4-(环丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法
【专利说明】4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1 -氧化-吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法
[0001] 本发明涉及化合物4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的新颖制备方法且还涉及可在该制备方法中使用的 几种新颖合成中间体。
[0002] 化合物4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲氧基吡 啶-2-甲酰胺和制备方法描述在文献WO 95/04045中。本发明主题为新颖的稳固的合成方 法，其可适于工业规模以大量地生产所需要的化合物且以足够纯的形式得到该化合物即不 形成所不期望的副产物。
[0003] 本发明涉及呈碱或水合物形式或呈药用盐形式的与下式相应的化合物4-(环丙 基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺（化合物1) 的新颖制备方法：
[0004]
[0005] 文献WO 95/04045描述了几种一般方法以得到一组与通式（I)对应的化合物，该 通式（I)可根据取代基的特定组合而定义出式1化合物。
[0006] 根据在WO 95/04045中描述的第一种方法，在以下方案中，通式（I)化合物可通过 使式（Π )化合物与式（III)化合物反应来得到。
[0008] 在该方案中，R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、Z1和Z2描述在TO 95/04045中。X表示卤素 原子。反应在碱如碱金属氢化物如氢化钠或胺优选叔胺如三乙胺或吡啶存在下任选在惰性 溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺或醚如乙醚或四氢呋喃中进行。
[0009] 可选择地，通式（I)化合物可通过使式（II)化合物与具有下式（IV) R4CONHR3的其 中R4表示含有至多5个碳原子的烷基或环烷基的化合物反应来得到。
[0010] 通式（II)化合物可由具有下式（XIX)的化合物得到：
[0011]
[0014] 在文献WO 95/04045中描述的用于合成式（I)化合物的操作条件是有限制的且由 于安全原因而不能转换为工业规模且它们还伴随有形成化合物1的很难除去的三氯杂质。
[0015] 式1化合物还可根据方案1所示的具有11个步骤的方法来得到。根据该方法，最 终化合物经由以下阶段来得到：二氢吡啶酮酯（5)用溴甲基环丙烷进行烷基化，接着在皂 化后，用单乙酰化的3, 5-二氯氨基吡啶-N-氧化物进行酰胺化。
[0018] 本发明各个方面可如下优化式1化合物的制备方法：减少步骤数目、使方法得以 大规模工业化和减少杂质量。
[0019] 根据本发明，式1化合物的合成方法包括以下方案2所示的步骤a)至c)。
[0021] 根据本发明第一个方面，式1化合物的合成如下简化：化合物5(2-羟基甲 基-5-甲氧基-吡啶-4(1H)_酮）直接用甲基环丙烷衍生物更具体用溴甲基环丙烷进行 O-烷基化（方案3)。这可避免先后进行羧酸酯的甲基化和脱甲基化（方案1)且由此减少 了得到化合物2 (4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸）的步骤数目。
[0024] 根据方案3的合成还提出了在对二氢吡啶酮类似物5进行的该类N-烷基化和 0-烷基化之间的选择性问题。本发明已经证实作为操作条件的函数可使反应朝向非常主要 地形成0-烷基化产物4。具体地，发明人已经证实对方案3的步骤C)所定义的混合物进行 高温加热如在80°C加热可得到超过60%的0-烷基化产物。发明人还证实当将热的溴甲基 环丙烷引入到预加热至高温如加热至80°C的反应混合物中时，该产率是提高的。在后一种 方法中，"烯醇化物/酰胺"平衡明显地移向烷醇化物的形成，这几乎仅生成0-烷基化产物 4〇
[0025] 该新颖的合成途径（方案3)由此可通过使阶段数目由11减少至7来得到式1化 合物且总产率为15%而非3. 5% (方案1)。
