专利名称：苯基取代的三唑啉酮的区域选择性氟化的制作方法
本申请要求于1998年8月27日申请的美国专利申请60/098,060的优先权。
本发明一般涉及制备1-(2-氟苯基)取代的三唑啉酮(triazolinone)的方法。具体而言涉及4,5-二氢-1-(4-取代苯基)-3,4-二取代-1,2,4-三唑-5(1H)-酮的苯环的氟化。
4,5-二氢-1-(2-氟取代苯基)-3,4-二取代-1,2,4-三唑-5(1H)-酮，例如4,5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)-酮是制造精细化学品如农药的重要中间体。例如，4,5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)-酮是制备除草剂α-2-二氯-5[4-(二氟甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1,2,4-三唑基]-4-氟苯丙酸乙酯的已知中间体。
由于氟反应活性高，复杂的芳烃体系的氟化较困难。因此，仅有很少几种可工业实施的方法，在复杂的芳烃体系中区域选择性地引入氟。
一种氟化法包括Balz-Schiemenn反应，反应中，通过氟硼酸重氮盐的热分解，来氟化芳环。这种方法不能以合适的产率提供要求的产物。
另一种制备氟化的复杂芳烃体系方法，尤其是苯基取代的三唑啉酮，包括使用2-氟苯胺或2-氟苯基肼作为制备相应的1-(2-氟苯基)取代的三唑啉酮的原料，从而避免氟化失活的芳环的困难。这些方法的合成产率较低。
亲电NF氟化剂一直被用于直接氟化单取代和二取代芳烃，提供邻位氟苯基取代和对位氟苯基取代化合物。(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1992,P.595-596)当二取代的芳族原料中至少一个取代基是供电子的时，可制备基本上是异构体纯的对氟三取代芳环。这种方法还没有用于制备1-(2-氟-4-取代苯基)-3,4-二取代三唑啉酮。
需要一种简单、高产率的方法，该方法使用1-(4-取代苯基)-3,4-二取代三唑啉酮作为原料，制备重要合成中间体，基本上为异构体纯或异构体富集形式的1-(2-氟-4-取代苯基)-3,4-二取代三唑啉酮。
发明概述本发明提供了一种在复杂的芳族体系中区域选择性地引入氟的方法。本发明还提供在有机溶剂存在下用氟化剂直接氟化式Ⅱ的相应4,5-二氢-1(4-取代苯基)-3,4-二取代-1,2,4-三唑-5(1H)-酮，制得如下式Ⅰ的4,5-二氢-1-(2-氟-4-取代苯基)-3,4-二取代-1,2,4-三唑-5(1H)-酮的方法。
本发明通过优选氟化式Ⅱ化合物中邻位，而不是间位或对位上的侧苯基，在复杂的芳族体系的氟化中提供高的区域选择性。式Ⅱ化合物用氟化剂处理，提供中等产率的相应的式Ⅰ化合物。
未曾预料到本发明的氟化法可以高区域选择性和化学产率提供式Ⅰ化合物，产物中不需要的区域异构体含量约小于10％(重量)，较好的约小于5％(重量)，更好的小于2％(重量)，最好其量小于可检测量。
本发明的一个实施方案中，提供了制备式Ⅰ化合物的方法 式Ⅰ其中，X是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或硝基；R和R＇各自是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C5炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C7酰基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C3烷基亚硫酰基、C1-C3烷基磺酰基或C1-C3烷硫基-C1-C3烷基；所述方法包括在有机溶剂存在下，于约60-120℃，用氟化剂氟化式Ⅱ化合物的处理步骤； 式Ⅱ其中，X和·R按照上面定义；R＇各自是碱金属阳离子、氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C5炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C7酰基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C3烷基亚硫酰基、C1-C3烷基磺酰基或C1-C3烷硫基-C1-C3烷基；X、R或R＇各自任选被对氟化剂基本上稳定的保护基团保护。
第二个实施方案中，R和R″各自是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烷基或C2-C7酰基。
第三个实施方案中，X是氢或卤素；R是C1-C6烷基；R＇是C1-C6卤代烷基。第四个实施方案中，X是氯；R是甲基；R＇是二氟甲基。
本发明详细描述本发明方法的产率在诸多因素中取决于进行处理时的温度、在反应器中加入氟化剂和式Ⅱ化合物的方式、速度和次序、氟化剂与式Ⅱ化合物的摩尔比、或使用的溶剂或催化剂。
本发明方法可以在约60℃至所使用的有机溶剂沸点或低于该沸点的温度范围进行。进行氟化反应的最佳温度取决于用于进行反应的有机溶剂或有机溶剂的组合。最佳温度范围一般约为60-120℃，较好的约为80-115℃，约80-85℃更好。
