作为具外周系统限制活性药物的五羟色胺再摄取抑制剂的制作方法
【专利摘要】公开了被设计以在外周系统中产生五羟色胺摄取抑制活性同时避免CNS活性的新的五羟色胺再摄取抑制剂化合物及一种制备所述化合物的方法。进一步公开了含有所述化合物的药物组合物及其在治疗与外周五羟色胺水平和/或活性和/或血小板聚集有关的医学状况中的用途。
【专利说明】作为具外周系统限制活性药物的五羟色胺再摄取抑制剂
[0001]本申请是申请日为2007年6月21日，申请号为200780031050，4，发明名称为“作为具外周系统限制活性药物的五羟色胺再摄取抑制剂”(此为修改后的发明名称，原发明名称为作为具外周系统限制活性药物的新五羟色胺再摄取抑制剂)的申请的分案申请。
发明领域
[0002]本发明涉及新的治疗活性化合物及更具体地，涉及新的五羟色胺再摄取抑制剂(SRI)及它们作为用于治疗血小板聚集相关的病和疾病及其它外周医学状况(medicalcondition)的治疗剂的用途。
[0003]发明背景
[0004]急性心肌梗塞(AMI或MI)，也称作心脏病发作，是当向心脏某部分的供血被中断时发生的疾病，且导致的局部缺血(缺氧)引起心脏组织的损伤和潜在的死亡。当前，MI对于全世界男性及女性皆为死亡主导因素，导致全世界12.6%的死亡(比癌症更高的死亡率)。根据世界卫生组织报告，MI相关死亡率在具有更高生命期望的国家更高，且随着对于普通癌症如结肠癌和乳腺癌的更佳治疗变得可被利用而保持增长。主要风险因素中的一些为血管疾病如动脉粥样硬化冠状动脉心脏病和/或心绞痛的过往病史、过往心脏病发作或中风、异常心律或晕厥的任何过往经历、年龄(男性超过40岁及女性超过50岁)、吸烟、过度饮酒、滥用某些违法药物、高甘油三酸酯水平、高LDL及低HDL、糖尿病、高血压、肥胖及慢性高水平的精神压力。
[0005]初发或复发心肌梗塞的风险随着对于患有心脏病的患者的严格血压控制和生活方式改变、彻底戒烟、规律运动、合理饮食、及酒精摄入限制而降低。通常给经历冠心病事件的患者开若干慢性药剂，目的为预防继发性心血管事件如进一步心肌梗塞、充血性心力衰竭或脑血管意外(CVA)。此类药·剂包括降低斑块破裂和复发性心肌梗塞的风险的抗血小板药物如阿司匹林和/或氯吡格雷(Plavix)。
[0006]局部缺血心脏病或冠状动脉疾病(CAD)、中风或肺栓塞全部是具有与血管损伤无关及被血小板在完整血管内的聚集引发的小血块自发形成现象的病。这些小的血小板聚集体在血流中被携带直到它们到达小毛细管，在所述小毛细管中它们通过阻断心脏、肺或脑组织中的小毛细管可导致局部的局部缺血。此类微小凝块也参与腿中的血管阻塞一一种常见糖尿病并发症。因此，可治疗局部缺血的药物也可有利地用于治疗包括局部缺血心脏病(MD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞和2型糖尿病相关血管异常的医学状况。
[0007]被Bayer (Germany)在19世纪后期引入的阿司匹林是曾经作为疼痛缓解及抗炎药物而市场化的第一个合成药物。在20世纪下半叶阿司匹林已经显示了通过抑制环氧合酶活性(疼痛和炎症的内源性介质前列腺素合成中的关键步骤)而起作用。意识到，因为前列腺素在与炎症相关的增长的血小板聚集中起关键作用，当慢性给予时，阿司匹林可作为有效抗血小板药物起作用，并因此可保护免患如CAD、M1、中风和肺栓塞的病。因此，阿司匹林已经成为全球最广泛开处方的药物，并在CAD中作为预防性治疗被给予[1、2]。阿司匹林也作为对抗2型糖尿病中心血管并发症的预防性治疗被开处方[3]。[0008]然而，通过阿司匹林阻断前列腺素产生不能完全保护个体免患增加的血小板聚集，主要因为已发现在炎症期间在血小板聚集中涉及其它内源性调节剂(如，例如凝血酶和腺苷)。另外，阿司匹林因为其增加胃肠出血的倾向，在患有溃疡、胃炎、溃疡性大肠炎的个体中禁忌。因此，开发其它抗血小板药物存在临床有效性，作为对于接受慢性阿司匹林的个体的辅助性疗法，或作为在其中阿司匹林是禁忌的个体中对阿司匹林的替代。
[0009]氯吡格雷导致作为血小板聚集过程中关键参与物的在血小板细胞膜上的腺苷二磷酸酯(ADP)受体(P2Y12)的不可逆抑制。此类受体的关闭通过阻断糖蛋白Ilb/IIIa途径活化而抑制血小板聚集。氯吡格雷被显示在无ST段(紧随QRS波群且汇聚为T波的心电图部分)抬高(NSTEMI)的急性冠状动脉综合征的情况下伴随阿司匹林预防性预防患有症状性动脉粥样硬化症的患者中的血管局部缺血事件，且也伴随阿司匹林预防替换冠状动脉内支架后的血栓栓塞。对于需要抗血小板疗法的有胃溃疡病史的患者，推荐使用氯吡格雷而非阿司匹林。然而，近期研究已经显示患有治愈的阿司匹林诱发的溃疡，接受阿司匹林加上质子泵抑制剂埃索美拉唑的患者比接受氯吡格雷的患者具有较低的复发性溃疡出血发病率。另外，发现氯吡格雷抗血栓形成剂量在出血和血小板聚集的标准测试方面具有有限的作用[4]。另外，氯吡格雷与包括严重的嗜中性白血球减少症、血栓形成性血小板减少性紫癜、被阿司匹林共同施用恶化的出血、胃肠出血、大脑出血及勃起功能障碍的其它严重的副作用相关。[0010]五羟色胺(5-HT)是主要的中枢神经系统(CNS)单胺神经递质，其在CNS的五羟色胺能神经元中(约10%)和动物的胃肠道中肠嗜铬(EC)细胞(Kulchitsky细胞)(约90%)中被合成。也在许多蘑菇和植物中发现五羟色胺。脑外五羟色胺大多数储存在血流的血小板中。五轻色胺首先在1948年被最初将它鉴定为血清中的血管收缩物质的Rapport、Green和Page分离并命名一因此为五羟色胺，一种影响血管紧张度的血清药物。Rapport及合作者也在化学上将五羟色胺鉴定为5-羟基色胺(5-HT)，且从此以后它被研究并发现展现范围广泛的生理学作用。
