专利名称：手性氨基茚酮的合成方法
技术领域：
本发明属于有机化学、有机合成、手性化合物的合成，更详细地讲就是用L构型、D 构型或DL构型苯丙氨酸合成(S)构型、(R)构型或消旋的2-氨基-1-茚酮盐酸盐。
背景技术：
(S)-或(R)-2-氨基-1-茚酮是有用的手性中间体，可用于药物、天然产物和手性 配体的合成，例如可用于合成手性的2-氨基-1-茚醇。文献报道合成手性2-氨基-1-茚酮的方法主要有，(1)用邻苯二甲酰基或N-乙氧 基羰基保护苯丙氨酸，用二氯亚砜或三氯化磷氯化为酰氯，然后用路易斯酸三氯化铝、三氯 化铁催化分子内傅_克酰基化，然后脱去保护基(F. Effenberger, et al. Chem. Ber. 1988， 121 125-130 ；竹村庄司等·藥學雜誌，1979，99 :1111_1115 ；E. Dornhege. Liebigs Ann. Chem. 1971,743:42-49) ； (2)L-苯丙氨酸溴化得到(S)-2-氨基-3-(2-溴苯)丙酸，氨基 用9-苯基芴-9-基保护，接着把羧基和氨基片段形成噁唑啉酮，然后烷基锂与之发生锂溴 交换，进而发生分子内的亲核反应而形成9-苯基芴-9-基保护的(S) -2-氨基-1-茚酮 (M. R. Paleo, et al. J. Org. Chem. 1993,58 :2763_2767)。文献报道的方法(1)把保护的苯丙 氨酸先形成酰氯，再进行傅_克酰基化，路线较长，三废较多，不符合绿色化学要求。文献方 法(2)路线更长，而且反应条件苛刻。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性2-氨基-1-茚酮的合成方法。本发明采用邻苯二甲酰基保护的苯丙氨酸直接在多聚磷酸作用下进行分子内的 傅_克酰基化反应，再在乙酸和盐酸中加热脱去保护基得到手性2-氨基-1-茚酮盐酸盐。 本专利的合成方法合成路线较短，比较符合绿色化学的要求，比以往的合成方法更加优秀。本发明合成手性2-氨基-1-茚酮的反应方程式如下所示。
第一步N-邻苯二甲酰基保护苯丙氨酸的反应参照文献(Q.Zeng，et al. Amino Acids, 2004, 27 :183_186)做；第三步水解脱去邻苯二甲酰基保护的反应参照文献(竹村庄 司等·藥學雜誌，1979，99 :1111-1115)做。 结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。 所有实施例的产物结构的正确性均经过1H-NMRj3C-NMI^ IR、MS、[ α ]D等确证。
具体实施例方式实施例1称取N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸3g装入带有磁力搅拌子的250mL圆底烧瓶 中，加入20ml多聚磷酸，放入油浴锅，装上回流装置，油浴加热升温至130°C，反应3小时； 然后冷却至室温，向烧瓶中加入60ml水，用30ml CH2Cl2萃取3次，有机相用无水MgSO4干 燥、过滤，滤液在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到浅黄色固体；用石油醚/乙酸乙酯(体积比 4 1)的洗脱剂进行柱层析，得到白色固体(S)-2-邻苯二甲酰亚胺基-1-茚酮2. 1030g，产 率为 74. 6% ；[a ]D23 = -21. 5 (c 0.46，氯仿)；熔点为 203_205°C ;IR，ν (cnT1) =1723,1602, 1461，1446，1383，1266，1115，1074，1048，974，872，760，706，643 ；1H NMR(300MHz, CDCl3), δ (ppm) 3. 40(dd, J1 = 16Hz, J2 = 6Hz, 1Η)，3. 