本文中“约”指一定的优选操作范围，如原料量和温度及其范围，没有确切决定。普通技术人员应能理解。例如对前面所述氟化反应列举的温度范围约为60-120℃，应被解释为包括期望有益于反应速度的其它温度，例如54或132℃。在缺少普通技术人员的经验指导、缺少从文章的指导时，并且没有列举更具体规则时，“约”的范围应不超过一个端点绝对值的10％或列举范围的15％，取较小的。
本发明中使用的氟化剂是亲电NF试剂和二氟化氙。NF试剂是亲电氟化剂，含有一个键合到作为有机化合物一部分的氮原子上的氟原子。NF试剂用作F+转移剂。本发明中使用的NF氟化剂可包括Lal等(Chem.Rev.,1996,96,1737-1755)、Lal(J.Org.Chem,1993,58,2791-2796)和Barnks等(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1992,595-595)中所述的那些，这些文献的内容在此引为参考。亲电NF试剂的例子包括但不限于氟三亚乙基二胺(F-TEDA)、N-氟-o-苯磺酰亚胺(N-fluoro-o-benzenesulfonimide)和N-氟-2-吡啶酮。
亲电NF试剂可包括下列任一种 在一个具体实施方按照中，氟化剂是氟三亚乙基二胺。
在氟化反应混合物中，可以一次性地，至少是分成两部分地，或连续地以固体或含氟化剂的溶液加入氟化剂。例如，氟化剂可以固体粉末，分成两部分或更多部分加入，或以包含有机溶剂和氟化剂的溶液或悬浮液，用注射器、蠕动泵或计量泵向氟化反应中连续加入。按照需要，可以改变每一等份或部分的氟化剂的量(按摩尔当量计)。
本发明方法可以在常压或加压下进行，一般约为环境压力或1大气压至约10个大气压。通过提高进行反应时的压力，可加速氟化反应。
本发明方法应进行足够的时间，以形成式Ⅰ的化合物。为完成反应，氟化时间宜约为4-72小时，约6-48小时更好，可根据反应温度、使用的溶剂、是否存在催化剂、式Ⅰ化合物的结构、使用的氟化剂和其它因素，来改变氟化时间。例如，R＇是氢时的氟化反应一般快于R＇为二氟甲基的情况。
反应溶剂中，以反应混合物最后重量为基准，式Ⅱ化合物浓度范围约为5-25％(重量)，较好的约为10-25％(重量)，约15-20％(重量)更好。一般，对每克或每千克的式Ⅱ化合物，分别使用约5-50毫升或升，较好约为10-30毫升或升溶剂。
按照实施例1中所述方法或本领域技术人员已知的其它方法，可从反应混合物中分离式Ⅰ混合物并提纯。例如，可以蒸发溶剂或用其它方法从反应混合物中除去溶剂形成残余物，可以通过真空蒸馏或升华，从制得的残余物分离式Ⅰ化合物。
本发明要求的方法中，可使用宽范围的有机溶剂。这些有机溶剂一般能溶解式Ⅰ化合物和氟化剂中任一种的至少一部分，或两种都溶解。对本发明有用的有机溶剂包括但不限于乙腈、二甲苯、硝基苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、上面能与水混溶的溶剂的水溶液、及其组合物。一个实施方案中，有机溶剂是乙腈。
合适的卤代溶剂包括四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯和o-二氯苯。
合适的醚类溶剂包括二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、叔丁基乙基醚和叔丁基甲基醚。
合适的质子溶剂包括(举例形式，但不构成限制)水、乙二醇、二乙二醇、二乙二醇一甲基醚、二乙二醇一乙基醚、苯甲醚和甘油。
合适的质子惰性溶剂包括(举例形式，但不构成限制)二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone)、甲酰胺、甲酸乙酯、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮NMP)、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、乙酸甲酯、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基苯和六甲基磷酰胺。
合适的酸性溶剂包括(举例形式，但不构成限制)三氟乙酸和乙酸。
合适的烃类溶剂包括(举例形式，但不构成限制)环己烷、戊烷、己烷、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、辛烷、二氢化茚和壬烷。
本发明方法可以在溶液中，或在双相，即固体/液体或液体/液体的反应体系中进行。当采用双相反应体系时，可使用相转移催化剂，有助于氟化剂和式Ⅱ化合物中的一种或两者溶解在液相中。这样的相转移催化剂包括Starks等在“相转移催化基础、应用和工业前景”(Chapman & Hall,NY；1994)中所述的那些(揭示的内容在此引为参考)。
在如上面列举的合适溶剂，最好是乙腈中，用至少两等份氟化剂，各自约为0.8-1.6摩尔当量，较好约为1摩尔，在从反应开始后的约4-72小时内，较好约为6-48小时氟化式Ⅱ化合物，一般可提供理论产率的约50-70％的式Ⅰ化合物。