[0011]大多数5-HT由几乎专门在胃肠道肠嗜铬细胞中表达的色氨酸羟化酶-1 (TPHl)合成。5-HT被分泌到血液中并被5-HT转运蛋白(5-HTT)初步吸收，进入血小板，所述血小板是5-HT在外周中最富集的储存器。在血液中，5-HT几乎专门储存在血小板的浓稠微粒中并在血浆中几乎不存在。值得注意地，血液淋巴细胞(B淋巴细胞和T淋巴细胞皆如此)也表达功能性5-HTT且可以积累5-HT。然而，淋巴细胞储存及释放5-HT的能力至今尚未证明；淋巴细胞储存器与大的血小板5-HT储存能力相比明显较小。
[0012]作为CNS活性物质，五羟色胺在攻击、情绪、体温、睡眠、呕吐、性冲动和食欲调节中起重要作用。其低水平或低生物利用度与若干疾病如增加的攻击及愤怒行为、临床抑郁、强迫症(OCD)、偏头痛、肠易激综合征(IBS)、耳鸣、纤维肌痛(FM或FMS)、躁郁症(bipolardisorder)、焦虑症及强烈宗教体验有关。另外，已将异常五羟色胺能神经元与婴儿猝死综合征(SIDS)风险相联系。当口服服用时，5-HT不穿入CNS的五羟色胺能途径，因为它不能跨过血脑屏障(BBB)。
[0013]除了它的CNS活动,5-HT在许多外周活动中被涉及；这些活动包括心血管调节作用(血管收缩和血管扩张两者)、有效的血栓形成前活性、内皮促有丝分裂行为及免疫调节作用。[0014]用于调节外周5-HT水平的一种方法为慢性使用五羟色胺-选择性再摄取抑制剂药物(SSRI)如阿拉丙酯、达泊西汀、依托哌酮、西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和齐美利定。然而众所周知，所有上述药物已知易于渗透BBB并因此除了它们在调节5-HT水平方面的外周活性外，具有CNS活性。确实，SSRI常规用于治疗CNS病况如临床抑郁、强迫症及其它情绪疾病并因此已知属于抗抑郁药物类别。
[0015]源自对五羟色胺的大量研究，发现用SSRI药物阻断外周中的5-HT转运蛋白(5-HTT)活性导致血小板5-HT储存能力降低，并因此导致血小板5-HT生物利用度减少。这反过来导致在炎症期间血小板聚集减少。
[0016]包括使用在外周5-HT合成中有缺陷的转基因小鼠的若干研究已经表明降低外周5-HT水平可有利于冠状动脉(coronary artery)疾病(CAD)患者。换句话说，降低血小板5-HT储存能力表现为抗血栓形成结果。确实，流行病学研究已经表示以SSRI药物慢性治疗的患者患MI和CAD的可能性较小[5-8]。
[0017] 在许多指向外周5-HT降低的潜在有利作用证据之中，观察到转基因小鼠有TPHl缺陷(tphl-/-)并因此在5-HT合成中表现血栓形成风险降低[9]。
[0018]存在若干显示了慢性服用SSRI药物的患者发展血栓形成相关疾病，最引人注目的，发展M1、中风和CAD可能性较小的临床研究[7、8、10]。一个随机研究比较了在另外施用了标准抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷的急性冠状动脉综合征(ACS)后抑郁的患者中，舍曲林(以名称Zoloft及许多其它商品名被市场化)对安慰剂[10]。在此研究中，监控血小板活化的血浆标记，且结果显示当与安慰剂治疗比较时，舍曲林治疗与基本上减弱释放的血小板/内皮生物标记相关。
[0019]另外，包括68家医院，集中于SSRI治疗对第一次心肌梗塞(MI)的作用的多中心研究表明了保护性作用:在当前SSRI使用者与未使用者相比，MI的比数比为0.35[7]。
[0020]目前为止最大的研究在3年间比较了 1080个心肌梗塞(MI)案例与4256个对照
[8]。与先前研究不同，此研究包括了接受各种SSRI (帕罗西汀、氟西汀或舍曲林)及非SSRI抗抑郁药和三环抗抑郁药的患者。研究报道，总体上使用SSRI与MI风险的大幅降低有关(比数比为0.59 ;表示在3年追踪调查期间，MI风险降低了 41%);对于非SSRI抗抑郁药，观察不到此类降低。值得注意的是，在目前临床使用中的两种抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷，被报道仅使MI风险分别降低了 20%和10%[1]。
[0021]应注意到，有前景的SSRI对于降低M1、CAD和局部缺血风险有利作用不必须地局限为它们用于降低血栓形成的直接能力。对于在慢性心力衰竭(CHF)患者中观察到的临床益处的其它作用机制和有吸引力的作用机制可反映血小板内皮黏着后的内皮有丝分裂发生的降低，并因此，降低了在冠状动脉中的再狭窄[11]。冠状动脉再狭窄作为扩大的冠状动脉内皮有丝分裂发生的结果而发生，其可能涉及经黏着血小板提高的内皮细胞的活化及后者释放的五羟色胺。进一步确定，五羟色胺对于内皮细胞为促有丝分裂的。
