2′-氟-2′-(氟甲基)-2′-脱氧核苷类化合物及其磷酸酯潜药的制作方法
【专利摘要】本发明披露了式I所示的2'-氟-2'-(氟甲基)-2'-脱氧核苷类化合物及其磷酸酯潜药，它们的制备方法及其用于治疗丙肝病毒感染的用途和方法。I
【专利说明】2;-氟-2'-(氟甲基)-2'-脱氧核苷类化合物及其磷酸酯潜药
【技术领域】
[0001]本发明涉及2'-氟-2' _(氟甲基)_2'-脱氧核苷及其磷酸酯潜药，它们的制备方法和用于治疗丙肝病毒感染的用途。
【背景技术】
[0002]丙肝病毒感染已成为世界性的健康问题。据估计，全球约有俩亿人携带丙肝病毒。其中百分之十到二十的感染者最终会转变成肝硬化或肝癌。长期以来，干扰素和Ribavirin合并用药是治疗丙肝病毒感染的标准疗法。可是，除了其有较严重的副作用外，其治愈率仅有百分之五十左右。Vertex的Incivek和Merck的Vitrelis在2011年批准上市。这俩种新药仍需要与干扰素和Ribavirin合用才能获得较好的疗效。所以其毒副作用仍和标准疗法相似。后来有许多专利披露了具有抑制丙肝病毒作用的化合物，它们包括 W02006/046039, W02006/046030, W02006/029912, W02003/007945, W02003/010140 等等。核苷化合物及其磷酸酯潜药对抑制丙肝病毒具有相当的优势，因为它们对各种类型的丙肝病毒都有效，并且较少产生耐药性。Sofia的综述对抗丙肝病毒的核苷及其潜药作了介绍(Antivir.Chem.Chemother.2011, 22, 23-49)。可是到目前为止，仅 Sofosbuvir 达到了新药报批的阶段。因此，仍有发现和开发核苷抗丙肝药的巨大需求。Merck专利申请(W002/057425，W02004/000858)披露了 2'-(氟甲基)核苷作为抗丙肝药物。但是其专利发明没有涉及2'-氟-2' _(氟甲基)-2'-脱氧核苷，所披露的技术也不能教会技术人员制备2'-氟-2'-(氟甲基)-2'-脱氧核苷。因此，本发明第一次披露2'-氟-2' _(氟甲基)_2'-脱氧核苷及其磷酸酯潜药，其制备方法，以及他们显著的抑制丙肝病毒的作用。
【发明内容】
[0003]一方面，本发明提供新颖的2'-氟-2' _(氟甲基)_2'-脱氧核苷及其磷酸酯潜药。另一方面本发明提供2'-氟-2' _(氟甲基)_2'-脱氧核苷及其磷酸酯潜药的制备方法。另一方面本发明提供制备2'-氟-2' _(氟甲基)-2'-脱氧核苷有用的中间体。另一方面本发明提供2'-氟-2' _(氟甲基)-2'-脱氧核苷及其磷酸酯潜药用于治疗丙肝病毒感染药物的用途和方法。
[0004] 在具体的实施例中，本发明提供一种式I的W -氟-2' _(氟甲基)-2,-脱氧
核苷:
[0005]
【权利要求】
1.一种式I的化合物及其磷酸酯潜药:
2.权利要求1所述的化合物及其磷酸酯潜药，其中碱基B选自腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶和其衍生物。
3.权利要求1所述的化合物及其磷酸酯潜药，选自如下化合物及其磷酸酯:
4.权利要求1所述的化合物及其磷酸酯潜药，选自式II的单磷酸酯潜药:
5.权利要求4所述的化合物及其磷酸酯潜药，式II的单磷酸酯潜药选自如下化合物:
6.权利要求4所述的化合物及其磷酸酯潜药，式II的单磷酸酯潜药选自如下化合物式III的单磷酸酯潜药:
7.权利要求6所述的化合物及其磷酸酯潜药，化合物式III选自如下化合物:
8.权利要求6所述的化合物及其磷酸酯潜药，化合物III是选自化合物式IV的单磷酸酯潜药:
9.权利要求8所述的化合物及其磷酸酯潜药，化合物式IV选自如下化合物:
10.权利要求1所述的化合物及其磷酸酯潜药，化合物式I选自式V的环磷酸酯潜药:
11.权利要求1所述的化合物及其磷酸酯潜药，选自式VI的环磷酸酯胺潜药:
12.权利要求11所述的化合物及其磷酸酯潜药，化合物式VI选自式VII环磷酸酯胺潜药:
13.权利要求12所述的化合物及其磷酸酯潜药，化合物式VII可选自如下环磷酸酯胺潜药:
14.一种权利要求1-13所述的任一化合物单独、或两者以上结合、或与其它化合物合并，再和医药上可接受的载体或稀释剂组成的组合物。
15.一种权利要求1-13所述的任一化合物单独或与其它药物合并或权利要求14所述的组合物在治疗丙肝病毒感染中的应用。
16.制备权利要求1所述式I化合物的方法，包括下列中间体的氟化:a:将中间体VIII氟化成化合物IX:
17.如式VIII或式X所述的中间体:
【文档编号】C07H19/173GK103980332SQ201310665447
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2013年12月9日 优先权日:2013年12月9日
【发明者】常俊标, 黄强 申请人:南京迈勒克生物技术研究中心