必要时，X、R和/或R＇基团各自可以被对氟化剂和本发明的氟化反应条件稳定的合适保护基团保护。本文中，术语“保护基团”指本领域技术人员已知的众多保护基团中的任一种，这些基团用于保护基团或取代基如X、R和/或R＇不被氟化剂和/或氟化反应条件影响而降解。这样的基团包括但不限于Greene和Wuts“有机合成中的保护基团”(John Wiley & Sons NY；1991)中揭示的那些(该文献在此引为参考)。
除非特别指出，本文中使用的术语“烷基”，当单独使用或作为较大分子部分中的一部分时，包括1-6个碳原子，较好为1-4个碳原子。本文中使用的术语“烯基”，当单独使用或作为较大分子部分中的一部分时，包括2-6个碳原子，较好为2-4个碳原子。应理解，术语烷基和烯基包括这些基团的直链、支链和环状形式。
除非特别指出，本文中使用的术语“卤代烷基”和“卤代烯基”，分别指按上面定义的烷基或烯基被一个或多个卤素取代。这样的卤代烷基包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟氯甲基、氟丙基和二氟乙基。这样的卤代烯基包括但不限于氟乙烯基、溴丙烯基、溴乙烯基、二氯乙烯基、二溴乙烯基、溴丁基、氯丁烯基和二溴丁烯基。
除非特别指出，本文中使用的术语“酰基”指有连接在C1-C6烷基或C2-C6烯基的羰基的取代基，其中的羰基连接在三唑啉酮环上。
除非特别指出，本文中使用的术语“卤素”指氟、溴、氯或碘。
应理解本发明的一些化合物可含有不对称取代的碳原子，并可以光学活性化或外消旋形式分离。本领域技术人员已知如何从光学活性原料制备光学活性形式，如通过外消旋形式的拆分或通过合成。许多烯烃等的几何异构体也会存在于上述化合物中，而且本发明中可以预见到所有这类稳定异构体。可以认为描述了本发明化合物的顺式或反式几何异构体，这些异构体可作为异构体混合物分离，或作为分离后的异构体形式。式Ⅰ和式Ⅱ化合物的所有手性、非对映异构体和外消旋形式均包含在本发明中。
取代基和/或变化的组合都是允许的，只要这些组合能产生稳定的化合物。稳定的化合物或稳定的结构在此指该化合物是足够稳固的，可以经受从反应混合物中有效分离至有用的纯度。
本文中术语“取代的”指在设定原子上的任一个氢或多个氢被选定的所述基团取代，只要不超过设定原子的常价，并且该取代可产生稳定的化合物。
按照下面实施例2和美国专利4,980,480和5,468,868中所述方法(揭示内容在此引为参考)，制备式Ⅱ化合物。除非特别指出，本文中使用的所有其它材料均可购得，如从Aldrich Chemical Co.,Inc.,Aceto Corporation,Acros Oganics,Air Products,ApolloScientific,Ltd.,Albright & Wilson Americas,Bachem,AlliedSignal Corporation,BASFAktiengesellschaft,Borregaard Fine Chemicals,Bridgewater Chemical,BNFLFluorochemicals Ltd.,Eastman Chemical Company,Elan Incorporation,Fluorochem Ltd.,Fluka Chemie AG,Fisher Scientific,INDOFING Chemical Company,Inc.,JRDFluorochemicals Ltd.,Kanto Chemicals Co.,Inc,Lancaster Synthesis Ltd.,ResearchOrganics Inc.,Strem Chemicals Inc.,Wychem Ltd.,或VWR Scientific。
参考下面实施例，能更好理解本发明制备三唑啉酮方法的细节。这些实施例仅用于说明目的。它们不构成对本发明范围和性能的限制，因为本领域的技术人员可以理解对所揭示发明的进一步的变动。所有这些变动都在本发明范围之内。
实施例1制备式Ⅰ化合物4,5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)-酮在氮气氛中，于82℃搅拌5.0克(0.0192摩尔-1.0当量)的4,5-二氢-1-(4-氯)-3-甲基-4-二氟甲基-1,2,4-三唑-5(1H)-酮和6.8克(0.0192摩尔-1.0当量)F-TEDA在50毫升乙腈溶液(％重量/体积三唑啉酮与溶剂-10％)24小时。之后，加入另外的6.8克(0.0192摩尔-1.0当量)F-TEDA。添加完毕，反应混合物在82℃再搅拌24小时。用气相色谱(GC)分析反应混合物，表明反应完成了78％。该反应混合物冷却至环境温度，减压下除去乙腈。制得的残余物溶入30毫升水中，然后加入40毫升10％盐酸水溶液。制得的溶液用3份各30毫升的乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥并过滤。滤液在减压下浓缩，制得2.9克(48％产率)的标题化合物。产物的H1NMR光谱与参考样品一致。
实施例2制备式Ⅱ化合物4,5-二氢-3-甲基-1-(4-氯苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)-酮和4,5-二氢-3-甲基-1-苯基-1,2,4-三唑-5(1H)-酮在美国专利4,980,480中描述了下面的方法。