[0022]多年来，SSRI或用于非精神病学适应症的其它五羟色胺调节化合物可能具备有利作用的其它潜在的临床适应症已经被揭示。这些包括慢性疾病，关于所述慢性疾病，血小板活性的升高已经被报道且在病的进展中被涉及。此类病和疾病包括肺动脉高血压，其中在SSRI使用者中记录为死亡风险降低了 50%[12];再狭窄，在自体冠状动脉任选冠状动脉支架之后，显示所述再狭窄经外周5-HT作用阻断而降低[13];类风湿性关节炎[14]，糖尿病，其中SSRI药物氟伏沙明被显示改进狗中的肝葡萄糖吸收[15];自身免疫疾病(如多发性硬化、银屑癣)，其中缺少5-HTT的小鼠(模仿以SSRI药物慢性阻断5-HTT的情形)被显示对于感应试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)的敏感性较小，其为模仿人类疾病多发性硬化
[16]、肾衰竭[17]和炎性肠病(IBD) [18]特征的中枢神经系统的自身免疫病的定义明确的动物模型。
[0023]在近期出版物中，5-HTT抑制剂在人类肺动脉高血压中的潜在治疗应用也已经暗示，其中显示，在平滑肌中过度表达5-HTT的转基因小鼠发展了肺动脉高血压，说明以SSRI阻断5-HTT对于此类疾病是保护性的[19]。
[0024]然而，当今，在门诊部中，以SSRI药物慢性治疗被保留用于情感疾病(也称为情绪疾病)，最引人注目的，抑郁和强迫症，且作为慢性治疗对于占超过50岁年龄人口中大部分的处于CAD、M1、中风或其它局部缺血病风险中的人群为不确定的。这主要由于慢性SSRI治疗的严重的不利CNS相关副作用，如恶心、睡意或嗜眠、头痛、磨牙癖、过分活跃和怪梦、头昏眼花、食欲改变、体重减轻/增加、性行为改变(性欲减退)、抑郁和焦虑感增加，所述抑郁和焦虑感有时可引起惊恐发作、震颤、自主神经功能失调包括直立性低血压、自杀想法、人格解体(现实感丧失)、情绪单调和攻击性增加。除此列表的已知副作用外，在SSRI使用者中三种最频繁观察到的为性欲减退、情绪单调及攻击性增加。
[0025]因此对于可主要在外周中展现五羟色胺再摄取抑制活性，并因此在各种外周疾病治疗中可被利用，无需进入CNS并影响脑中的脑5-HT储存和作用的新的化合物存在广泛公认的需求。 [0026]发明概沭
[0027]五羟色胺储存在血小板中并已知参与在外周系统中发生的许多过程并因此它的水平和/或活性调节是对于疗法的关键步骤。因此，本发明涉及用于治疗外周五羟色胺相关的病和疾病的新化合物，并更具体地，涉及新的五羟色胺再摄取抑制剂及它们作为具有外周限制活性治疗剂的用途。
[0028]因此，根据本发明一方面，提供了五羟色胺再摄取抑制剂(SRI)化合物，其被修饰以包括至少一个带正电荷的基团，所述至少一个带正电荷的基团被选择以致于修饰的SRI化合物在生理PH下保持其电荷，同时基本上保持其五羟色胺再摄取抑制活性。
[0029]根据在下文描述的本发明优选实施方式中的进一步特征，带正电荷的基团为季铵基团。
[0030]根据在描述的优选实施方式中的进一步特征，季铵基团具有下式:
[0031]- (NR1R2R3)
[0032]其中:
[0033]Z为有机或无机阴离子；且
[0034]R1, R2和R3各自独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组。
[0035]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，!^、民和R3各自独立为具有从I个到4个碳原子的烷基。
[0036]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，烷基为甲基。
[0037]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，带正电荷的基团为叔锍基团。
[0038]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，叔锍基团具有下式:[0039]- (SR4R5) +Z_
[0040]其中:
[0041]Z为有机或无机阴离子；且
[0042]R4和R5各自独立地选自由烷基、芳基和环烷基组成的组。
[0043]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，R4和R5各自独立为具有从I个到4个碳原子的烷基。
[0044]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，烷基为甲基。
[0045]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的SRI化合物衍生自选自由选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、五羟色胺-去甲肾上腺素(nor印in印hrine)再摄取抑制剂(SNRI)和五羟色胺-去甲肾上腺素(noradrenaline)-多巴胺再摄取抑制剂(SNDRI)组成的组的化合物。
[0046]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，SSRI选自由西酞普兰、阿拉丙酯、达泊西汀、依托哌酮、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛和齐美利定组成的组。
[0047]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，SNRI选自由去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀、米那普仑、奈法唑酮和文拉法辛组成的组。
