专利名称：3-氧代-3-(2,4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备方法。
背景技术：
3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯是一种用途日益广泛的中间体，该化合物可以用以下化学式来表示。
其中所述X1、X2为F，Cl，Br。
3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯是一种用途日益广泛的中间体，已初步应用于新型医药、农药分子和精细化工领域。具有很好的热稳定性及较高的脂溶性。例如，用作抗肿瘤药物、抗老年痴呆症药物、除草剂、杀菌剂、功能染料等等。在药物分子和功能性材料中引入氟原子可以带来意想不到的活性，成为近二十年来的研究热点。但是在特定的位置上引进氟原子时具有一定的难度，所以含氟有机物的制备仍是一个很有挑战性的研究领域。
现有技术中，合成含二氟甲氧基取代的芳香族化合物，通常有两种方法 1)采用F2、HF、HBF4、SF4等氟化试剂，直接将C-H，C＝O，C-OH键或其它官能团转换为C-F键。
2)以一氯二氟甲烷为含氟原料，强碱性条件下与酚类化合物进行醚化反应导入二氟甲氧基。
上述各反应的不足之处在于第一种方法的缺点是SF4毒性大，腐蚀性强，且反应副产物多，难以控制。虽然含二氟甲氧基取代的芳香族化合物的合成通常采用第二种方法，但第二种的方法的缺点在于反应不完全。
国际专利(WO9729102)揭示了这样一种方法将2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯烷基酸为原料通过酯化，直接制得3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)烷基酸酯。然而，该方法的原料较难获得。
上述合成方法对于3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯这样基团位置排布特殊的分子来说，均不适用。
因此，本领域需要一种3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的合理制备方法，该方法以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯产品，同时可工业化。
发明内容
本发明的目的在于获得一种3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的合理制备方法，该方法以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯产品，同时可工业化。
在本发明的第一方面，提供了一种制备3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤 (1)提供如式(I)化合物所示的2，6-二卤代烷氧基苯；所述式(I)化合物与有机锂试剂进行取代反应，得到如式(II)化合物所示的2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐； 所述2，6-二卤代烷氧基苯如下式(I)所示
其中所述X1、X2选自F，Cl，Br或其组合； 所述R选自C1～C5取代或未取代的烷基、酯基或其组合； 优选地，所述C1～C5取代或未取代的烷基选自CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C5H11，或CH2OCH3，或所述酯基选自COOR’或CH2COOR’酯基，其中所述R’为C1～C8烷基 所述2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐如下式(II)所示
其中所述X1、X2、R的定义与式(I)相同； (2)将步骤(1)得到的所述式(II)化合物经水解反应得到如式(III)化合物所示的2，6-二卤代-3-甲氧基苯甲酸； 所述2，6-二卤代-3-甲氧基苯甲酸如下式(III)所示
其中所述X1、X2、R的定义与式(I)相同； (3)将步骤(2)得到的所述式(III)化合物进行脱除保护基团反应后得到如式(IV)化合物所示的2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸； 所述2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸如下式(IV)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同； (4)将所述步骤(3)得到的式(IV)化合物经醚化反应后得到如式(V)所示的2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸； 所述2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸如下式(V)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同； (5)将所述步骤(4)得到的式(V)化合物经酰基化反应后得到如式(VI)化合物所示的2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酰氯； 所述2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酰氯如下式(VI)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同； (6)将步骤(5)得到的所述式(VI)化合物经酯化反应后得到如式(VII)化合物所示的3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯； 所述3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯如下式(VII)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同。
在一优选例中，步骤(1)生成2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐的位置选择性不低于95wt％。