室温下，将氯气鼓泡到17.7克(0.1摩尔)的3-甲基-1-苯基-1,2,4-三唑烷-5-酮在约10倍于其重量的冰乙酸中的溶液5分钟。温度上升到35℃，棕色溶液的颜色变浅。NMR分析显示产物是4,5-二氢-3-甲基-1-苯基-1,2,4-三唑-5(1H)酮。随后在该混合物中缓慢加入1.0克铁粉，然后加热至95℃。在其中鼓泡氯气10分钟，之后，搅拌下在此升高的温度下保持1小时。将该混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，并通过硅胶柱(然后硅胶柱用200毫升乙酸乙酯洗脱，得到一溶液，然后减压下蒸发溶剂)，制得12.0克固体(m.p.174-176℃)，4,5-二氢-3-甲基-1(4-氯苯基)-1,2,4-三唑-5(1H)酮。产物的H1NMR光谱与参考样品一致。
上面是对本发明具体实施方案的详细描述。应理解对公开的实施方案的偏离也在本发明范围之内，本领域技术人员可以对本发明做出明显的修改。本领域技术人员按照本公开内容，应理解对所述的具体实施方案以及在不偏离本发明精神和范围下获得的同样或类似结果的各种变动。
权利要求
1．一种制备下式Ⅰ化合物的方法 式Ⅰ其中，X是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或硝基；R和R＇各自是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C5炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C7酰基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C3烷基亚硫酰基、C1-C3烷基磺酰基或C1-C3烷硫基-C1-C3烷基；所述方法包括以下步骤在有机溶剂存在下，于约60-120℃，用氟化剂处理式Ⅱ化合物，形成式Ⅰ化合物； 式Ⅱ其中，X和R按照上面定义；R’独立地是碱金属阳离子、氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C5炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C7酰基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6氰基烷基、C1-C3烷基亚硫酰基、C1-C3烷基磺酰基或C1-C3烷硫基-C1-C3烷基。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述X、R或R＇各自被对氟化剂稳定的保护基团保护。
3．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述X是卤素；R是C1-C6烷基；R＇是C1-C6卤代烷基。
4．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述X是氯；R是甲基；R＇是二氟甲基。
5．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氟化剂是一种亲电NF试剂。
6．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述亲电NF试剂是氟三亚乙基二胺。
7．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R和R＇各自是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烷基或C2-C7酰基。
8．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂是乙腈、二甲苯、硝基苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或含一种或多种所述有机溶剂的含水混合物。
9．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂是乙腈。
10．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式Ⅱ化合物在约60-100℃用氟化剂处理约4-72小时。
11．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式Ⅱ化合物在乙腈中，于约80-85℃用氟化剂处理约6-48小时。
12．如权利要求1所述的方法，其特征在于每1摩尔所述式Ⅱ化合物用至少两等份，各约0.8-1.6摩尔当量氟化剂处理。
13．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述X是氯，R是甲基，R＇是二氟甲基，氟化剂是亲电NF试剂，有机溶剂是乙腈。
14．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述碱金属阳离子是Li+、Na+或K+。
全文摘要
一种制备式Ⅰ化合物的方法,包括在有机溶剂存在下,于约60－120℃,用氟化剂氟化式Ⅱ化合物,形成式Ⅰ化合物的处理步骤。式Ⅰ中X是氢、卤素、C
文档编号C07D249/12GK1314896SQ9981006
公开日2001年9月26日 申请日期1999年8月27日 优先权日1998年8月27日
发明者J·古达尔 申请人:Fmc有限公司