[0048]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，SNDRI选自由布索芬辛(brasofensine)、特索芬辛(tesofensine)和诺米芬辛组成的组。
[0049]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的SRI化合物衍生自西
酞普兰。
[0050]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的SRI化合物为N-烷
基-西酞普兰。
[0051]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，烷基为甲基。
[0052]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的SRI化合物基本上不能调节CNS中的五羟色胺水平和/或活性。
[0053]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的SRI化合物基本上不能降低CNS中的五羟色胺水平和/或活性。
[0054]根据本发明另一方面，提供N-烷基-西酞普兰。
[0055]根据本发明另一方面，提供N-甲基-西酞普兰。
[0056]根据本发明另一方面，提供制备SRI化合物的方法，通过修饰SRI化合物以产生至少一个带正电荷的基团实现该方法。
[0057]根据下文描述的本发明优选实施方式中的进一步特征，SRI化合物具有胺基。
[0058]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，通过N-烷基化或N-芳基化胺基而实现修饰SRI化合物。
[0059]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，通过烷基化试剂实现修饰SRI，所述烷基化试剂选自由磺酸烷基酯、磺酸芳基酯、烯化亚胺、光气、甲苯磺酸烷基酯、甲苯磺酸芳基酯、三氟甲磺酸烷基酯(alkyl-triflate)、三氟甲磺酸芳基酯、烷基-卤化物、芳基-卤化物、硫酸二烷基酷、硫酸二芳基酷、招氧烧(alumoxane)、二烷基招和二(二烷基基(trialkylyl))招组成的组。
[0060]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，烷基化试剂为碘甲烷。[0061]根据本发明另一方面，提供调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持受治疗者中中枢五羟色胺的水平和/或活性的方法，该方法通过向受治疗者施用本文提出的SRI化合物而实现。
[0062]根据本发明另一方面，提供本文提出的SRI化合物在调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持受治疗者中中枢五羟色胺的水平和/或活性中的用途。
[0063]根据在描述的优选实施方式中的进一步特征，调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性的方法用于治疗医学状况，在所述医学状况中调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性是有利的。
[0064]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，医学状况选自由心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(MD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、类风湿性关节炎、自身免疫病、肾衰竭、炎性肠病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后再狭窄组成的组。
[0065]根据本发明除此以外另一方面，提供治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍的方法，该方法通过向有其需要的受治疗者施用治疗有效量的本文提出的SRI化合物而实现。
[0066]在一些实施方式中，实施方法还可包括向所述受治疗者施用治疗有效量的其它治疗活性剂。
[0067]根据本发明另一方面，提供本文提出的SRI化合物在治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍中的用途。
·[0068]在一些实施方式中，所述治疗还可包括向所述受治疗者施用治疗有效量的其它治疗活性剂。
[0069]根据本发明另一方面，提供本文提出的SRI化合物在生产用于治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍的药剂的用途。
[0070]在一些实施方式中，所述药剂还可包括其它治疗活性剂。
[0071]根据本发明另一方面，提供药物组合物，其包括作为活性成分的本文提出的SRI化合物和药学上可接受的载体。