在一优选例中，所述式(I)化合物中，所述X1、X2为相同或不同的F，Cl，Br或其组合。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(1)的所述式(I)化合物中， 所述X1、X2选自F或Br； 所述R选自CH3，C2H5，C3H7，CH2OCH3，COOR’或CH2COOR’，其中所述R’为C1～C8烷基。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(1)的取代反应中， 所述取代反应的反应温度在-70℃～30℃范围内；和/或 所述取代反应中式(I)化合物与有机锂试剂的摩尔比为1∶1～1∶1.2；和/或 所述取代反应在有机溶剂中进行，优选地所述有机溶剂选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合；和/或 所述取代反应在有机溶剂中进行，且所述式(I)化合物与所述有机溶剂的摩尔比为1∶4～1∶10。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(1)的取代反应中， 所述有机锂试剂为有机弱碱锂或是空间位阻胺锂试剂； 优选地，所述有机弱碱锂选自丁基锂； 优选地，所述的空间位阻胺锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述的空间位阻胺锂试剂分别由相应的空间位阻胺与有机锂试剂反应得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二异丙胺、四甲基乙二胺、2-氢硫基苯并噻唑与有机锂试剂反应得到。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(2)的水解反应中， 所述水解反应在有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合；更优选的是，所述溶剂为四氢呋喃；和/或 所述水解反应的反应温度在-70℃～30℃范围内；和/或。
所述水解反应包括如下步骤所述步骤(1)得到的式(I)化合物中通入二氧化碳进行水解，所述二氧化碳与所述式(I)化合物的摩尔比为0.5∶1～5∶1，得到所述式(II)化合物。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(3)的脱除保护基团反应中， 所述脱除保护基团反应在酸的存在下进行，所述酸选自路易斯酸、无机酸或其组合；优选地，所述路易斯酸选自AlCl3，ZnCl2，TiCl4，ZrCl4，SnCl2，SnCl4或其组合；所述无机酸选自硫酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸或其组合；和/或 所述脱除保护基团反应在有机溶剂存在下进行，优选地是，所述有机溶剂为选自乙硫醇、丙硫醇、二氯甲烷、二氯乙烷、异丙醇、甲苯或其组合；更优选地是，所述溶剂为乙硫醇、丙硫醇、二氯乙烷或其组合。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(4)中所述醚化反应中， 所述醚化反应采用的醚化试剂为一氯二氟甲烷；和/或 所述醚化反应在有机溶剂存在下进行，优选地，所述有机溶剂为1，4-二氧六环；和/或 所述醚化反应在碱的存在下进行，优选地所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锂、烷基醇钠、烷基醇钾或其组合。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(5)中的酰基化反应中， 所述酰基化反应采用的酰基化试剂选自SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、SOBr2、SOF2、SO2Cl2、SO2F2或其组合；优选地是，所述酰基化试剂为SOCl2；和/或 所述酰基化反应在酰基化催化剂中进行，优选地所述酰基化催化剂为DMF。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(6)的酯化反应中， 所述酯化反应在有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳或其组合；和/或 所述酯化反应采用的酯化试剂为选自丙二酸二乙酯的镁盐、或丙二酸二乙酯与金属镁反应得到。
具体实施例方式 本发明人经过广泛而深入的研究，通过改进制备工艺和工艺路线，2，6-二卤代烷氧基苯为原料，依次经过取代、水解、脱甲基化、醚化、酰基化和酯化反应得到最终产物3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯。获得了一条以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯产品，同时可工业化的工艺路线。在此基础上完成了本发明。
如本文所用，所述的“烷基”，除非另有说明，指的是含有2-20个碳原子的直链或支链烷烃，可以包括一个或一个以上的碳碳双键或碳碳三键。优选的为含有2-10个碳原子的烷烃，例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。
本发明的构思如下 其反应式如下所示
其中X1、X2为F，Cl，Br或I。R包括CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C5H11，CH2OCH3等烷基或COOR’，CH2COOR’等酯类。所述的烷氧基团还包括其它传统领域中可用的保护性基团，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。
以下对本发明的各个方面进行详述 本发明提供了一种制备3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤 (1)提供如式(I)化合物所示的2，6-二卤代烷氧基苯；所述式(I)化合物与有机锂试剂进行取代反应，得到如式(II)化合物所示的2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐； 所述2，6-二卤代烷氧基苯如下式(I)所示
