酰胺的新晶型
[0052]
[0053] 它们分别标记为晶型A至I。
[0054] 4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰 胺的晶型A、B、D和E为无水化合物。
[0055] 4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰 胺的晶型F为水合形式，更具体地，晶型F为二水合形式。
[0056] 4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲 酰胺的晶型C、G和H为溶剂化形式。例如，晶型G为DMSO溶剂化物且晶型H为丙酮溶剂化 物。晶型I为正丙醇/水混合溶剂化物。
[0057] 更具体地，4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶-2-甲酰胺的所述晶型A至I具有类似于上文表1和图1、4-6、9和12-15所描述的X射 线（λ Co或λ Cu)粉末衍射图。
[0058] 在另一实施方案中，4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A、D和E已经鉴定出来并且通过热重分析（TGA)进行物理 表征。
[0059] 在另一实施方案中，4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A至H已经鉴定出来并且通过水的吸收/解吸25°C等温线 进行物理表征。
[0060] 在一个方面中，本发明提供了基本上不含任何其他多晶型物的如本文所定义的 4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型 A至1〇
[0061] 在另一方面中，如本文所定义的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A至I基本上不含杂质。
[0062] "基本上不含"是指晶型A至I包含小于10%、优选小于2%的任何其他多晶型物 或者一种或多种杂质。
[0063] 晶塑 A
[0064] 晶型A的热重分析数据与图2的热重分析数据基本上一致，在图2中从室温至 190°C没有观察到重量损失，高于此温度观察到热分解。
[0065] 4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰 胺的晶型A的水的吸收/解吸25°C等温线与图3的水的吸收/解吸25°C等温线基本上一 致，在图3中高达90%的相对湿度（RH)都没有观察到明显的水吸收。所述晶型A因此不是 吸湿的。
[0066] 所述晶型A是稳定的无水且非吸湿性结晶固体形式。这些特性对于配制工艺、所 述化合物的稳定性且因此对于存储条件是特别有利的。
[0067] 晶型A受到特别的关注是因为其在机械应力下的行为。评估研钵研磨30秒的影 响。XRro试验显示这种机械处理没有导致可观察的多晶型转变，但是检测到了无定形相的 外观。还研宄了存在于研磨晶型A中的无定形相的行为。通过在25°C的水的吸收/解吸没 有检测到无定形相的重结晶。然而，研磨样品在纯水中于室温熟化6天导致无定形相至晶 型A的部分重结晶。
[0068] 因此，4_(环丙基甲氧基）-N_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶_2_甲酰胺的晶型A是有利的。
[0069] 晶型A也受到特别的关注，因为它已经证实喷射研磨是可行的，对晶型没有任何 影响。可以实现结晶5 μm的粒径。DSC分析表明在喷射研磨晶型A之前和之后，晶体结构 没有调整。
[0070] 晶塑 B
[0071] 晶型B如下得到：
[0072] -从晶型A，高于100°C，并且从100至190°C保持稳定，高于此温度观察到热分解， 以及
[0073] -从晶型D和E，高于180°C。
[0074] 当晶型B在室温，得到晶型A。
[0075] 晶型B受到特别关注，是因为固固转变A ―― B在冷却时是完全可逆的。晶型B 允许从晶型D得到晶型A。
[0076] 晶塑 C
[0077] 在环境条件存储15个月后，晶型C转变成晶型D和无定形相。
[0078] 晶塑 D
[0079] 晶型D的热重分析数据与图7的热重分析数据基本上一致，在图7中记录了 20至 100°C之间的0. 2%的轻微重量损失并且在100~205°C之间没有重量损失，高于此温度观 察到热分解。