60(dd, J1 = 16Hz, J2 = 8. 4Hz, 1Η)，5. 09 (dd, J1 = 8. 4Ηζ，J2 = 6Ηζ，1Η)，7. 43-7. 87 (m, 8Η)。实施例2类似实施例1的操作，原料采用N-邻苯二甲酰基-D-苯丙氨酸，得到白色固体 (R)-2-邻苯二甲酰亚胺基-1-茚酮 2. 2101g，产率为 78.4% ； [a]D23 = -20. 8 (c 0. 6，氯 仿)；熔点为 202-204°C ；IRjH NMR—致。实施例3类似实施例1的操作，原料采用N-邻苯二甲酰基-DL-苯丙氨酸，得到白色固体 (士)-2-邻苯二甲酰亚胺基-1-茚酮2. 0800g，产率为73. 8%;熔点为193-195°C JR^1H NMR一致。实施例4称取0.8001g(S)-2_邻苯二甲酰亚胺基-1-茚酮装入带磁力搅拌子的IOOmL烧 瓶中，加入3mL浓盐酸和5mL冰乙酸，放在油浴锅上面，装上加热回流装置，保持油浴锅温 度110°C，回流10个小时；冷却后，向烧瓶中加入50mL水，立即析出白色乳状体，过滤除掉 白色物质；滤液用乙酸乙酯萃取，收集水相并用旋转蒸发仪除去水，所得的固体用四氢呋喃 冲洗，得到 0. 2455g 白色晶体，产率为 46. 7%;熔点为 167_170°C ;IR，ν (cm1) :2973，1715， 1591，1478，1402，1268，1139，1077，1043，965，879，796，754，672，543 ；1H NMR(300MHz, CDCl3)，δ (ppm) 3. 18(dd, J1 = 17. IHzjJ2 = 5. IHz, 1H)，3. 72(dd, J1 = 17. IHzjJ2 = 5. IHz, 1H)，4. 34 (dd, J1 = 8. IHz，J2 = 5. 4Hz，1H)，7. 46-7. 80 (m, 4H)。
权利要求
本发明公开了一种手性氨基茚酮的合成方法，其特征在于其合成路线由三步反应构成(1)苯丙氨酸与邻苯二甲酸酐反应得到2 邻苯二甲酰亚胺基 3 苯基丙酸；(2)2 邻苯二甲酰亚胺基 3 苯基丙酸在多聚磷酸作用下发生分子内傅 克酰基化反应，得到2 邻苯二甲酰亚胺基 1 茚酮；(3)2 邻苯二甲酰亚胺基 1 茚酮在浓盐酸和冰乙酸溶液中加热水解脱去邻苯二甲酰保护基，得到2 氨基 1 茚酮盐酸盐；该合成方法反应方程式如下式所示FSA00000185910700011.tif
2.根据权利要求1所述的一种手性氨基茚酮的合成方法，其特征在于所说的反应原料 苯丙氨酸包含L构型、D构型和DL构型，所得的产物2-氨基-1-茚酮盐酸盐则分别为S构 型、R构型和消旋体。
3.根据权利要求1所述的一种手性氨基茚酮的合成方法，其特征在于所说的2-邻苯 二甲酰亚胺基-3-苯基丙酸发生分子内傅_克酰基化反应从而得到2-邻苯二甲酰亚胺 基-1-茚酮的反应条件在反应物在多聚磷酸中在80 180°C下加热1 12小时。
全文摘要
本发明公开了一种手性氨基茚酮的合成方法。手性氨基茚酮作为手性中间体用于药物、天然产物、手性配体的合成。L-苯丙氨酸与邻苯二甲酸酐反应得到(S)-2-邻苯二甲酰亚胺基-3-苯基丙酸，后者在多聚磷酸催化下发生分子内傅-克酰基化反应，得到(S)-2-邻苯二甲酰亚胺基-1-茚酮。(S)-2-邻苯二甲酰亚胺基-1-茚酮在浓盐酸和冰乙酸溶液中加热水解脱去邻苯二甲酰保护基，得到(S)-2-氨基-1-茚酮盐酸盐。用D-苯丙氨酸代替L-苯丙氨酸得到(R)-2-氨基-1-茚酮盐酸盐，用DL-苯丙氨酸则得到消旋的产物。该合成方法具有环境友好、原子经济性、原料廉价易得等优点。
文档编号C07C221/00GK101906051SQ20101022476
公开日2010年12月8日 申请日期2010年7月13日 优先权日2010年7月13日
发明者曾庆乐, 赵蓉 申请人:成都理工大学