1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐的制作方法
【专利摘要】本发明的课题是提供优异的抗肿瘤剂。1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的盐由于具有(1)具有优异的抗肿瘤活性、(2)结晶性优异、(3)相对于水的溶解度高、(4)不显示潮解性、(5)流动性优异、(6)压片性优异、(7)可在环境负荷少的条件下制造、或(8)可大量地制造等至少1个以上的特征，所以作为医药的原料药是有用的。
【专利说明】1- (2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯映喃糖基）胞嘧 啶的盐
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为抗肿瘤剂有用的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃 糖基）胞嘧啶的盐。
【背景技术】
[0002] 已知1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶（以下，有时称 为"化合物Α"。）具有优异的抗肿瘤活性，作为肿瘤治疗剂是有用的（专利文献1)。此外， 已知化合物Α即使是对小鼠经口给药也具有强的抗肿瘤活性（非专利文献1、2)。
[0003] 现有技术文献
[0004] 专利文献
[0005] 专利文献1 :国际公开第1997/038001号小册子
[0006] 非专利文献
[0007] 非专利文献 1 :Cancer Letters、1997 年、第 144 卷、pl77_182
[0008] 非专利文献 2 :0ncology R印ort、2002 年、第 9 卷、pl319-1322
【发明内容】
[0009] 发明所要解决的课题
[0010] 化合物A相对于水的溶解度低，为了作为医药用于人，需要提高溶解度。此外，化 合物A的流动性、压片性差，制剂化存在问题。
[0011] 强烈希望相对于水的溶解度高、保存稳定性、流动性和/或压片性优异的化合物 L·
[0012] 用于解决课题的方案
[0013] 在这样的状况下，本
【发明者】们进行了深入研究，结果发现，化合物A的盐具有（1) 具有优异的抗肿瘤活性、（2)结晶性优异、（3)相对于水的溶解度高、（4)不显示潮解性、（5) 流动性优异、（6)压片性优异、（7)可在环境负荷少的条件下制造、或（8)可大量地制造等至 少1个以上的特征，作为医药的原料药是有用的，从而完成本发明。
[0014] 本发明提供以下内容。
[0015] [1] 一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的作为医药 可以接受的盐。
[0016] [2]根据[1]所述的盐，其中，盐为无机酸盐或磺酸盐。
[0017] [3]根据[2]所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷 酸盐或硫酸盐；磺酸盐为甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐或萘磺酸盐。
[0018] [4]根据[2]所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或硫酸盐；磺 酸盐为甲磺酸盐。
[0019] [5]根据[2]所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐；磺酸盐为甲磺酸盐。
[0020] [6]作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角（2Θ)，在19. 8、21.8、27. 5、28. 4及 29. 9具有特征性峰的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的甲磺 酸盐的结晶，或者，作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角（2 Θ )，在9. 2、14. 7、15. 7、22. 9 及27. 3具有特征性峰的1- (2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的盐 酸盐的结晶。
[0021] [7] -种医药组合物，其含有[1]?[5]中任一项所述的盐或[6]所述的结晶。
[0022] [8]根据[7]所述的医药组合物，其用于肿瘤的处置。
[0023] [9]根据[1]?[5]中任一项所述的盐的制造方法，其包括将1-(2-脱 氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶转换成作为医药可以接受的盐的工序。
[0024] 本发明还提供以下内容。
[0025] 具有抗肿瘤活性的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶 的盐。
[0026] 抗肿瘤剂的制造中的或用于肿瘤的处置的医药的制造中的1-(2-脱 氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的盐的用途。
[0027] 包括将1- (2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的盐对对象 进行给药的工序的用于肿瘤的处置的方法。
[0028] 用于在用于肿瘤的处置的方法中使用的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉 伯呋喃糖基）胞嘧啶的盐。
[0029] 发明效果
[0030] 本发明的盐由于具有（1)具有优异的抗肿瘤活性、（2)结晶性优异、⑶相对于水 的溶解度高、（4)不显示潮解性、（5)流动性优异、（6)压片性优异、（7)可在环境负荷少的条 件下制造、或（8)可大量地制造等至少1个以上的特征，所以作为医药的原料药是有用的。
[0031] 本发明的盐特别是相对于水的溶解性优异。