[0080] 4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰 胺的晶型D的水的吸附/解吸25°C等温线与图8的水的吸附/解吸25°C等温线基本上一 致，在图8中显示在70至90%的相对湿度（RH)具有显著滞后现象的两个可重叠循环。
[0081] 晶型D的水吸附过程可以分为两个步骤。第一步骤在0%至85% RH之间观察到 并且对应于连续水吸附。第二步骤在85%至90% RH之间观察到并且对应于6. 9%的可观 察到的水吸收。因此，在90% RH的总水增重为8. 7%，其对应于2摩尔的水。
[0082] 晶型D的水解吸过程可以分为三个不同的步骤。第一步骤在90%至75%之间观 察到并且对应于可观察到的滞后现象。第二步骤在75%至70% RH之间观察到并且对应 于6. 4%的水解吸。最后一个步骤在70%至0% RH之间观察到并且对应于缓慢的、连续的 1. 3%的水损失而不发生滞后现象。
[0083] 晶型D在高达110°C且从0至85% RH在物理上没有变化。在加热时，晶型D可以 通过并发的重结晶方法转变为晶型B :1_直接地和2-通过在先不可逆的固-固转变为晶型 E，接着将晶型E融化和重结晶成晶型B。于180°C，得到纯的晶型B。当完全转变成晶型B 的样品冷却回室温条件，得到晶型A。
[0084] 晶型D受到特别的关注是由于其已经显示了喷射研磨是可行的，对晶型没有任何 影响。可以达到接近5 μπι的粒径。此外，尽管DSC分析可能表明无定形化的趋势，XRPD分 析显示在喷射研磨后晶体结构没有调整。
[0085] 因此，4_(环丙基甲氧基）-Ν_(3,5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5_甲氧基吡 啶 _2_甲酰胺的晶型D是有利的。
[0086] 晶塑 E
[0087] 晶型E的热重分析数据与图10的热重分析数据基本上一致，在图10中从室温至 l〇〇°C没有记录重量损失并且在100和170°C之间记录到0. 8%的轻微重量损失，此温度对 应于一些结晶溶剂。
[0088] 晶型E从晶型D以两个阶段通过于IKTC的在先不可逆的固-固转变得到。于 140°C，该晶型E可以通过并发的熔融/重结晶过程转变为晶型B。
[0089] 晶型E还可以通过在THF中重结晶经由于60°C的快速蒸发而得到。
[0090] 晶型E由于其在室温条件下是稳定的并且其可以经由结晶得到而受到特别的关 注。
[0091] 晶塑 F
[0092] 晶型F从晶型D在高于70 % RH得到。
[0093] 晶型F受到特别的关注，因为它从75%至90% RH于25°C具有受限制区域的稳定 性。其可在潮湿或水溶液环境中具有优势。
[0094] 晶塑 G
[0095] 晶型G仅在DMSO得到：
[0096] -通过在加热下溶解于DMSO中接着通过冷却结晶，或者 [0097]-在缓慢蒸发DMSO溶剂后。
[0098] 在略微解热后，晶型G在70°C容易去溶剂化成晶型D。
[0099] 晶型G受到特别关注，因为其为DMSO溶剂化物。
[0100] 晶塑 H
[0101] 在略微加热后，晶型H容易去溶剂化形成晶型D。
[0102] 晶型H由于其为丙酮溶剂化物而受到特别的关注。
[0103] 晶塑 I
[0104] 晶型I通过在加热下溶解于正丙醇/水（90/10)中、接着通过冷却而结晶而得到。
[0105] 晶型I为正丙醇/水混合溶剂化物。加热时，晶型I容易去溶剂化成晶型D。
[0106] 晶型I受到特别关注，因为其为正丙醇/水混合溶剂化物，给出了获得晶型D的途 径。
[0107] 如上文所解释的，本领域技术人员应当理解，由于在这些晶型之间存在不同的转 换途径，这些晶型中的一些由于它们能够用作得到其他晶型的原料而受到特别的关注。特 别地，晶型C、F、G、H和I可以用来获得晶型D。并且晶型D可以用来获得晶型A。
[0108] 仪器和方法如以下的实验部分所描述的。
[0109] Sffl
[0110] 本发明还涉及包含4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的所述晶型A的药物。
[0111] 所述晶型A可以有利地直接用作活性药物成分（API)以制备制剂。
[0112] 因此，本发明还涉及一种药物组合物，其包含4_(环丙基甲氧基）-N_(3, 5-二 氯-1-氧化吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的晶型A和至少一种可药用赋形剂。
[0113] 本发明组合物的所有成分必须是可药用的。如本文所使用的，〃可药用〃成分为可 以适合用于人类和/或其他动物而没有过度不利副作用（例如毒性、刺激和免疫响应）且 与合理利益/风险比相称的成分。
[0114]