其中所述X1、X2选自F，Cl，Br或其组合； 所述R选自C1～C5取代或未取代的烷基、酯基或其组合； 优选地，所述C1～C5取代或未取代的烷基选自CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C5H11，或CH2OCH3，或所述酯基选自COOR’或CH2COOR’酯基，其中所述R’为C1～C8烷基 所述2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐如下式(II)所示
其中所述X1、X2、R的定义与式(I)相同； (2)将步骤(1)得到的所述式(II)化合物经水解反应得到如式(III)化合物所示的2，6-二卤代-3-甲氧基苯甲酸； 所述2，6-二卤代-3-甲氧基苯甲酸如下式(III)所示
其中所述X1、X2、R的定义与式(I)相同； (3)将步骤(2)得到的所述式(III)化合物进行脱除保护基团反应后得到如式(IV)化合物所示的2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸； 所述2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸如下式(IV)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同； (4)将所述步骤(3)得到的式(IV)化合物经醚化反应后得到如式(V)所示的2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸； 所述2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸如下式(V)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同； (5)将所述步骤(4)得到的式(V)化合物经酰基化反应后得到如式(VI)化合物所示的2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酰氯； 所述2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酰氯如下式(VI)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同； (6)将步骤(5)得到的所述式(VI)化合物经酯化反应后得到如式(VII)化合物所示的3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯； 所述3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯如下式(VII)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同。
在一优选例中，步骤(1)生成2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐的位置选择性不低于95wt％。
在一优选例中，所述式(I)化合物中，所述X1、X2为相同或不同的F，Cl，Br或其组合。
步骤(1)的取代反应 本发明的取代反应中，反应温度没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。所述步骤(1)中的反应温度为在-70℃～30℃温度范围内进行。
本发明的取代反应中，反应物与有机锂试剂的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如2，6-二卤代烷氧基苯与有机锂试剂的摩尔比为1∶1～1∶2。
本发明的取代反应中，有机溶剂没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。优选地，有机溶剂选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合。
本发明的取代反应中，有机溶剂的用量没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地所述步骤(1)中所述式(I)的2，6-二卤代烷氧基苯与有机溶剂的摩尔比为1∶4～1∶10。
本发明的取代反应中，有机锂试剂没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。本发明的所述步骤(1)中所述的有机锂试剂为有机弱碱锂或是空间位阻胺锂试剂。
优选是，所述步骤(1)中所述的空间位组胺锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。
所述步骤(1)中所述的空间位组胺锂试剂分别由相应的空间位阻胺与锂试剂反应得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二异丙胺、四甲基乙二胺、2-氢硫基苯并噻唑与锂试剂反应得到。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(1)的所述式(I)化合物中， 所述X1、X2选自F或Br； 所述R选自CH3，C2H5，C3H7，CH2OCH3，COOR’或CH2COOR’，其中所述R’为C1～C8烷基。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(1)的取代反应中， 所述取代反应的反应温度在-70℃～30℃范围内；和/或 所述取代反应中式(I)化合物与有机锂试剂的摩尔比为1∶1～1∶2(优选1∶1～1∶1.2)；和/或 所述取代反应在有机溶剂中进行，优选地所述有机溶剂选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合；和/或 所述取代反应在有机溶剂中进行，且所述式(I)化合物与所述有机溶剂的摩尔比为1∶4～1∶10。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(1)的取代反应中， 所述有机锂试剂为有机弱碱锂或是空间位阻胺锂试剂； 优选地，所述的空间位阻胺锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述的空间位阻胺锂试剂分别由相应的空间位阻胺与有机锂试剂反应得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二异丙胺、四甲基乙二胺、2-氢硫基苯并噻唑与有机锂试剂反应得到。
