专利名称：2′，3′-二-o-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体而言，本发明涉及2' ,3' -二-0-乙酰基-5 ‘-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物及其制备方法，此类化合物是制备抗肿瘤药物卡培他滨的关键中间体。
背景技术：
在抗肿瘤和抗病毒药物中，有大量的核苷类化合物应用于临床，它们基于代谢拮抗的原理，通过干扰或抑制病毒、肿瘤细胞的核酸复制而产生抗病作用。通常具有生物活性的核苷需要有5-羟基存在，通过在体内被磷酰化而发挥作用。而除去5-羟基会产生一系列对生化和生理研究有意义的化合物，由于它们不能被磷酰化参入核酸，从而达到减小毒性、 提高选择性的目的。因此，以核苷类为母核的抗癌药由于其作用的靶向性好、毒性低，在抗癌药物种占有重要地位。为了开发广谱、高效、低毒药物，5-脱氧核苷类化合物引起了人们极大兴趣，并且进行了广泛的研究，如5-脱氧-5氟嘧啶核苷、5-脱氧胸苷、5-脱氧腺苷等。 并且已有一些在临床上得到应用，取得了较好疗效，如5-脱氧-5-氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨等。卡培他滨(capecitabine)，化学名为5'-脱氧_5_氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，是由瑞士 Hoffmarm-Laroche公司研发的一种新型5-氟脲嘧啶(5-FU)前体药物，其具有巧妙的结构设计和独特的活化机制，成功地提高了其抗肿瘤的特异性。卡培他滨是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类药物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌及其它实体瘤。近来有研究表明，卡培他滨联合伊立替康治疗晚期大肠癌疗效好、不良反应轻，可用于治疗转移性大肠癌。1998年首次在美国上市，是迄今为止唯一经FDA批准的口服氟尿嘧啶药物，已在美国、加拿大、瑞典和中国上市销售，目前国内由上海罗氏制药生产，并有多家研究单位在研制开发。国内外许多研究机构对卡培他滨的合成路线进行研究和改进，主要从减少合成步骤、简化操作、提高产率，考虑使用价廉、低毒原料，改变原料配比达到减少原料使用，从而使工艺简单化角度来进行研究。目前合成卡培他滨有多种方法，其合成途径因起始原料不同而有所不同，选择不同起始原料，可制备不同中间体，合成工艺路线、工艺条件如采用试剂等完全不同，其效果也会不同。在众多合成路线中，均把2' ,3' -二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(III)作为合成该药物的关键中间体。
权利要求
1.由通式(I)表示的2'，3' -二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物或
2.如权利要求1所述的2'，3'-二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物或其溶剂化物，其特征是，所述X为醋酸根离子、硝酸根离子、三氟醋酸根离子、烷基苯磺酸根离子、氯离子、溴离子或碘离子。
3.如权利要求1或2所述的2'，3'-二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物或其溶剂化物，其特征是，所述溶剂化物为水合物。
4.权利要求1或2所述的2'，3'-二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物的制备方法，其特征是，以5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖为原料，在三甲基碘硅烷活化作用下与保护的5-氟胞嘧啶进行缩合反应，反应产物经脱保护、酸化结晶后制得2'，3' -二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，(1)、碘化物的制备以5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基- β -D-呋喃核糖为原料，在有机溶剂中与三甲基碘硅烷进行亲核反应，得到含碘化物的反应液；所述5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖与三甲基碘硅烷的摩尔比为1 1 10 ；反应温度为-50 50°C ；反应时间为3 24小时；所述有机溶剂为商代烃、醚类化合物、酰胺类化合物、酮类化合物或上述溶剂的二元、三元混合溶剂，所述5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖与有机溶剂的比例为 1 1 20 (w/v)；O)、缩合反应对5-氟胞嘧啶进行保护处理，然后与步骤(1)含碘化物的反应液进行缩合得到保护的2'，3' -二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷；所述5-氟胞嘧啶与5-脱氧_1，2， 3-三-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1 20 1 ；缩合反应温度范围为-50 500C ；反应时间为3 M小时；(3)、制备2'，3' -二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物在-50 50°C的温度条件下，向步骤O)的反应液中加入醇类化合物进行脱保护，然后再加入酸性介质生成2' ,3' -二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物；分离去除有机相，得到的水相溶液中加入碱性试剂调节pH至1. 0 7. 0，再加入极性有机溶剂析晶；最后经过滤、洗涤和干燥得到纯度彡98.0%的2'，3' -二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物；所述保护的2'，3' -二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与醇类化合物的摩尔比为1 1 100;所述保护的2'，3' -二-0-乙酰基-5'-脱其溶剂化物氧-5-氟胞苷与酸性介质的摩尔比为1 1 50。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，5-脱氧_1，2， 3-三-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖与三甲基碘硅烷的摩尔比为1 1 5 ；反应温度为-30 30°C ；反应时间为3 10小时；所述有机溶剂为卤代烃类或酰胺类化合物，所述5-脱氧-1， 2，3-三-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖与有机溶剂的比例为1 3 20 (w/v)。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征是，所述步骤( 采用硅烷化试剂对5-氟胞嘧啶进行保护；所述步骤⑵中，5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1 10 1 ；缩合反应温度范围为-30 30°C ；反应时间为3 10小时。
8.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中，所述醇类化合物为甲醇或异丙醇，所述保护的2' ,3' -二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与醇类化合物的摩尔比为1 1 50 ；所述酸性介质为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟醋酸、烷基苯磺酸、硝酸或醋酸，所述保护的2' ,3' -二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与酸性介质的摩尔比为1 1 20;所述碱性试剂为无机碱或有机碱；所述极性有机溶剂为低级酮类、低级醇类、醚类或它们的混合溶剂。
9.权利要求1或2所述的2'，3'-二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物在制备卡培他滨中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征是，2'，3'-二-0-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鐺盐类化合物在碱性介质下与氯甲酸酯反应得到2' ,3' -0-二乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)-氟胞苷，脱去保护基即为卡培他滨。
全文摘要
本发明涉及如通式(I)所述的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物或其溶剂化物。本发明以5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料，在三甲基碘硅烷活化作用下与保护的5-氟胞嘧啶进行缩合反应，反应产物经脱保护、酸化结晶后制得该化合物。本发明开发了合成卡培他滨的新型中间体，采用“一锅法”反应得到2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物，并且以该化合物作为关键中间体，可进一步合成高纯度的卡培他滨。此类化合物产品结构明确，具有化学纯度高、质量稳定的特性。以该类化合物进行下步反应合成卡培他滨，可减少反应步骤，控制工艺成本，减少环境污染。
文档编号C07H19/06GK102424697SQ201110330998
公开日2012年4月25日 申请日期2011年10月27日 优先权日2011年10月27日
发明者于志海, 吴兆申, 吴柯, 张兆珍, 曹见敏, 李保勇, 王晓龙, 王树鹏, 董廷华 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司