专利名称：2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤的制备的制作方法
技术领域：
本发明涵盖氯法拉滨(又称为2-氯-9-(2'-脱氧-2'-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)_腺嘌呤)的新合成法。
背景技术：
氯法拉滨(Clofarabine)是最初由艾尔斯肿瘤学公司(Ilex Oncology)开发的抗癌疗法Clolar 制剂(drug product)中的活性药物成分(active pharmaceutical ingredient, API ；原料药)。Clolar 在2004年被FDA批准上市销售，用于治疗患有难治性或复发性急性淋巴细胞性白血病(lymphoblastic leukemia)的儿童。氯法拉滨是氟-脱氧阿拉伯糖核苷，它是腺苷的合成类似物。氯法拉滨的合成2-脱氯_氯法拉滨。怀特等人1曾报导，利用酸催化(对甲苯磺酸)1，3- 二 -0-乙酰基-5-0-苯甲基-2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯呋喃糖苷(2)(由甲基2，3-脱水-α -D-呋喃核糖苷(3)制备2)与2，6-二氯嘌呤(4)(注意，其为游离嘌呤，S卩，其未经硅烷化或是脱质子化)稠合(偶联)，通过短柱色谱法分离出30%产率的β-Ν9和29% ci-N9，随后进行氨基化和还原反应，合成9- (2-脱氧-2-氟-β -D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤(1)，一种简单的氯法拉滨的2-脱氯类似物(方案1)。这一方法的重要但不利方面在于，形成α-与 β-异构体的1 1混合物(只需要异构体)，而由此带来的后续影响是，需要柱色谱法来分离所述异构体。归因于大规模色谱分离的成本问题，使得所述方法不适用于大规模生产。另一个值得注意的方面在于，选择用苯甲基保护C5' -OH意味着不能使用所述方法合成氯法拉滨，因为苯甲基的氢解会导致同时去除腺嘌呤环上必不可少的C2-氯原子。也就是说，苯甲基与腺嘌呤环的氯原子不能相容。因此，不能使用原料2合成氯法拉滨。瓦特雷布等人3发明了一种合成方法，其不利用催化剂，而是利用2作为原料，在溶_1 怀特 J. A. (Wright J. Α·)，泰勒 N. F. (Taylor N. F.)和福克斯 J. J. (Fox J. J.), 有机化学杂志(J. Org. Chem.) I969，34 (9)，2632_2636。2安德森C. D. (Anderson C. D.)，古德曼L. (Goodman L.)和贝克B. R. (Bake B. R.)， 美国化学学会杂志(J. Amer. Chem. Soc.) 1958,80 (19)，5247-525203 瓦特雷布K. A. (Watanable K. A.)，楚C. K. (Chu C. K.)和福 克斯 J. J. (Fox J. J.)， (斯隆_凯特林癌症液条件下合成2 ‘-脱氧-2 ‘-氟-阿拉伯呋喃糖基嘌呤核苷，但使
用此途径不能得到氯法拉滨。
方案1-怀特等人的1969法合成脱氯-氯法拉滨关键的糖原料。或许是试图解决此问题，瑞奇曼等人4利用较长的多步骤程序(方案2)，合成了 3-0-乙酰基-5-0-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β -D-阿拉伯呋喃糖基溴化物 (5a),此法利用苯甲酰基替换比较棘手的苯甲基。
权利要求
1. 一种制备具有式I的氯法拉滨的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述硅烷化剂是N，O-双(三甲基硅基)氟乙酰胺(BSTFA)或N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述硅烷化步骤(a)是在乙腈溶剂中进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述式II的硅烷化产物不经分离而直接用于接下来的偶联反应中。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)是在与步骤(a)中所用相同的有机溶剂中进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中使用的所述路易斯酸是非金属路易斯酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(b)中使用的所述非金属路易斯酸是TfOH、 TMSOTf、TMSI、TBSOTf、TsOH, MsOH, Ms20。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的所述亲核试剂是氮碱。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述氮碱是水合胼或乙酸羟基铵。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(c)是在溶剂中进行，所述溶剂是吡啶与乙酸的混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(C)的所述产物混合物中残余乙酸的含量是通过分析控制至0.5%以下。
12.根据权利要求1所述的方法，其中用于所述异构化步骤(d)的溶剂的特征在于在高温下，所述式V化合物大大不溶解，而所述式VI化合物大大溶解。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂是醇溶剂。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述高温足以使式VI化合物异构化。
16.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(e)的所述离去基团OR6是磺酸酯。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述磺酸酯是三氟甲磺酸酯。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述氟化剂是氟化物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述氟化物呈HF形式，并且在碱、碱混合物或碱与碱盐的混合物存在下使用。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱是三乙胺(Et3N)、胍、胍衍生物、吡啶或 l，8-二氮杂环^^一烯(DBU)。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱盐是碳酸胍。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述氟化氢是在Et3N和胍存在下使用。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述氟化步骤是在酯溶剂中进行。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述酯溶剂是乙酸乙酯(EtOAc)。
25.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(g)中使用的所述式VIII化合物通过HPLC 测定，含有不高于0. 10%式IX化合物
26.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(g)中的所述亲核碱是烷基胺、氨或烷醇钠。
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述烷醇钠是甲醇钠。
28.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(g)的反应是在甲醇溶剂中进行。
29.根据权利要求1所述的方法，其中氯法拉滨进一步结晶。
30.一种制备式VIII化合物的方法，其包含利用氟化剂，在碱或碱盐存在下氟化式VII化合物
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述式VIII化合物的纯度为至少99.8%。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述式VIII化合物含有少于约0.重量的任何个别杂质，所述杂质包含
全文摘要
本发明涵盖氯法拉滨(又称为2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤)的新合成法，其涉及1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-呋喃核糖(又称为经保护糖)与双硅烷化2-氯腺嘌呤(又称为硅烷化核苷碱基)的直接偶联、选择性脱除单一苯甲酰基、磺酸酯形成(磺酰化)、氟化和最后脱除保护基(方案8)。
文档编号C07H19/173GK102311472SQ201010224898
公开日2012年1月11日 申请日期2010年7月9日 优先权日2010年7月9日
发明者张孝恒, 朱利安·保罗·汉史克, 梅丽君, 陈勇发 申请人:神隆(昆山)生化科技有限公司