步骤(2)的水解反应 本发明的水解反应中，有机溶剂没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如步骤(2)中所述有机溶剂为选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合。优选地是，所述溶剂为四氢呋喃。
本发明的水解反应中，反应温度没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(2)中所述反应温度为-70℃～30℃的温度范围。
本发明的水解反应中，水解试剂和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(2)中所述二氧化碳与锂盐的摩尔比为0.5∶1～5∶1。优选是，所述摩尔比例为1.5∶1～2∶1。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(2)的水解反应中， 所述水解反应在有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合；更优选的是，所述溶剂为四氢呋喃；和/或 所述水解反应的反应温度在-70℃～30℃范围内；和/或。
所述水解反应包括如下步骤所述步骤(1)得到的式(I)化合物中通入二氧化碳进行水解，所述二氧化碳与所述式(I)化合物的摩尔比为0.5∶1～5∶1(优选1.5∶1～2∶1)，得到所述式(II)化合物。
步骤(3)的脱保护基反应 本发明的脱保护基反应中，反应温度没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(3)中所述反应温度为10℃～150℃的温度范围。
本发明的脱保护基反应中，有机溶剂没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如步骤(3)中所述有机溶剂为选自乙硫醇、丙硫醇、二氯甲烷、二氯乙烷、异丙醇、甲苯或其组合。优选地是，所述溶剂为乙硫醇、二氯乙烷或其组合。
本发明的脱保护基反应中，有机溶剂和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(3)中所述有机溶剂与2，6-二卤代-3-烷氧基苯甲酸的摩尔比为1∶1～5∶1。
本发明的脱保护基反应中，所述酸为AlCl3，ZnCl2，TiCl4，ZrCl4，SnCl2，SnCl4等路易斯酸或硫酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸等无机酸。
本发明的脱保护基反应中，酸和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(3)中所述AlCl3与2，6-二卤代-3-甲氧基苯甲酸的摩尔比为2∶1～5∶1。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(3)的脱除保护基团反应中， 所述脱除保护基团反应在酸的存在下进行，所述酸选自路易斯酸、无机酸或其组合；优选地，所述路易斯酸选自AlCl3，ZnCl2，TiCl4，ZrCl4，SnCl2，SnCl4或其组合；所述无机酸选自硫酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸或其组合；和/或 所述脱除保护基团反应在有机溶剂存在下进行，优选地是，所述有机溶剂为选自乙硫醇、丙硫醇、二氯甲烷、二氯乙烷、异丙醇、甲苯或其组合；更优选地是，所述溶剂为乙硫醇、丙硫醇、二氯乙烷或其组合。
步骤(4)的醚化反应 本发明的醚化反应中，反应温度没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(4)中所述反应温度为30℃～80℃的温度范围。
本发明的醚化反应中，醚化试剂没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如步骤(4)中所述醚化试剂为一氯二氟甲烷。
本发明的醚化反应中，醚化试剂和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(4)中所述一氯二氟甲烷与2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸的摩尔比例为的摩尔比为1.5∶1～2∶1。
本发明的醚化反应中，有机溶剂没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如步骤(4)中所述有机溶剂为1，4-二氧六环。
本发明的醚化反应中，有机溶剂和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(4)中所述1，4-二氧六环与2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸的摩尔比为50∶1～5∶1。
本发明的醚化反应中，碱没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(4)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锂、烷基醇钠或烷基醇钾。
本发明的醚化反应中，碱和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(4)中所述碱与2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸的摩尔比为50∶1～10∶1。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(4)中所述醚化反应中， 所述醚化反应采用的醚化试剂为一氯二氟甲烷；和/或 所述醚化反应在有机溶剂存在下进行，优选地，所述有机溶剂为1，4-二氧六环；和/或 所述醚化反应在碱的存在下进行，优选地所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锂、烷基醇钠、烷基醇钾或其组合。
