 式IV化合物或其酸加成耖其中&是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基， 或选自-C〇-R4、-〇)-(?4和-S02-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基。11. 式Va、Vb和Vc的化合物或其混合物，或其酸加成盐，其中&是选目-ch2-k3，共甲化代农取代现禾取代的方.现有取代现禾取代的杂芳基， 或选自-C〇-R4、-〇)-(?4和-S02-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环 烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基，R2'代表烷基 或环烷基，其中与哌啶环相邻的碳原子被至少一个氢取代，优选R2'代表C1-C4-亚烷基且 R2代表C1-C4-烷基，更优选R2'是亚甲基且馬是甲基。12. 如权利要求10或11所述的化合物，其中所述酸加成盐是苯甲酸盐。13. 如权利要求9-12中任一项所述的式III、IV、Va、Vb和Vc的化合物，其特征在于以 下结构特征（I)到（II)中至少一个： (I) 札是-〇12-1?3，其中1?3是取代或未取代的芳基，优选1? 1是苄基； (II) 馬是C1-C4-烷基，优选R2是甲基。14. 化合物在制备药物活性剂的方法中的用途，所述化合物选自如权利要求9-13中任 一项所述的由式III、IV、Va、Vb和Vc所定义的化合物。15. 如权利要求14中所述的用途，其中药物活性剂是Janus激酶抑制齐I」，优选Janus激 酶3抑制剂，更加优选该药物活性剂是具有以下结构式的托法替尼或其酸加成盐
【专利摘要】本发明涉及通过硝基-四氢吡啶前体或其盐制备3-氨基-哌啶化合物。这些化合物可用作在药物活性剂例如托法替尼或其衍生物的合成中的中间体。
【IPC分类】C07D211/48, C07D225/06, C07D211/02, C07D211/56, C07D487/04, C07D211/72
【公开号】CN104955803
【申请号】CN201380071692
【发明人】G·斯塔夫伯, J·克吕佐
【申请人】斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2013年11月29日
【公告号】WO2014083150A1