一种制备n-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-n-甲基甲磺酰胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，具体涉及一种N-[4-(4-氟苯基）-5_羟甲基-6-异丙 基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制， 已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名"CREST0R"。瑞舒伐他汀钙的结 构式如下：
【主权项】
1. 一种制备如式I所示的N-[4-(4-氟苯基）-5-羟甲基-6-异丙基-嘧 啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的方法，包括下列步骤： A) 在还原剂作用下，式III所示的酯还原为式II所示的醇； B) 式II所示的醇与甲磺酰甲胺在碱作用下反应，生成式I所示产物； 反应式如下所示：
式III中，R选自C1-C4的直链或支链烷基。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述还原剂选自DIBAL-H、氢化锂铝、红铝 或硼氢化钠。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤A的反应体系中，式III化合物与还 原剂的摩尔比为I :1-10。
5. 根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于：步骤A中还原反应在-10-30°C下进行。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱是有机碱或无机碱。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于：无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸 氢钠、碳酸氢钾等，有机碱选自三乙胺、正丁基锂、LDA、KHMDS、NaHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠 等。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式II化合物与甲磺酰甲胺的摩尔比为1 : 1-3,优选 1 :1-2。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式II化合物与碱的摩尔比为1 :1-10,优 选 1 :1-3〇
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤B中的反应在50-120°C下进行。
【专利摘要】本发明公开一种制备N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺的方法，包括将2-氯-4-(4-氟苯基)-5-烷氧基羰基-6-异丙基-嘧啶在还原剂作用下还原生成2-氯-4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶，然后与甲磺酰甲胺在碱作用下反应生成产物。该方法工艺简单且成本较低，可减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，并且反应产物收率大大提高，更为适合规模化生产的进行。
【IPC分类】C07D239-42
【公开号】CN104817505
【申请号】CN201510198565
【发明人】罗煜, 丁时澄, 瞿旭东, 孙传民
【申请人】南京博优康远生物医药科技有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年4月23日