步骤(5)的酰基化反应 本发明的酰基化反应中，反应温度没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(5)中所述反应温度为30℃～90℃的温度范围。
本发明的酰基化反应中，酰基化试剂没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如步骤(5)中所述醚化试剂为选自SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、SOBr2、SOF2、SO2Cl2或SO2F2。优选的是，所述酰基化试剂为SOCl2。
本发明的酰基化反应中，酰基化试剂和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(5)中所述酰基化试剂与2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔比为10∶1～1∶1。
本发明的酰基化反应中，所述催化剂B为DMF。
本发明的酰基化反应中，催化剂B和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(5)中所述催化剂B与2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔比为0.01∶1～0.001∶1。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(5)中的酰基化反应中， 所述酰基化反应采用的酰基化试剂选自SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、SOBr2、SOF2、SO2Cl2、SO2F2或其组合；优选地是，所述酰基化试剂为SOCl2；和/或 所述酰基化反应在酰基化催化剂中进行，优选地所述酰基化催化剂为DMF。
步骤(6)的酯化反应 本发明的酯化反应中，反应温度没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(6)中所述反应温度为30℃～90℃的温度范围。
本发明的酯化反应中，有机溶剂没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如步骤(6)中所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳或其组合。
本发明的酯化反应中，有机溶剂和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(6)中所述有机溶剂与2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为10∶1～1∶1。
本发明的酯化反应中，酯化试剂没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如步骤(6)中所述有机溶剂为丙二酸二乙酯的镁盐或丙二酸二乙酯与金属镁反应得到。
本发明的酯化反应中，酯化试剂和中间体的比例没有特别限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可。具体地例如所述步骤(6)中所述酯化试剂与2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为10∶1～1∶1。
在本发明的一个具体实施方式
中，所述步骤(6)的酯化反应中， 所述酯化反应在有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳或其组合；和/或 所述酯化反应采用的酯化试剂为选自丙二酸二乙酯的镁盐、或丙二酸二乙酯与金属镁反应得到。
在一优选例中，本发明提供了一种制备3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤 (1)2，6-二卤代烷氧基苯与有机锂试剂在有机溶剂存在下反应，得到位置选择性很好的2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐； (2)将步骤(1)得到的3-位取代锂盐在有机溶剂存在下通二氧化碳至饱和，经水解反应得到2，6-二卤代-3-烷氧基苯甲酸； (3)将步骤(2)得到的2，6-二卤代-3-烷氧基苯甲酸在酸和有机溶剂存在下，经脱甲基化后得到2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸； (4)将步骤(3)得到的2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸在醚化试剂、有机溶剂和碱存在下，经醚化后得到2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸； (5)将步骤(4)得到的2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸在酰基化试剂和催化剂存在下反应，经酰基化后得到2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酰氯； (6)将步骤(5)得到的2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酰氯在酯化试剂和有机溶剂存在下反应，经酯化后得到3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯。
本发明的主要优点如下 (1)本发明方法的工艺流程易于控制，反应完全，收率高，制备得到的目标产品纯度高，质量稳定，完全符合作为医药、电子化学品或农药中间体的使用要求。
(2)本发明方法所用的原料及试剂便宜，具体来说，原料2，6-二卤代烷氧基苯价格低廉，二氧化碳和氯化氢都是价格便宜的基本化工原料，醚化反应所用的催化剂一氯二氟甲烷以及酰基化反应所用催化剂SOCl2均为普通原料，价格便宜，且用量少。
(3)本发明只用了少量溶剂，后处理简便废液少，在降低成本减少环境污染的同时，也非常有利于大规模商品化生产。
