一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，是通过对氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯反应生成4-氟肉桂酸乙酯，4-氟肉桂酸乙酯再与N-甲胺基羰基乙酸乙酯反应生成环合物哌啶二酮，环合物哌啶二酮最后与四氢呋喃、硼氢化钾和三氟化硼乙醚反应三氟化硼乙醚生成产品。本发明制备的反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
【专利说明】-种反式-4- (4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基脈啶的制备 方法
[0001]
【技术领域】
[0002] 本发明涉及药品制造领域，具体是一种反式-4-(4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基 哌啶的制备方法。
【背景技术】
[0003] 反式-4-(4-氟苯基）-3_羟甲基-1-甲基哌啶，用作药物帕罗西汀中间体。帕罗 西汀（Paroxetine)是一种选择性血清素再吸收抑制剂（SSRI)型的抗抑郁药，其药物形态 为盐酸帕罗西汀（Paroxetine hydrochloride),商品名为"赛乐特"（Seroxat)。在临床上 常用于抑郁症和强迫症的治疗。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种反式-4-(4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌 啶的制备方法，其成本低，收率高。
[0005] 本发明的技术方案为： 一种反式-4-(4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，包括如下步骤： (1) 、首先将无水乙醇和氢氧化钾加入到反应容器中，然后在温度20-25°C下滴加对氟 苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯混合液，滴加完毕保温反应13小时，反应液压滤除去固体物 质，然后常压蒸馏回收乙醇，残液冷却到室温，加甲苯和水后搅拌静置分水，甲苯层干燥、压 滤、蒸馏得4-氟肉桂酸乙酯； (2) 、先将无水乙醇和N-甲胺基羰基乙酸乙酯加入到反应容器中，然后在-15 - 5°C滴 加乙醇钠的乙醇溶液，然后继续滴加4-氟肉桂酸乙酯和无水乙醇混合物，保温13小时，调 节PH为5- 6,冷冻，粗品析出，离心得环合物哌啶二酮粗品； (3) 、先将四氢呋喃和硼氢化钾加入到反应容器中，然后在35°C滴加环合物哌啶二酮和 四氢呋喃/乙醇混合液，然后在15°C以下滴加三氟化硼乙醚/四氢呋喃混合液，滴毕于 28°C保温反应15h结束反应，冷却到-KTC，然后滴加到盐酸中，搅拌3- 4小时，压滤、滤液 蒸馏，残余物加二甲苯和水于80°C温热分层，二甲苯层萃取，调节PH=9,再经搅拌、静置、分 水，甲苯层干燥、压滤，滤液蒸馏，用石油醚重结晶、离心、烘干得反式-4-(4-氟苯基）-3-羟 甲基-1-甲基哌啶。
[0006] 所述的步骤（1)中对氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯的质量比为I :1. 3 -1.4。
[0007] 所述的步骤（2)中4-氟肉桂酸乙酯和N-甲胺基羰基乙酸乙酯的质量比为1 : 0. 85 -0. 9 〇
[0008] 所述的步骤（2)中环合物哌啶二酮粗品加入到丙酸甲酯溶解、冷却、水洗、静置分 出水层萃取，有机层干燥、压滤，滤液蒸馏、抽真空，最后加入正丁醇过滤、冷却、结晶、离心， 得到精品环合物哌啶二酮。
[0009] 本发明的优点： 本发明制备的反式-4-(4-氟苯基）-3-轻甲基-1-甲基哌陡质量好，纯度1?，制备方法 简单，能耗少，成本低。
【具体实施方式】
[0010] 一种反式-4-(4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，包括如下步骤： (1) 、首先将28g无水乙醇和3. 5g氢氧化钾加入到反应容器中，然后在温度20-25°C 下滴加6. 4g对氟苯甲醛和8. 5g磷酰基乙酸三乙酯混合液，滴加完毕保温反应13小时，瓶 内有固体盐产生，反应液压滤除去固体物质，常压蒸馏回收乙醇，残液冷却到室温，加甲苯 15ml，水30ml搅拌静置分水，甲苯层加入2g无水硫酸钠干燥，再压滤到甲苯蒸馏瓶中蒸馏 得4-氟肉桂酸乙酯；
【权利要求】
1. 一种反式-4-(4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，其特征在于：包括 如下步骤： (1) 、首先将无水乙醇和氢氧化钾加入到反应容器中，然后在温度20-25°C下滴加对氟 苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯混合液，滴加完毕保温反应13小时，反应液压滤除去固体物 质，然后常压蒸馏回收乙醇，残液冷却到室温，加甲苯和水后搅拌静置分水，甲苯层干燥、压 滤、蒸馏得4-氟肉桂酸乙酯； (2) 、先将无水乙醇和N-甲胺基羰基乙酸乙酯加入到反应容器中，然后在-15 - 5°C滴 加乙醇钠的乙醇溶液，然后继续滴加4-氟肉桂酸乙酯和无水乙醇混合物，保温13小时，调 节PH为5- 6,冷冻，粗品析出，离心得环合物哌啶二酮粗品； (3) 、先将四氢呋喃和硼氢化钾加入到反应容器中，然后在35°C滴加环合物哌啶二酮和 四氢呋喃/乙醇混合液，然后在15°C以下滴加三氟化硼乙醚/四氢呋喃混合液，滴毕于 28°C保温反应15h结束反应，冷却到-10°C，然后滴加到盐酸中，搅拌3- 4小时，压滤、滤液 蒸馈，残余物加二甲苯和水于80°C温热分层，二甲苯层萃取，调节PH=9,再经搅拌、静置、分 水，甲苯层干燥、压滤，滤液蒸馏，用石油醚重结晶、离心、烘干得反式-4-(4-氟苯基）-3-羟 甲基-1-甲基哌啶。
2. 根据权利要求1所述的一种反式-4- (4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方 法，其特征在于：所述的步骤（1)中对氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯的质量比为1 :1. 3- 1. 4。
3. 根据权利要求1所述的一种反式-4- (4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方 法，其特征在于：所述的步骤（2)中4-氟肉桂酸乙酯和N-甲胺基羰基乙酸乙酯的质量比为 1:0.85 -0.9。
4. 根据权利要求1所述的一种反式-4-(4-氟苯基）-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备 方法，其特征在于：所述的步骤（2)中环合物哌啶二酮粗品加入到丙酸甲酯溶解、冷却、水 洗、静置分出水层萃取，有机层干燥、压滤，滤液蒸馏、抽真空，最后加入正丁醇过滤、冷却、 结晶、离心，得到精品环合物哌啶二酮。
【文档编号】C07D211/22GK104402800SQ201410713716
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月2日 优先权日:2014年12月2日
【发明者】杨会来, 毛杰, 孙学喜 申请人:千辉药业（安徽）有限责任公司