步骤b)和c)可在不分离化合物4的情况下进行。
[0064] 定义
[0065] 术语"碱"表示有机镁试剂如环己基氯化镁、异丙基氯化镁或苄基氯化镁；己基锂； 氢化物；或碳酸铯。
[0066] 术语"极性非质子性溶剂"表示醚如THF(四氢呋喃）、MeTHF(甲基四氢呋喃）、 DME(二甲氧基乙烷）、MTBE(甲基叔丁基醚）或二噁烷；氯化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯 乙烷；腈如乙腈；酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；或酰胺如DMF(二甲基甲酰胺）、 DMAC (二甲基乙酰胺）或NMP (N-甲基吡咯烷酮）。
[0067] 术语"非极性非质子性溶剂"表示芳族溶剂如甲苯、二甲苯或氯苯；和酯如乙酸乙 酯或乙酸丁酯。
[0068] 术语"极性质子性溶剂"表示醇如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
[0069] 术语"强酸"表示盐酸、硫酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸或乙酸。
[0070] 本发明另一个主题涉及式1化合物的制备方法，其特征在于其包括上述和下述步 骤a)、b)或c)中的至少一个或其特征在于其包括全部步骤a)至c)。
[0071] 本发明另一个主题涉及式1化合物的新颖制备方法，其特征在于步骤c)为直接的 〇-烷基化。
[0072] 更具体地，本发明另一个主题涉及式1化合物的合成方法，其包括步骤c)或包括 步骤a)至c)，其特征在于烷化剂为溴甲基环丙烷。更具体地，本发明另一个主题涉及式1 化合物的合成方法，其包括步骤c)或包括步骤a)至c)，其特征在于碱为碳酸铯。更具体 地，本发明另一个主题涉及式1化合物的合成方法，其包括步骤c)或包括步骤a)至c)，其 特征在于极性非质子性溶剂为二甲基甲酰胺。
[0073] 更具体地，本发明另一个主题涉及式1化合物的合成方法，其包括步骤c)或包括 步骤a)至c)，其特征在于0-烷基化反应在至少80°C的温度进行。
[0074] 更具体地，本发明另一个主题涉及式1化合物的合成方法，其包括步骤c)或包括 步骤a)至c)，其特征在于将二甲基甲酰胺和碳酸铯预加热到至少80°C的温度且引入热的 溴甲基环丙烷。
[0075] 本发明另一个主题涉及式1化合物的新颖制备方法，其特征在于步骤b)为"一锅 法"步骤。
[0076] 本发明另一个主题涉及式1化合物的新颖制备方法，其特征在于步骤a)为用正丙 基膦酸酐环状三聚体（T3P)进行酰胺化的步骤。更具体地，该步骤在4-二甲基氨基吡啶存 在下进行。
[0077] 本发明另一个主题涉及式1化合物的新颖制备方法，其特征在于步骤a)为在化合 物2的N-酰基咪唑[N-(4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-甲酰基）咪唑]和单乙酰 化的3, 5-二氯氨基吡啶-N-氧化物之间进行偶联的步骤。更具体地，该步骤在环丙基氯化 儀存在下进行。
[0078] 本发明另一个主题涉及式1化合物的新颖制备方法，其特征在于步骤a)为在化合 物2 (4-环丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-羧酸）和化合物3 (3, 5-二氯氨基吡啶-N-氧化 物）的N-Boc衍生物之间进行由碳二亚胺介导的酰胺化的步骤。更具体地，该步骤在4-二 甲基氨基吡啶存在下进行。
[0079] 本发明另一个主题涉及式4化合物。
[0080] 本发明另一个主题涉及式6化合物。
[0081] 本发明另一个主题涉及式7化合物。
[0082] 本发明另一个主题涉及式4、6和7化合物中的一个或多个作为中间体化合物在式 1化合物的制备方法中的用途。
[0083] 根据本发明一个方面，尤其可鉴别以下杂质：
[0084] ?化合物I. I :4_ (环丁基氧基）-N-(3, 5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基）-5-甲氧 基吡啶-2-甲酰胺
[0085] 分子式：C16H15C12N304,相对分子量：384. 22。
[0086]
[0087] ?化合物1.2 :4_环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸（4-环丙基甲氧基-5-甲 氧基吡啶-2-羰基）-(3, 5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基）酰胺