上述合成方法只是本发明部分化合物的合成路线，根据上述例子，本领域技术人员可以通过调整不同的方法来合成本发明的其他化合物，或者，本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如是《贝尔斯坦有机化学手册》(化学工业出版社，1996年)中的条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例1 2-溴-6-氯-3-甲氧基苯甲酸的制备 在1L瓶中加入300ml THF(分子量72.11，密度0.8892)、10％丁基锂溶液0.39mol(61g)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.39mol，56g)，在-50℃下滴加2-溴-6-氯烷氧基苯(99.8wt％，所述烷基为甲基)0.3mol(58g)，搅拌约30min，冷却至-60℃通CO2气体，通到饱和。CO2饱和后开始自然升温度。升至内温为-10℃时加400ml稀盐酸，到PH＜1，分出了上层有机层，有机层经水洗，干燥，蒸除溶剂，得到产品71克，产品为米黄色。经重结晶后，得到68克白色产品，含量99.8％，原料到产品的摩尔收率88.9％。
实施例2～9 2-溴-6-氯-3-甲氧基苯甲酸的制备 按照与实施例1相同的方式进行，不同的是反应温度、2-溴-6-氯烷氧基苯∶有机锂试剂的摩尔比和二氧化碳∶锂盐的摩尔比如表1所示。表1还示出了2-溴-6-氯-3-甲氧基苯甲酸的产率、纯度和所得产物中的高沸物含量。
表1 *实施例2～9中的烷基分别为CH3、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、CH2OCH3、COO CH3、CH2COO CH3。
实施例10 2-氯-6-溴-3-羟基苯甲酸的制备 在5L反应瓶内，在25℃～30℃加入1.15mol(286g)2-氯-6-溴-3-甲氧基苯甲酸，AlCl3384g(2.87mol)，二氯乙烷1.5L，乙硫醇107g(1.73mol)，保温搅拌2.5小时，体系由混浊变红棕色澄清，水解，抽滤，调PH至弱酸性，干燥后得到产品216g。产率为93.7％，2-氯-6-溴-3-羟基苯甲酸的纯度为99.6％。
实施例11～17 2-氯-6-溴-3-羟基苯甲酸的制备 按照与实施例10相同的方式进行，不同的是酸用量、有机溶剂用量和反应温度反应时间如下表2所示。表2还示出了反应产物中产率、纯度和所得产物中的高沸物含量。
表2 实施例18 2-溴-6-氯-3-二氟甲氧基苯甲酸的制备 10L反应瓶内，当内温为60℃时加入203g(0.979mol)2-氯-6-溴-3-羟基苯甲酸，1.5L 1，4-二氧六环(17.5mol)，800ml 46％NaOH水溶液搅拌均匀后，通入一氯二氟甲烷，略有放热，通至一氯二氟甲烷饱和，搅拌80小时，GC跟踪至无原料，中和至弱酸性，分层，萃取，干燥，脱溶，得产品2-溴-6-氯-3-二氟甲氧基苯甲酸212.5g，收率76％，纯度99.7％。
实施例19～24 2-溴-6-氯-3-二氟甲氧基苯甲酸的制备 按照与实施例18相同的方式进行，不同的是醚化试剂用量、有机溶剂的用量和反应温度如表3所示。表3还示出了反应产物中产率、纯度和所得产物中的高沸物含量。
表3 实施例25 3-氧代-3-(2-氟-4-溴-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备 1000ml反应瓶内，于50℃时加入154g(0.54mol)2-溴-6-氯-3-二氟甲氧基苯甲酸，1mlDMF，再滴加128.5g(1.08mol)SOCl2，体系由固体变为糊状直至浅黄色透明液，并有气体放出，搅拌约1.5小时后，加入300ml THF，0.65mol丙二酸二乙酯的镁盐，80ml乙醇，0.2ml四氯化碳，搅拌1小时，反应结束，调PH至中性，萃取，干燥，脱溶得产品3-氧代-3-(2-氟-4-溴-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯130g，纯度99％，收率67.7％。
实施例26～30 3-氧代-3-(2-氟-4-溴-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备 按照与实施例25相同的方式进行，不同的是反应温度、酰基化试剂的用量、催化剂B用量、酯化试剂用量和有机溶剂用量如表4所示。表4还示出了反应产物中产率、纯度和所得产物中的高沸物含量。
表4 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种制备3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤
(1)提供如式(I)化合物所示的2，6-二卤代烷氧基苯；所述式(I)化合物与有机锂试剂进行取代反应，得到如式(II)化合物所示的2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐；
所述2，6-二卤代烷氧基苯如下式(I)所示
其中所述X1、X2选自F，Cl，Br或其组合；
所述R选自C1～C5取代或未取代的烷基、酯基或其组合；
优选地，所述C1～C5取代或未取代的烷基选自CH3，C2H5，C3H7，C4H9，C5H11，或CH2OCH3，或所述酯基选自COOR’或CH2COOR’酯基，其中所述R’为C1～C8烷基
所述2，6-二卤代烷氧基苯的3-位取代锂盐如下式(II)所示
其中所述X1、X2、R的定义与式(I)相同；
(2)将步骤(1)得到的所述式(II)化合物经水解反应得到如式(III)化合物所示的2，6-二卤代-3-甲氧基苯甲酸；
所述2，6-二卤代-3-甲氧基苯甲酸如下式(III)所示
其中所述X1、X2、R的定义与式(I)相同；
(3)将步骤(2)得到的所述式(III)化合物进行脱除保护基团反应后得到如式(IV)化合物所示的2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸；
所述2，6-二卤代-3-羟基苯甲酸如下式(IV)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同；
(4)将所述步骤(3)得到的式(IV)化合物经醚化反应后得到如式(V)所示的2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸；
所述2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酸如下式(V)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同；
