专利名称：2-(2,4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的固体形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的固体形式及其药物组合物、使用方法和用途。
背景技术：
蛋白激酶涉及对胞外信号的各种细胞应答。近期已经发现了一族促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)。该族成员是通过磷酸化活化其底物的Ser/Thr激酶[B. Stein等人，Ann.R印.Med. Chem.，31，pp. 289-98 (1996)]。MAPKs自身被各种信号包括生长因子、细胞因子、UV辐射和应激诱导剂活化。一种特别有意义的MAPK是p38。p38 (也称作细胞因子抑制性抗炎药结合蛋白(CSBP)和RK)分离自用脂多糖(LPS)受体⑶14转染并且用LPS诱导的鼠前-B细胞。在此以后已经分离并且测序了 P38，因为在人和小鼠中具有编码它的cDNA。已经在应激例如脂多糖(LPQ处理、UV、茴香霉素或渗透冲击和细胞因子例如IL-I和TNF刺激的细胞中观察到了 P38活化。抑制ρ 38激酶导致了对IL-I β和TNF α的产生的阻滞。IL-1和TNF刺激其他促炎细胞因子例如IL-6和IL-8产生并且牵连慢性炎症疾病和闭经后骨质疏松[R. B. Kimble等人，Endocrinol.，136，pp. 3054-61 (1995)]。基于这一发现，认为p38与其他MAPKs在介导对炎症疾病的细胞应答中起作用，所述炎症刺激为例如白血病累积、巨噬细胞/单核细胞活化、组织吸收、发热、急性期响应和中性白细胞增多症。此外，MAPKs例如p38牵连癌症、凝血酶诱导的血小板聚集、免疫缺陷性疾患、自身免疫病、细胞死亡、过敏反应、哮喘、骨质疏松症和神经变性疾病。P38抑制剂还通过抑制前列腺素内过氧化物合酶-2诱导牵连疼痛区域。与IL-l、IL-6、IL-8或TNF过度产生相关的其他疾病在WO 96/216M中举出。具有如下所示结构的2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6 二氟苯基)脲基)烟酰胺(化合物I)显示治疗各种疾病的功效，包括炎症疾病。化合物I描述在2004年8月沈日公布的 W02004/72038 中。N^^NHs 「 fi^i^N F 化合物 I发明概述本发明提供化合物I的固体形式的描述。与其功效相关的固体的特性可以依赖于固体的形式。例如，在药物物质中，固体形式的变化可能导致性质上的差异，例如熔点、溶出速率、口服吸收、生物利用度、毒理学结果和甚至临床试验结果。在一些实施方案中，化合物I的固体形式是纯净(neat)形式。在其他实施方案中，化合物I的固体形式是共同形式，例如盐、溶剂合物、共结晶和水合物。本文还包括化合物I的同位素标记形式，其中一个或多个原子被具有原子量或质量数不同于通常实际发现的原子量或质量数的原子替代。可以引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如屯、3!1、12(、14(、111%和170。这种放射性标记和稳定同位素标记的化合物是有用的，例如作为研究或诊断工具。本发明还提供化合物I制备过程中产生的固体形式的控制策略。在另一个方面中，本文所述的化合物I的固体形式及其药学上可接受的组合物用于治疗或减轻不同疾病症状的方法中，所述疾病包括急性和慢性炎症疾病、癌症、自身免疫病、免疫缺陷性疾患、毁坏性骨疾病(例如闭经后骨质疏松)、增殖性疾病、感染性疾病、病毒疾病、过敏反应、哮喘、烧伤和神经变性疾病。这些固体形式和组合物也用于预防细胞死亡和增生的方法中且由此可以用于治疗或预防中风中的再灌注/局部缺血、心脏病发作和器官缺氧。这些固体形式和组合物也用于预防凝血酶诱导的血小板聚集的方法中。在另一个方面中，本文所述的化合物I的固体形式及其药学上可接受的组合物也用于研究生物学和病理学现象中的P38激酶、研究这种激酶介导的胞内信号转导途径和新激酶抑制剂的对比评价。发明详述一般术语的定义本文所用的术语“结晶”意指具有晶格中分子的特定排列和/或构象的固体。本文所用的术语“非晶形”意指由混乱的分子排列组成且不具有可区别的晶格的固体形式。本文所用的术语“溶剂合物”意指包含晶体结构内掺入的化学计算或非化学计算量的溶剂的结晶固体加合物。如果掺入的溶剂是水，则这种加合物称作“水合物”。本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指在合理医学判断范围内适用于接触人和低级动物的组织、但没有过度毒性、刺激、过敏应答等的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的，例如S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献引入本文参考。本文所用的术语“化学稳定的”意指化合物I的固体形式在经受特定条件例如40°C/75%相对湿度(RH)具体的时间期限例如1天、2天、3天、1周、2周或2周以上时不分解成一种或多种不同的化学化合物。在一些实施方案中，小于25%的化合物I的固体形式分解，在一些实施方案中，小于约20 %、小于约15 %、小于约10 %、小于约5 %、小于约3 %、小于约1%、小于约0. 5%的化合物I形式在特定条件下分解。在一些实施方案中，无可检测量的化合物I的固体形式分解。本文所用的术语“物理稳定的”意指化合物I的固体形式在经受特定条件例如400C /75%相对湿度具体时间期限例如1天、2天、3天、1周、2周或2周以上时不改变成一种或多种不同的化合物I的物理形式(例如如通过XRPD、DSC等测定的不同固体形式)。在一些实施方案中，小于25%的化合物I的固体形式在经受特定条件时改变成一种或多种不同的化合物I的物理形式。在一些实施方案中，小于约20%、小于约15%、小于约10%、小于约5%、小于约3%、小于约1%、小于约0. 5%的化合物I的固体形式在经受特定条件时改变成一种或多种不同的化合物I的物理形式。在一些实施方案中，无可检测量的化合物I的固体形式改变成一种或多种不同的化合物I的物理形式。本文所用的术语“基本上不含”(如在术语“基本上不含晶型X”中)在涉及指定的化合物I的固体形式(例如本发明所述的非晶形或结晶形式)时意指存在低于20% (重量)的指定形式或共同形式(例如化合物I的结晶或非晶形形式)，更优选存在低于10%(重量)的指定形式且最优选低于(重量)的指定形式。本文所用的术语“基本上纯的”在涉及指定化合物I的固体形式(例如本文所述的非晶形或结晶固体形式)时意指指定固体形式包含低于20% (重量)的残留成分例如化合物I的交替(alternate)多晶形或同形结晶形式或共同形式。优选化合物I的基本上纯的固体形式包含低于10% (重量)的化合物I的交替多晶形或同形结晶形式，更优选低于5% (重量)的化合物I的交替多晶形或同形结晶形式且最优选低于(重量)的化合物I的交替多晶形或同形结晶形式。本申请常涉及评价本文公开的“化学或物理”参数。这种参数可以用其他化学或物理参数替代，不过，本文未公开的这些参数就鉴定晶型而言基本上是相似的并且为本领域技术人员所熟知。附图和如下描述中举出了本发明的一种或多种实施方案的详细内容。本发明的其他特征、目的和优点从本说明书和附图和权利要求中显而易见。附图描述