[0032] 本发明的盐不显示潮解性，特别是保存稳定性优异。
【专利附图】
【附图说明】
[0033] 图1是1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的甲磺酸盐 的红外吸收光谱测定结果。
[0034] 图2是1- (2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的甲磺酸盐 的粉末X射线衍射图案。
[0035] 图3是1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的盐酸盐的 红外吸收光谱测定结果。
[0036] 图4是1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的盐酸盐的 粉末X射线衍射图案。
【具体实施方式】
[0037] 以下，对本发明进行详细说明。另外，本发明中以" ％ "表示的数值除去特别记载 的情况，以质量为基准，此外以"?"表示的范围除去特别记载的情况，包括两端的值。
[0038] 本发明提供化合物Α的作为医药可以接受的盐。就作为医药可以接受的盐而言， 可列举出无机酸盐、有机羧酸盐及磺酸盐。作为优选的盐，可列举出无机酸盐及磺酸盐。
[0039] 作为无机酸盐，例如可列举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐及硫酸 盐，优选盐酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或硫酸盐，更优选盐酸盐。作为有机羧酸盐，例如可列举 出甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、 天冬氨酸盐、三氯乙酸盐及三氟乙酸盐。作为磺酸盐，例如可列举出甲磺酸盐、苯磺酸盐、对 甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐及萘磺酸盐，优选甲磺酸盐。
[0040] 本发明的盐也可以是无水物、水合物或溶剂合物。本发明中简称为"盐"时，其形 态可以是无水物、水合物或溶剂合物。本发明中称为"无水物"时，除去特别记载的情况，是 指处于不是水合物也不是溶剂合物的状态的情况，即使是本来不形成水合物、溶剂合物的 物质，只要不具有结晶水、水合水及相互作用的溶剂，则也包括在本发明中所谓的"无水物" 中。无水物有时也称为"无水合物"。为水合物时，水合水的数目没有特别限定，可以为一水 合物、二水合物等。作为溶剂合物的例子，例如可列举出甲醇合物、乙醇合物、丙醇合物、及 2_丙醇合物。
[0041] 特别优选的本发明的盐的具体的例子如下。
[0042] 1- (2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的甲磺酸盐；
[0043] 1- (2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的盐酸盐；
[0044] 1- (2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的1/2硫酸盐；
[0045] 1- (2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的硝酸盐；及
[0046] 1- (2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的氢碘酸盐；以及
[0047] 上述的盐中的任一者的无水物。
[0048] 本发明的盐也可以是结晶。本发明的优选的方式之一是作为利用粉末X射线 衍射得到的衍射角（2 Θ )，在19. 8、21. 8、27. 5、28. 4及29. 9具有特征性峰的1- (2-脱 氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的甲磺酸盐的结晶。其它的优选的例 子是作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角（2 Θ )，在9. 2、14. 7、15. 7、22. 9及27. 3具有特 征性峰的、1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的盐的盐酸盐的结 晶。
[0049] 将盐酸盐的结晶及甲磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射的测定结果示于图1及图2 中。
[0050] 另外，结晶的利用粉末X射线衍射得到的特征性峰有时根据测定条件而发生变 动。通常，2 Θ在±0.2°的范围内产生误差。因此，本发明中称为"以2 Θ表示的Χ°的衍 射角度"时，除去特别记载的情况，意味着"以2 Θ表示的（(Χ-0. 2)?（Χ+0. 2)) °的衍射角 度"。因而，不仅粉末X射线衍射中的衍射角度完全一致的结晶，衍射角度在±0.2°的误差 范围内一致的结晶也包括在本发明中。
[0051] 接着，对本发明的盐的制造法进行说明。化合物Α可以通过专利文献1及Journal of Organic Chemistry、1999年、第64卷、p7912_7920中记载的方法进行制造。化合物A 的盐或其水合物或者溶剂合物通过将公知的方法组合来制造，例如可以通过下面所示的制 造法来进行制造。
[0052] 通过将化合物A混悬到不良溶剂中，接着添加酸使其溶解后，除去溶剂，或者通过 加入相对于所溶解的化合物A的盐的不溶性的溶剂而使盐析出，可以制造化合物A的盐。更 具体而言，通过使化合物A混悬到水中后，添加酸使其溶解，接着，蒸馏除去水，可以制造化 合物A的盐。或者，通过使化合物A混悬到水中后，添加酸使其溶解，接着，加入丙酮使盐析 出，可以制造化合物A的盐。
[0053] 作为不良溶剂，例如可列举出水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、 丙醇及2-丙醇，它们也可以混合使用。不良溶剂的使用量只要相对于化合物A为2. 5? 120倍量即可，优选5?60倍量，更优选10?30倍量（v/w)。酸的使用量也因酸的种类而 异，但只要相对于化合物A为0. 5?4. 0当量即可，优选1. 0?2. 0倍当量，更优选1. 0? 1.5倍当量。