[0072]根据在描述的优选实施方式中的进一步特征，药物组合物被包装在包装材料中并以在包装材料中或在包装材料上的印记加以辨别，用于治疗其中如按照本文描述，调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和/或活性同时基本上保持CNS五羟色胺水平和/或活性是有利的的医学状况。
[0073]在一些实施方式中，所述医学状况可选自由心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(MD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、类风湿性关节炎、自身免疫病、肾衰竭、炎性肠病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后再狭窄组成的组。
[0074]根据在描述的优选实施方式中进一步特征，药物组合物被包装在包装材料中并以在包装材料中或在包装材料上的印记加以辨别，用于治疗如本文描述的其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的病或障碍。[0075]根据在描述的优选实施方式中进一步特征，SRI化合物基本上不能调节受治疗者CNS中的五羟色胺水平。
[0076]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，SRI化合物基本上不能增加受治疗者CNS中的五羟色胺水平或活性。
[0077]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，SRI化合物基本上不能降低受治疗者CNS中的五羟色胺水平或活性。
[0078]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，实现减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用同时基本上保持CNS五羟色胺水平和/或活性，从而避免CNS相关作用。 [0079]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，所述病或障碍可选自由心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(MD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病-相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后组成的组。
[0080]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，本文提出的治疗方法、药物组合物和SRI的用途进一步包括治疗有效量的其它治疗活性剂。
[0081]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，其它治疗活性剂为抗血小板药物。
[0082]根据在描述的优选实施方式中的更进一步特征，抗血小板药物选自由阿司匹林、氯批格雷、阿昔单抗、阿加曲班、西洛他唑、达那帕罗(danaparoid)、达唑氧苯、双B密达莫、埃替非巴肽(eptifibatide)、噻氯匹定和替罗非班组成的组。
[0083]本发明通过提供基本上避免了 CNS作用而远远优于目前使用的SRI的具有外周系统限制活性的新的五羟色胺再摄取抑制剂，及使用该抑制剂的组合物和方法，顺利地克服(address) 了目前已知配置(configuration)的缺点。
[0084]除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与通常被本发明所属领域的一般技术人员所理解相同的涵义。虽然与本文描述的那些相似或等价的方法和材料可用于本发明的实践或试验中，适合的方法和材料为下文描述。如有冲突，将以本专利说明书，包括定义为准。另外，材料、方法及实施例仅为说明性的且不打算限制。
[0085]按照本文使用的术语“方法”指用以实现指定任务的方式、手段、技术和程序，其包括，但不限于，对化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知或容易地被化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者从已知方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
[0086]本文使用的术语“治疗”包括中止，基本上抑制、减缓或反转病况的进展；基本上改善病况的临床或美学症状或基本上预防病况的临床或美学症状的出现。
[0087]本文使用的术语“预防”包括首先使有机体免患病况。
[0088]术语〃包括〃指不影响最终结果的其它步骤和成分可以被添加。此术语涵盖术语“由……组成”和“主要由……组成”。
[0089]短语“主要由……组成”指组合物或方法可包括其它成分和/或步骤，但仅仅在其它成分和/或步骤不实质改变要求保护的组合物或方法的基本性质和新的性质的情况。
[0090]按照本文使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“一(the) ”包括复数涵义，除非上下文以其它方式清楚地规定。例如，术语“一个化合物”或“至少一个化合物”可包括大量化合物，包括其混合物。