图1描述晶型C的典型XRPD图。图2描述晶型C的典型1H NMR光谱。图3描述晶型C的典型FTHR光谱。图4描述晶型C的典型DSC图。图5描述晶型C的典型TGA图。图6描述晶型C的特征X-射线衍射堆积图。图7描述如通过单晶X-射线晶体学所观察到的晶型C的晶体结构的合成路线。
图8描述晶型C的典型GVS图。图9描述如通过XRPD所观察到的晶型C的稳定性研究结果，其中前后光谱相似。图10描述纯晶型C的特征HPLC。图11描述晶型F的典型XRPD图。图12描述晶型F的典型1H NMR光谱。图13描述晶型F的典型FTHR光谱。图14描述晶型F的典型DSC图。图15描述晶型F的典型TGA图。图16描述晶型F的典型GVS图。图17描述晶型G的典型XRPD图。图18描述晶型G的典型1H NMR光谱。图19描述晶型G的典型FTHR光谱。图20描述晶型G的典型DSC图。图21描述晶型G的典型TGA图。图22描述晶型G的典型GVS图。图23描述如通过XRPD所观察到的晶型G的稳定性研究结果，其中前后光谱相似。图M描述晶型A的典型XRPD图。图25描述晶型A的典型DSC图。图沈描述晶型A的典型TGA图。图27描述晶型A的典型FTHR光谱。图28描述如通过XRPD所观察到的晶型A的稳定性研究结果，其中前后光谱示例了晶型C的形成。图四描述典型XRPD晶型Q的图。
图30描述典型XRPD晶型P的图。图31描述晶型P的典型1H NMR光谱。图32描述晶型P的典型TGA图。图33描述晶型P的典型DSC图。图34描述晶型P的典型FTHR光谱。图35描述如通过XRPD所观察到的晶型P的稳定性研究结果，其中前后光谱示例了晶型C的形成。化合物I的固体形式的描述及其表征方法已经制备了各种固体形式的化合物I，包括三种纯净结晶形式(neat crystallineform)(晶型C、F和G)和四种溶剂合物，其可以作为溶剂合物或其相应的去溶剂化的溶剂合物(晶型Α、0、Ρ和Q)出现。(就溶剂合物而言的晶型鉴定或ID、化学名和共-溶剂，对这些固体形式的每一种而言提供在下表I中表I.化合物I的固体形式
权利要求
1.结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺。
2.权利要求1的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在7. 4度的峰。
3.权利要求1-2中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在9. 5度的峰。
4.权利要求1-3中任一项的结晶2-(2，4_二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在13. 7度的峰。
5.权利要求1-4中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在14. 1度的峰。
6.权利要求1-5中任一项的结晶2-(2，4_二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在15. 5度的峰。
7.权利要求1-6中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在17. 2度的峰。
8.权利要求1-7中任一项的结晶2-(2，4_二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在19. 2度的峰。
9.权利要求1-8中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在22. 9度的峰。
10.权利要求1-9中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在24. 8度的峰。
11.权利要求1-10中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在26. 3度的峰。
12.权利要求1-11中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在26. 9度的峰。
13.权利要求1-12中任一项的结晶2-(2,4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在27. 7度的峰。
14.权利要求1-13中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在28. 3度的峰。
15.结晶2-(2，4_二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在 X-射线粉末衍射图案中至少在7. 4度、在9. 5度、在15. 5度、在17. 2度和在24. 8度的峰。
16.权利要求1-14中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于与图1基本上相似的χ-射线粉末衍射图案。
17.权利要求1-16中任一项的结晶2-(2,4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于由单晶χ-射线晶体学所显示的空间群C。。
18.权利要求1-17中任一项的结晶2-(2,4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基) 烟酰胺，具有如下由单晶X-射线晶体学所测定的晶胞大小a = 10. 92A, b = 24. 20A、c = 7. OlA、α = 90°、β = ill. 07° 且 γ =90°。
19.权利要求1-18中任一项的结晶2-(2,4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基) 烟酰胺，显示与图2中所示的基本上相似的屮NMR光谱。
20.权利要求1-19中任一项的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基) 烟酰胺，显示与图3中所示的基本上相似的FT-IR光谱。
21.权利要求1-20中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其特征在于在水中在25°C时至少0. 02mg/mL的溶解度。