[0026] 本发明方法的另一个优点是二氢吡啶酮中间体（化合物5)的O-烷基化阶段的选 择性的实现得到了相对纯的不需要通过色谱来纯化的产物。
[0027] 这些结果使合成与可能的操作单元（OU)组装体是相容的。
[0028] 根据该第一个方面，本发明还涉及化合物4即CH2OH中间体即4-环丙基甲氧 基-5-甲氧基-2-羟基甲基吡啶，其可用作中间体产物。
[0029]
[0030] 根据本发明第二个方面，发明人还已经优化了方法的步骤b)(方案4)，其通过根 据以下反应的"一锅法"由化合物4得到化合物2。
[0031]
[0032] 根据本发明第三个方面，与工业化相容的新颖备选方法针对步骤a)被开发。
[0033] 第一种方法涉及用正丙基膦酸酐环状三聚体（T3P)在酸和N-氧化物之间进行酰 胺化反应（方案5):
[0034]
[0035] T3P为工业上制造的试剂（Clariant)，其可按纯的形式或按溶液（例如在二甲基 甲酰胺（DMF)、乙酸乙酯或任何其它相容的溶剂中）的形式商购得到。
[0036] 另外，在4-二甲基氨基吡啶（DMP/最少0. 2当量）存在下在约75°C所有二酰基 化合物都转化成最终产物，所述最终产物通过在水性介质中简单析出并从异丙醇中重结晶 来分离，产率为约80 %且为微量分析级（方案6)。
[0037] 使用试剂T3P并用DMP进行催化，所得到的质量足以制备旨在供人类使用的批 料。
[0040] 可选择地，第二种方法涉及在N-酰基咪挫（acid imidazolide)和N-氧化物之间 进行偶联反应（方案7)。
[0041]
[0042] 该非常方便的活化方法可避免使用腐蚀性试剂如亚硫酰氯且可在较不苛刻的水 排除条件下实施，这是因为与相应的酰卤相比，N-酰基咪唑对水的敏感性是较低的。
[0043] N-酰基咪唑通过在羰基二咪唑存在下在四氢呋喃（THF)或甲基-THF中对酸进行 加热来制备并通过冷过滤来分离。所形成的咪唑保持溶解且由此被除去。N-氧化物的阴离 子通过使用有机镁试剂来脱保护。环己基氯化镁（CyMgCl)或异丙基氯化镁（iPrMgCl)适 于使用且这些试剂在工业规模上可廉价地得到。出于安全原因，CyMgCl比iPrMgCl优选， 后者在N-氧化物的脱保护过程中导致丙烷即一种可燃性气体的形成。
[0044] 与N-酰基咪唑的偶联通过在THF中回流（4至5小时）来进行。水性水解（水性 NH4Cl)(其由于磷酸镁的共析出风险而比磷酸盐优选）后，萃取所期望的产物并通过重结晶 (iPrOH 或 n-PrOH)来纯化。
[0045] 本发明另一个主题涉及式6N-酰基咪唑中间体，其具有下式：
[0046]
[0047] 可选择地，第三种方法涉及用碳二亚胺对式2化合物和化合物3的N-Boc衍生物 (N-Boc-二氯氧化P比啶）进行酰胺化。式1化合物通过在酸性介质中对Boc基团进行水解 来得到（方案8)。
[0048]
[0049] 前体N-Boc-二氯氧化吡啶可根据以下两种方法来合成（方案9):
[0050] 1)由二氯氧化吡啶开始，用Boc2CK-缩二碳酸二叔丁酯）（2当量/室温/3小时） 进行处理，接着经由甲醇解而进行单脱保护：该方法比方法2)优选，这是因为二氯氧化吡 啶与Boc 2O的反应性比氨基二氯P比啶大得多。
[0051] 2)由4-氨基-3, 5-二氯吡啶开始，用Boc2O (4当量/回流THF/30小时）进行处 理，经由甲醇解而进行单脱保护，然后用间氯过氧苯甲酸进行N-氧化。
[0053] 本发明另一个主题涉及式7中间体即化合物1的N-Boc衍生物，其具有下式：
[0054]
[0055] 根据本发明，式1化合物的合成方法包括以下方案2所示的步骤a)至c)。
[0056]
[0057] 根据本发明，式1化合物的合成方法的特征在于其包括以下步骤：
[0058] 鲁步骤a)偶联反应，任选在用DMPA进行催化下，
[0059] 〇用正丙基膦酸酐环状三聚体T3P进行；或
[0060] 〇用羰基二咪唑（⑶I)及化合物3或其N-Boc衍生物进行。
[0061] ?步骤b):"一锅法"氧化反应。
[0062] ?步骤c)即0-烷基化：使式5化合物2-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-4 (IH)-酮 与甲基环丙烷衍生物如溴甲基环丙烷和碱如碳酸铯在极性非质子性溶剂如DMF(二甲基甲 酰胺）中进行反应。
[0063] 可选择地，