[0091]遍及此公开，本发明的各个方面可以范围形式被提出。应理解，范围形式中的描述仅仅为了方便和简洁且不应被解释为对本发明范围的不可改变的限制。因此，范围描述应该被考虑为已经明确地公开了所有可能的亚范围及在那个范围内的个体数值。例如，一个范围的描述如从I到6应该被考虑为已经明确地公开了亚范围如从I到3、从I到4、从I到5、从2到4、从2到6、从3到6等及在那个范围内的个体数字，例如1、2、3、4、5和6。此行之有效，无需顾及范围宽度。
[0092]无论何时本文指示数字范围，它打算包括在指示范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语“范围为/范围在第一个指示数字和第二个指示数字之间”及“范围为/范围从第一个指示数字到第二个指示数字”在本文可交换使用且打算包括第一个和第二个指示数字及在其间的所有分数和整数数字。
[0093]附图简沭
[0094]本文仅通过例子的方式，参考附图描述了本发明。现在通过详细地具体参考附图，强调显示的细节仅仅通过例子的方式且目的为仅说明性地讨论本发明优选实施方式，且为了提供相信将最有用并易于理解本发明原理及概念的各方面描述而被提出。在此方面，无需尝试以比对于基本理解本发明所需的更详细地显示本发明的结构细节，对本领域技术人员来说，附图采用的描述使本发明若干形式如何可在实践中实施变得明显。
[0095]在附图中:
[0096]图1提出了对比曲线，该对比曲线显示了作为竞争抑制剂浓度的函数的[3H]西酞普兰(2nM)向人类血小板膜五羟色胺转运蛋白(5-HTT)的结合经N-甲基-西酞普兰(NMC，标记为"Μ-cit")或西酞普兰(标记为〃cit〃)的抑制，并显示了 NMC表现与西酞普兰非常相似的对5-HTT的结合亲和力(对·NMC和西酞普兰的Ki值分别为2.8nM和1.8nM)；
[0097]图2提出了对比曲线，该对比曲线显示了作为试验化合物浓度的函数的由试验化合物NMC(标记为"Μ-cit")和西酞普兰(标记为〃cit〃)的存在而实现的完整的新制备人类血小板中的五羟色胺摄取抑制(表现为[3H]五羟色胺摄取(50nM)的摄取抑制百分比)，并显示了对于NMC和西酞普兰两者的抑制常数(Ki)值为3.3nM ；
[0098]图3提出了对比曲线，该对比曲线显示了作为竞争抑制剂浓度的函数的[3H]西酞普兰(InM)对大鼠脑膜五羟色胺转运蛋白(5-HTT)的结合被N-甲基-西酞普兰(NMC ;标记为"Μ-cit")或西酞普兰(标记为〃cit〃)的抑制，并显示了抑制常数(Ki)值对于NMC为
7.5nM及对于西酞普兰为0.4nM ；
[0099]图4提出了对比曲线，该对比曲线显示了由试验化合物NMC和西酞普兰的存在而实现的新制备的大鼠脑突触体中的五羟色胺摄取的抑制(表现为[3H]五羟色胺摄取(50nM)的抑制百分比)，并显示抑制常数(Ki)值对于NMC为30nM及对于西酞普兰为4nM ；
[0100]图5提出了对于从健康捐献者获取的样品记录的血小板聚集测试结果的对比曲线，该对比曲线显示了西酞普兰(表示为“通道4”且颜色为棕色的曲线)、N-甲基-西酞普兰(表示为“通道3”且颜色为蓝色的曲线)及对照PBS(表示为“通道2”且颜色为红色的曲线)实现的人类血小板聚集的抑制百分比；
[0101]图6提出了在图5中提出的作为对于从同一健康捐献者采集的样品测试的重复实验，其显示了西酞普兰(表示为“通道3”且颜色为蓝色的曲线)、N-甲基-西酞普兰(表示为“通道2”且颜色为红色的曲线)及对照PBS (表示为“通道I ”且颜色为绿色的曲线)实现的人类血小板聚集的抑制百分比；且
[0102]图7提出了在腹膜内注射[3H]N-甲基-西酞普兰(标记为红色圆形)和[3H]西酞普兰(标记为黑色矩形)任一种后，在指定时间之后小鼠大脑皮层样品中[3H]的每分钟衰变(disintegration)事件(DPM)的积累的对比曲线(值代表对于3只小鼠,对于每个化合物及在每一个时间点(除40分钟之外，对于此时间仅有一只小鼠被注射了每个化合物)的平均值+/_标准偏差)。
[0103]优选实施方式描述
[0104]本发明为具有五羟色胺再摄取抑制活性的新的化合物，其可被用作治疗其中在外周系统中调节五羟色胺水平是有利的的病、疾病和医学状况中的药物。更具体地，本文提出的新的五羟色胺再摄取抑制剂主要在外周系统中表现它们的活性同时对CNS中的五羟色胺水平不具有显著的作用且因此可有利地用于治疗，例如，其中升高的血小板聚集和增加的血小板内皮相互作用是病过程中的一部分的慢性病，如在血栓形成和相关的局部缺血、局部缺血心脏病(IHD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞和2型糖尿病-相关血管异常风险及其中抑制外周五羟色胺是有利的其它病和疾病的情况下。
[0105]按照上文讨论的，当穿越血脑屏障(BBB)时，五羟色胺再摄取抑制剂通过抑制五羟色胺进入突触前细胞的再摄取增加五羟色胺细胞外水平并因此增加可用于结合到突触后受体的五羟色胺水平。在外周系统中，已经显示五羟色胺再摄取抑制剂减少作为其储存容器的血小板中的五羟色胺水平并因此目前已知的五羟色胺再摄取抑制剂，特别是SSRI被指出具有抗血小板作用。要求目前已知的可被开发为抗抑郁药的SSRI渗透BBB并发挥它们对CNS的作用。然而，已知SSRI导致若干不利的CNS相关作用，如恶心、睡意或嗜眠、头痛、磨牙癖、过分活跃和怪梦、头昏眼花、食欲改变、体重减轻/增加、性行为改变(性欲减退)、抑郁和焦虑感增加、惊恐发作、震颤、自主神经功能失调包括直立性低血压、出汗增加或减少、静坐不能、人格解体(现实感丧失)、情绪单调和攻击性增加。
