基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-I-氧化-吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺
[0109] 将羰基二咪唑（⑶I，I. 1当量）在甲基-THF (7体积）中的溶液倒入到环丙基吡啶 酸（OU = 50g)在甲基-THF(7体积）中的混悬液中并加热至60°C。CO2的放出通过引入⑶I 的速率来控制。在60°C加热1-2小时后，将反应介质冷却至约5°C。在氮气下滤出N-酰基 咪唑，用最小量的甲基-THF(2体积）洗涤并在真空烘箱中干燥。分离到N-酰基咪唑，产率 为约80 %且纯度大于95%。
[0110] 1H NMR 图谱（400MHz，δ ppm, DMS0-d6) :0· 39 (m，2H) ;0· 62 (m，2H) ;1· 28 (m，1H); 4. 01 (s, 3H) ;4. 04 (d, J = 7. 0Hz，2H) ;7. 12 (宽单峰，1H) ;7. 73 (s, 1H) ;7. 95 (宽单峰，1H); 8. 40 (s, 1H) ;8. 76 (宽单峰，1H)。
[0111] 二氯氧化吡啶（I. 5当量）在20体积的THF中的混悬液在20-30°C用环己基氯化 镁（I. 3M在THF/甲苯混合物中的溶液，1. 2当量）处理。在室温搅拌3小时后，将混悬在5 体积的THF中的N-酰基咪唑（0U = 20g)倒入到以上形成的酰胺中。在60°C保持5小时且 然后冷却至室温后，混合物用氯化铵水溶液（30体积）水解，用乙酸乙酯（30体积）萃取， 用水（10体积）洗涤且在溶剂交换后从异丙醇（15体积）中结晶；化合物1通过过滤来分 离并干燥，产率为约70%且微量分析纯度。
[0112] 1H NMR 图谱（500MHz，δ ppm, DMS0-d6) :0· 37 (m，2H) ;0· 60 (m，2H) ;1· 25 (m，1H); 3. 99 (s，3H) ;4. 01 (d，J = 7. 1Hz，2H) ;7. 62 (s，1H) ;8. 29 (s，1H) ;8. 71 (s，2H) ; 10. 51 (宽单 峰，1H) 〇
[0113] 实施例5 :合成4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-I-氧化-吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺
[0114] 化合物1的N-Boc衍生物：
[0115] 在约10°C将EDC(l-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1. 2当量）的 二氯甲烷溶液添加到含有环丙基吡啶酸（化合物2/0U)、N-Boc-二氯氧化吡啶（1当量）和 DMAP(4-二甲基氨基吡啶/0. 1当量）的二氯甲烷溶液中。在20°C搅拌18小时后，反应介 质用水洗涤并干燥。从异丙醇中重结晶后，分离到呈纯形式的化合物1的N-Boc产物，产率 为 70%〇
[0116] 1H NMR 图谱（400MHz, δ ppm, DMS0-d6) :0.36 (m，2H) ;0· 59 (m，2H) ; 1.24(宽单 峰，10H) ;3· 96 (s，3H) ;4· 00 (d，J = 7. 0Hz，2H) ;7· 43 (s，1H) ;8· 30 (s，1H) ;8· 80 (s，2H)。
[0117] 水解Boc和制备化合物I :
[0118] 在30°C在三氟乙酸（13当量）存在下将化合物1的N-Boc衍生物的二氯甲烷溶 液加热约4小时。反应介质用碳酸氢钠水溶液处理后，化合物1通过析出来分离，产率大于 70%〇
[0119] 1H NMR 图谱（500MHz，δ ppm, DMS0-d6) :0· 37 (m，2H) ;0· 60 (m，2H) ;1· 25 (m，1H); 3. 99 (s，3H) ;4. 01 (d，J = 7. 1Hz，2H) ;7. 62 (s，1H) ;8. 29 (s，1H) ;8. 71 (s，2H) ; 10. 51 (宽单 峰，1H) ο
[0120] 制备N-Boc-二氯氧化吡啶
[0121] 方法 1:
[0122] 将含有THF (10体积）、Boc20 (2.2当量）、二氯氧化吡啶（OU)和DMAP (0. 1当量）的 混合物在室温搅拌3小时。蒸馏THF并从乙酸乙酯中重结晶后，分离到所期望的N-Boc-二 氯氧化吡啶产物，产率为65%。
[0123] 1H NMR 图谱（400MHz，δ ppm, DMS0-d6) : 1. 38 (s，18H) ;8· 79 (s，2H)。