[0054] 作为不溶性的溶剂，例如可列举出丙酮、乙酸异丙酯、乙醇、丙醇及2-丙醇，它们 也可以混合使用。不溶性的溶剂的使用量只要相对于化合物A为2. 5?120倍量即可，优 选5?60倍量，更优选10?30倍量（v/w)。
[0055] 通过本发明得到的盐的溶解性、物理及化学稳定性（潮解性、风解性、挥散性、蒸 发性、固化性、凝固性、因光而产生的变化、颜色的变化、分解、或不溶物的生成）及制造性 (制造上的易处置性）优异，作为医药的原料药是有用的。
[0056] 本发明的化合物A的盐可以作为抗肿瘤剂、另外作为医药组合物的有效成分使 用。另外，本发明中"处置"包括预防和治疗。
[0057] 本发明的医药组合物可以用于肿瘤的处置。本发明的医药组合物可以有效用于包 含黑色素瘤、肝癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤及肺、结肠、乳房、膀胱、卵巢、精巢、前 列腺、颈部、胰腺、胃、小肠、其他的器官的肿瘤的多种类型的肿瘤的处置。本发明的医药组 合物可以使用化合物A的各种盐中的仅一种，或者也可以含有二种以上。本发明的医药组 合物也可以与包括该【技术领域】中一直以来使用的公知的抗肿瘤剂的其他治疗药组合使用。
[0058] 本发明的医药组合物可以添加通常用于制剂化的赋型剂、结合剂、润滑剂、崩解 齐?、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、溶解助剂、混悬化剂、等张剂、缓冲剂、防腐 齐?、抗氧化剂、稳定化剂、吸收促进剂等添加剂。
[0059] 作为本发明的医药组合物的给药途径，例如可列举出静脉内、动脉内、直肠内、腹 腔内、肌肉内、肿瘤内或膀胱内注射的方法、经口给药、经皮给药、栓剂等方法。关于给药量 及给药次数，例如对于成人，通过经口或非经口（例如，注射、点滴及对直肠部位的给药等） 给药，每1天将例如0. 01?l〇〇〇mg/kg分成1次到数次进行给药。作为剂型的例子，可列举 出片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、 滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂及注射剂。
[0060] 实施例
[0061] 为了弄清楚本发明化合物的有用性，用以下的试验例进行说明。
[0062] 试验例1抗肿瘤活性
[0063] 作为试验化合物，选择实施例1及2的化合物。
[0064] 作为比较化合物，选择化合物A。
[0065] 在 96 孔板中以 1000cells/well (BxPC-3, MIA PaCa-2)或 3000cells/ well (Capan-1)接种对数增殖期的细胞，在37°C、C02培养箱中进行1夜培养。第二天加入 阶段稀释的试验化合物的溶液，在培养箱中进行3天培养。培养结束后，使用细胞增殖检测 试剂盒ATP lite (Perkin Elmer公司）、读板仪Envision (Perkin Elmer公司）测定发光 量。通过进行基于Sigmoid函数的拟合而算出显示细胞增殖抑制率50%的试验化合物的浓 度（IC5(I)。另外，关于试验化合物的溶液，通过按照达到10mM的方式用PBS pH7. 4溶解，将 其进一步用PBS pH7. 4进行稀释而供于试验。
[0066] 将结果示于表1中。
[0067] [表 1]
[0068]
【权利要求】
1. 一种1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的作为医药可以 接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的盐，其中，盐为无机酸盐或磺酸盐。
3. 根据权利要求2所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、 磷酸盐或硫酸盐；磺酸盐为甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、均三甲苯磺酸盐或萘磺酸 盐。
4. 根据权利要求2所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或硫酸盐；磺 酸盐为甲磺酸盐。
5. 根据权利要求2所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐；磺酸盐为甲磺酸盐。
6. 作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角（2 Θ )，在19. 8、21. 8、27. 5、28. 4及29. 9具 有特征性峰的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的甲磺酸盐的 结晶，或者，作为利用粉末X射线衍射得到的衍射角（2 Θ )，在9. 2、14. 7、15. 7、22. 9及27. 3 具有特征性峰的1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶的盐酸盐的 结晶。
7. -种医药组合物，其含有权利要求1?5中任一项所述的盐或权利要求6所述的结 晶。
8. 根据权利要求7所述的医药组合物，其用于肿瘤的处置。
9. 根据权利要求1?5中任一项所述的盐的制造方法，其包括将1-(2-脱 氧-2-氟-4-硫代-β -D-阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶转换成作为医药可以接受的盐的工序。
【文档编号】A61P35/00GK104203969SQ201380016308
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月27日 优先权日:2012年3月28日
【发明者】马场康隆, 村上达也, 新谷纯子 申请人:富士胶片株式会社