[0106]因此，虽然目前已知的SSRI为对于许多慢性医学状况的有效药物候选物并甚至与其它药物相比展现了改进的活性的总计证据，但是由于严重的CNS相关副作用，不指定它们用于它们的治疗。
[0107]在构想本发明时，本发明人假设具有五羟色胺再摄取抑制(SRI)活性的化合物可被修饰以降低它们穿越BBB的能力。进一步假设，被化学修饰以具有一个或多个带电荷基团同时不影响它们的SRI活性的被本文共同称为五羟色胺再摄取抑制剂(SRI)的目前已知的选择性和非选择性五羟色胺再摄取抑制剂可用作用于治疗其中调节外周五羟色胺水平是有利的的医学状况的药物。例如，保持它们结合血小板中的外周5-HTT的能力的修饰的SRI可具有与目前已知的SRI相似的潜在的抗血小板活性。然而，因为已知带电荷的分子缺乏穿越BBB的能力，此类修饰的SSRI可能不展现非常不希望的CNS相关副作用。
[0108]对于此概念的根本根据基于SRI基于不必须对化合物的整体电荷改变敏感的分子识别因素结合到5-HTT的假设。另外，已设想，由于包括毛细管壁细胞间的紧密连接而非缝隙连接的脑毛细管内皮细胞的独特结构，带电荷的化合物不能传过血脑屏障(BBB)，从而阻止了带电荷的分子的穿过。因此，修饰SRI以具有带电荷基团对于修饰的SRI向5-HTT的结合亲和力可具有极小作用或没有作用，但对于它在脑中展现SRI活性的能力可具有显著作用。
[0109]在将本发明应用于实践时，本发明人已经阐述了作为对于此类修饰的示例性试验化合物的最广泛开处方的SSRI中的一个——西酞普兰并制备了具有季铵基团的N-甲基-西酞普兰(NMC)。此季铵基团，通过不能参与质子交换相互作用，在广泛范围的pH水平下是带正电荷的，但最重要的是，此基团在生理PH下保留它的正电荷。
[0110]西酞普兰(参见下文的化学结构示例)是通常用于治疗与情绪疾病相关的抑郁的SSRI抗抑郁药药物，有时治疗身体畸形性障碍(body dysmorphic disorder)及焦虑。它的IUPAC名称为1-(3- 二甲基氛基_丙基)_1_(4-氣-苯基)-1, 3_ 二氧-异苯并呋喃-5-臆，且它以商标名 Celexa?(U.S.，Forest Laboratories, Inc.) > Ciprami 1?>Citrol?、Sipralexa?、Seropram?(Europe 和 Australia)、Zetalo (India)、Celepram?、Ciazil?(Australia) > Zentius?(South America、Roemmers)和 Cipram?(Denmark、H.Lundbeck A/S)被市场化。
[0111]
【权利要求】
1.一种药学上可接受的盐，包括分子阳离子和药学上可接受的阴离子，其中所述分子阳离子是具有胺基的选择性五羟色胺再摄取抑制剂，所述选择性五羟色胺再摄取抑制剂已通过用至少一种烷基来N-烷基化所述胺基而将所述胺基转化成带正电荷的季铵基团而被修饰，所述选择性五羟色胺再摄取抑制选自由西酞普兰、依他普仑、氟西汀、舍曲林、达泊西汀、文拉法辛和齐美利定以及所述选择性五羟色胺再摄取抑制的对映体组成的组。
2.根据权利要求1所述的盐，其中所述N-烷基化通过选自由以下组成的组的烷基化试剂实现:磺酸烷基酯、烯化亚胺、光气、甲苯磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯、烷基-卤化物、硫酸二烷基酷、招氧烧、二烷基招和二(二烷基基)招。
3.根据权利要求2所述的盐，其中所述烷基化试剂为碘甲烷。
4.根据权利要求1或2所述的盐，其中所述烷基具有I至4个碳原子。
5.根据权利要求1、3或4所述的盐，其中所述烷基是甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的盐，其中所述阴离子选自由氯化物、溴化物、草酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐组成的组。
7.—种药学上可接受的盐，选自由下列组成的组: 3- (5-氰基-1- (4-氟苯基)-1，3- 二氢异苯并呋喃-1-基)-N, N, N-三甲基丙烷_1_铵及药学上可接受的阴离子(N-甲基-西酞普兰)； (S)-3- (5-氰基-1- (4-氟苯基)-二氢异苯并呋喃-1-基)-N, N, N-三甲基丙烷_1_铵及药学上可接受的阴离子(N-甲基-依他普仑)； N，N，N-三甲基-3-苯基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-1-铵及药学上可接受的阴离子(N，N-二甲基-氟西汀); (IS, 4S) -4- (3，4- 二氯苯基)-N, N, N-三甲基_1，2，3，4-四氢萘-1-铵及药学上可接受的阴离子(N，N-二甲基-舍曲林)； (R) -N, N，N-三甲基-2-(萘-1-基氧基)-1-苯乙-铵及药学上可接受的阴离子(N-甲基-达泊西汀)； 2-(1-羟基环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-N，N, N-三甲基乙-铵及药学上可接受的阴离子(N-甲基-文拉法辛)；和 (Z) -3- (4-溴苯基)-N, N，N-三甲基-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-铵及药学上可接受:的阴尚子(N-甲基-齐美利定)。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的盐，基本上不能调节受治疗者的CNS中的五羟色胺水平和/或活性。