(5)将所述步骤(4)得到的式(V)化合物经酰基化反应后得到如式(VI)化合物所示的2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酰氯；
所述2，6-二卤代-3-二氟甲氧基苯甲酰氯如下式(VI)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同；
(6)将步骤(5)得到的所述式(VI)化合物经酯化反应后得到如式(VII)化合物所示的3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯；
所述3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯如下式(VII)所示
其中所述X1、X2的定义与式(I)相同。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的所述式(I)化合物中，
所述X1、X2选自F或Br；
所述R选自CH3，C2H5，C3H7，CH2OCH3，COOR’或CH2COOR’，其中所述R’为C1～C8烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的取代反应中，
所述取代反应的反应温度在-70℃～30℃范围内；和/或
所述取代反应中式(I)化合物与有机锂试剂的摩尔比为1∶1～1∶2；和/或
所述取代反应在有机溶剂中进行，优选地所述有机溶剂选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合；和/或
所述取代反应在有机溶剂中进行，且所述式(I)化合物与所述有机溶剂的摩尔比为1∶4～1∶10。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的取代反应中，
所述有机锂试剂为有机弱碱锂或是空间位阻胺锂试剂；
优选地，所述有机弱碱锂选自丁基锂；
优选地，所述的空间位阻胺锂试剂选自2，2，6，6-四甲基哌啶锂、二异丙胺锂、四甲基乙二胺锂、2-氢硫基苯并噻唑锂或其组合。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的空间位阻胺锂试剂分别由相应的空间位阻胺与有机锂试剂反应得到，也即2，2，6，6-四甲基哌啶、二异丙胺、四甲基乙二胺、2-氢硫基苯并噻唑与有机锂试剂反应得到。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的水解反应中，
所述水解反应在有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为选自二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或其组合；更优选的是，所述溶剂为四氢呋喃；和/或
所述水解反应的反应温度在-70℃～30℃范围内；和/或。
所述水解反应包括如下步骤所述步骤(1)得到的式(I)化合物中通入二氧化碳进行水解，所述二氧化碳与所述式(I)化合物的摩尔比为0.5∶1～5∶1，得到所述式(II)化合物。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)的脱除保护基团反应中，
所述脱除保护基团反应在酸的存在下进行，所述酸选自路易斯酸、无机酸或其组合；优选地，所述路易斯酸选自AlCl3，ZnCl2，TiCl4，ZrCl4，SnCl2，SnCl4或其组合；所述无机酸选自硫酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸或其组合；和/或
所述脱除保护基团反应在有机溶剂存在下进行，优选地是，所述有机溶剂为选自乙硫醇、丙硫醇、二氯甲烷、二氯乙烷、异丙醇、甲苯或其组合；更优选地是，所述溶剂为乙硫醇、丙硫醇、二氯乙烷或其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中所述醚化反应中，
所述醚化反应采用的醚化试剂为一氯二氟甲烷；和/或
所述醚化反应在有机溶剂存在下进行，优选地，所述有机溶剂为1，4-二氧六环；和/或
所述醚化反应在碱的存在下进行，优选地所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锂、烷基醇钠、烷基醇钾或其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中的酰基化反应中，
所述酰基化反应采用的酰基化试剂选自SOCl2、PCl3、POCl3、PCl5、SOBr2、SOF2、SO2Cl2、SO2F2或其组合；优选地是，所述酰基化试剂为SOCl2；和/或
所述酰基化反应在酰基化催化剂中进行，优选地所述酰基化催化剂为DMF。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(6)的酯化反应中，
所述酯化反应在有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳或其组合；和/或
所述酯化反应采用的酯化试剂为选自丙二酸二乙酯的镁盐、或丙二酸二乙酯与金属镁反应得到。
全文摘要
本发明提供了一种制备3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤提供2，6-二卤代烷氧基苯；所述2，6-二卤代烷氧基苯与有机锂试剂进行取代反应、进行水解反应、进行脱除保护基团反应、经醚化反应、经酰基化反应后、经酯化反应后得到3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯。该方法以工业上易购得的原料进行反应，工艺简单、后处理易行、条件温和、对环境污染小，能以较高收率制得3-氧代-3-(2，4-二卤代-3-二氟甲氧基苯基)丙酸乙酯产品，同时可工业化。
文档编号C07C67/313GK101298418SQ20081003892
公开日2008年11月5日 申请日期2008年6月13日 优先权日2008年6月13日
发明者凤 朱, 董富金, 袁云龙 申请人:江苏康鹏农化有限公司, 上海康鹏化学有限公司