[0088] 分子式：C27H26C12N407,相对分子量：589. 44。
[0089]
[0090] ?化合物1.3 :4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-吡啶-4-基）-5-甲氧基吡 啶-2-甲酰胺
[0091] 分子式！C16H15Cl2N3O3,相对分子量：368. 22。
[0092]
[0093] -种或多种这些化合物的鉴别可用作本发明式1化合物的制备方法的标志物。
[0094] 以下描述了根据本发明方法进行制备的详细实施例。这些实施例不是限制性的且 仅用于对本发明进行说明。
[0095] 实施例1 :通过直接的O-烷基化来合成CH2OH中间体（4-环丙基甲氧基-5-甲氧 基-2-羟基甲基吡啶即化合物4)
[0096] 通过在80°C加热（15分钟）2-羟基甲基-5-甲氧基-吡啶-4 (IH)-酮（化合物 5)、碳酸铯（1. 5当量）和溴甲基环丙烷（1当量）在10体积的DMF中的混合物而形成N-烷 基化产物（30%至40% )和0-烷基化产物（60%至70% )的混合物：
[0098] 在另一个方面，若在DMF中在Cs2CO3S在下将化合物5预加热至80 °C，引入热的 溴甲基环丙烷，则几乎仅形成所期望的0-烷基化产物，烯醇化物/酰胺平衡在这些条件下 明显地移向烷醇化物的形成：
[0099]
[0100] 可能出现的可能痕量的N-烷基化产物在通过用水洗涤进行处理期间被除去，这 使该方法与OU组装体是相容的。化合物4的产率大于或等于75%。
[0101] 实施例2 :合成4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸
[0102] 将含有甲氧基吡啶酮一水合物（OU)的在7体积的DMF中的混悬液浓缩并通过与 DMF -起真空蒸馏而干燥至2体积。添加碳酸铯（I. 1当量/干燥）后，将该混悬液预加热 至约85°C。在该温度历时约30分钟添加溴甲基环丙烷（1. 05当量/干燥）（放热反应）。 冷却至室温后，矿物盐通过过滤来除去且DMF通过用二甲苯共沸夹带来蒸馏掉。将浓缩物 吸收在二氯甲烷中并用水洗涤。含有所需产物4的二氯甲烷萃取相（8体积，浓度约0.5M/ 产率约80% )按得到时的形式用于以下阶段。
[0103] 在剧烈搅拌下在〇_5°C历时约1小时向含有环丙基吡啶醇（OU)、碳酸氢钠（I. 0当 量）、溴化钠（〇· 5当量）和4-乙酰氨基-TEMPO(0· 04当量）的两相体系即二氯甲烷（约8 体积，约15m/m%的二甲苯）/水（20体积）中添加约2M的漂白粉（bleach)水溶液（2. 4 当量/5. 9体积）。在0-5°C搅拌3小时后，过量的氧化剂用2M硫代硫酸钠水溶液（适量即 在所描述的情况下为0.6体积）中和。冷却至室温并通过沉降来分离各相后，在标准压力 下浓缩水相（12体积）且滤出羧酸钠析出物，然后在40°C重新溶解在水（约8体积）中。 用硫酸酸化至约4-5的pH后，在40°C从水中结晶后，分离到化合物2,产率为约69%。
[0104] 1H NMR 图谱（400MHz，δ ppm, DMS0-d6) :0· 36 (m，2H) ;0· 59 (m，2H) ;1· 24 (m，1H); 3. 95 (s，3H) ;3. 97 (d，J = 6. 8Hz，2H) ;7. 57 (s，1H) ;8. 25 (s，1H)。
[0105] 实施例3 :合成4-(环丙基甲氧基）-N-(3, 5-二氯-I-氧化-吡啶-4-基）-5-甲 氧基吡啶-2-甲酰胺
[0106] 向酸即化合物2 (4-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-羧酸）和N-氧化物即化合 物3 (3, 5-二氯-4-氨基吡啶-1-氧化物，1. 25当量）在乙酸乙酯（EtOAc)(约10体积）中 的混悬液中添加50% T3P在EtOAc中的溶液（1. 2当量）、三乙胺（2. 5当量）和DMAP(0. 2 当量）。将混合物回流约10小时，冷却，用水水解，过滤，然后用水洗涤并用EtOAc洗涤。分 离到粗化合物I，产率为约80 %且微量分析纯度大于99%。
[0107] 1H NMR 图谱（500MHz，δ ppm, DMS0-d6) :0· 37 (m，2H) ;0· 60 (m，2H) ;1· 25 (m，1H); 3. 99 (s，3H) ;4. 01 (d，J = 7. 1Hz，2H) ;7. 62 (s，1H) ;8. 29 (s，1H) ;8. 71 (s，2H) ; 10. 51 (宽单 峰，1H) 〇
[0108] 实施例4 :合成4-(环丙