9.根据权利要求8所述的盐，基本上不能增加所述受治疗者的CNS中的五羟色胺水平和/或活性。
10.根据权利要求8所述的盐，基本上不能降低所述受治疗者的CNS中的五羟色胺水平和/或活性。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的盐在制备用于治疗其中调节受治疗者中的外周五羟色胺(5-HT)的水平和/或活性同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性是有利的的医学状况的药剂中的用途。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的盐在制备用于治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的医学状况的药剂中的用途。
13.根据权利要求13所述的用途，其中所述减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用被实现，同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性，从而避免CNS相关作用。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的用途，其中所述医学状况选自由心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(MD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、类风湿性关节炎、自身免疫病、肾衰竭、炎性肠病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后再狭窄组成的组。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的用途，其中所述药剂还包括其它治疗活性剂。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述其它治疗活性剂是抗血小板药物。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述抗血小板药物选自由阿司匹林、氯吡格雷、阿昔单抗、阿加曲班、西洛他唑、达那帕罗、达唑氧苯、双嘧达莫、埃替非巴肽、噻氯匹定和替罗非班组成的组。
18.一种药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1-10中任一项所述的盐和药学上可接受的载体。
19.根据权利要求18所述的组合物，其被包装在包装材料中且以在所述包装材料中或在所述包装材料上的印记加以辨别，用于治疗其中调节受治疗者中外周五羟色胺(5-HT)水平和 /或活性同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性是有利的的医学状况。
20.根据权利要求18所述的组合物，其被包装在包装材料中且以在所述包装材料中或在所述包装材料上的印记加以辨别，用于治疗其中减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用是有利的的医学状况。
21.根据权利要求19-20中任一项所述的组合物，其中所述医学状况选自由心血管病或障碍、脑血管病或障碍、局部缺血心脏病(MD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞、2型糖尿病相关血管异常、肺动脉高血压、外周动脉闭塞病、类风湿性关节炎、自身免疫病、肾衰竭、炎性肠病、急性冠状动脉综合征和冠状动脉旁路移植后再狭窄组成的组。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述减少或预防血小板聚集和/或血小板内皮相互作用被实现，同时基本上保持中枢五羟色胺的水平和/或活性，从而避免CNS相关作用。
23.根据权利要求22所述的组合物，还包括其他治疗活性剂。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述其它治疗活性剂是抗血小板药物。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述抗血小板药物选自由阿司匹林、氯吡格雷、阿昔单抗、阿加曲班、西洛他唑、达那帕罗、达唑氧苯、双嘧达莫、埃替非巴肽、噻氯匹定和替罗非班组成的组。
【文档编号】C07C213/08GK103664847SQ201310666405
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2007年6月21日 优先权日:2006年6月22日
【发明者】莫什·雷哈维, 大卫·格威茨 申请人:雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司