[0124] 方法 2:
[0125] 将含有二氯氧化吡啶化合物（0U)、碳酸钾（3当量）和甲醇（10体积）的混合物回 流3小时。过滤矿物盐并蒸馏MeOH后，通过用乙酸乙酯萃取并用HCl水溶液洗涤至中性而 分离到所期望的N-Boc-二氯氧化吡啶产物。所得到的产率为84%。
[0126] 1H NMR 图谱（400MHz，δ ppm, DMS0-d6) :L47(s，9H) ;8.66(s，2H) ;9.28(宽单 峰，1H) 〇
【主权项】
1. 呈碱或水合物形式或呈药用盐形式的具有下式1的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二 氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法：其特征在于其包括： 鲁步骤c):根据以下方案使式5化合物2-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-4 (1H)-酮与 甲基环丙烷衍生物和碱在极性非质子性溶剂中反应： 2感 鲁步骤b):根据以下方案对步骤C)中得到的化合物4进行氧化反应：鲁步骤a):根据以下方案使步骤b)中得到的化合物2与3, 5-二氯氨基吡啶-N-氧化 物（化合物3)或其N-Boc衍生物进行偶联反应：2. 根据权利要求1的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于所述甲基环丙烷衍生物为溴甲基环丙烷，所 述碱为碳酸铯且所述极性非质子性溶剂为二甲基甲酰胺。3. 根据权利要求1和2中任一项的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡 啶_4_基）_5_甲氧基P比啶_2_甲醜胺的制备方法，其特征在于步骤b)为一锅法步骤。4. 根据权利要求1至3中任一项的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于步骤a)为用正丙基膦酸酐 环状三聚体（T3P)进行的酰胺化步骤。5. 根据权利要求4的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于所述酰胺化步骤在4-二甲基氨基吡啶存在下 进行。6. 根据权利要求1至5中任一项的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于步骤a)为在N-(4-环丙基 甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰基）咪唑和3, 5-二氯氨基吡啶-N-氧化物之间进行的 偶联反应。7. 根据权利要求1至6中任一项的4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡 啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于步骤a)为在4-环丙基甲氧 基-5-甲氧基-吡啶-2-羧酸和3, 5-二氯氨基吡啶-N-氧化物的N-Boc衍生物之间进行 的由碳二亚胺介导的酰胺化。8. 呈碱或水合物形式或呈药用盐形式的具有下式1的4-(环丙基甲氧基）-N- (3, 5-二 氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法：其特征在于其包括根据以下方案使4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-羧酸（化 合物2)与3, 5-二氯氨基吡啶-N-氧化物（化合物3)或其N-Boc衍生物进行偶联反应：>〇9. 具有下式4的化合物：10. 具有下式6的化合物：〇11. 具有下式7的化合物：〇12. 根据权利要求9-11的式4、6和7化合物作为用于制备式1化合物的合成中间体的 用途。
【专利摘要】本发明涉及呈碱或水合物形式或呈药用盐形式的化合物4-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的新颖制备方法且还涉及可在该制备方法中使用的几种新颖合成中间体。
【IPC分类】C07D401/12, C07D213/69, C07D401/06
【公开号】CN104955820
【申请号】CN201380071519
【发明人】J-P·卡西米尔, G·罗赛, C·韦雷
【申请人】赛诺菲
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2013年11月28日
【公告号】CA2892151A1, EP2935239A1, US20150307474, WO2014083106A1