22.权利要求1-21中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其中结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺在40°C/75% 相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少2周。
23.权利要求1-22中任一项的结晶2-(2,4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其中结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺在T = 25°C时显示在至多60%相对湿度下可忽略不计的重量增加和在0-90%相对湿度下0. 15%的总重量增加。
24.权利要求1-23中任一项的结晶2-(2,4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基) 烟酰胺，其中结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺在40°C/75% 相对湿度下保持化学稳定至少2周。
25.由晶型A制备权利要求I-M中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的方法，该方法包括下列步骤ii)将甲醇溶剂合物晶型A在20体积的1 3甲醇水混合物中淤浆化M小时(如上所述的产生晶型C和晶型Q/G的动力学受控步骤)；和iii)将得到的混合物在1 1甲醇水混合物中淤浆化，以抑制晶型Q/G的形成并且有利于热力学更稳定的晶型C。
26.权利要求1的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在14. 0度的峰。
27.权利要求1和沈中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在15. 6度的峰。
28.权利要求1和沈-27中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基) 脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在17. 3度的峰。
29.权利要求1和沈-28中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基) 脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在19. 1度的峰。
30.权利要求1和沈-29中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基) 脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在20. 4度的峰。
31.权利要求1和沈_30中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基) 脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在23. 1度的峰。
32.权利要求1和沈-31中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基) 脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在24. 9度的峰。
33.权利要求1和沈-32中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基) 脲基)烟酰胺，其特征在于与图11基本上相似的X-射线粉末衍射图案。
34.权利要求1和沈-33中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基) 脲基)烟酰胺，显示与图12中所示的基本上相似的屯NMR光谱。
35.权利要求1和沈-34中任一项的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图13中所示的基本上相似的FTHR光谱。
36.权利要求1和沈-35中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在25°C时至少0. 021mg/mL的溶解度。
37.权利要求1和沈-36中任一项的结晶2-(2，4_二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺在400C /75%相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少2周。
38.权利要求1和沈-37中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺显示在40%相对湿度下的水的总重量增加和在90%相对湿度下1. 的最大值。
39.由晶型C制备权利要求1和沈-38中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺的方法，该方法包括下列步骤iv)制备晶型C的乙酸乙酯淤浆，ν)用冷己烷使其沉淀池，和vi)过滤和干燥得到的固体，得到化合物I晶型F。
40.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在9. 9度的峰。
41.权利要求1和40中任一项的结晶2-(2，4_二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在14. 8度的峰。
42.权利要求1和40-41中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在17. 3度的峰。
43.权利要求1和40-42中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在18. 8度的峰。
44.权利要求1和40-43中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在19. 8度的峰。
45.权利要求1和40-44中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在21. 7度的峰。
46.权利要求1和40-45中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在22. 7度的峰。
47.权利要求1和40-46中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在23. 6度的峰。
48.权利要求1和40-47中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在27. 7度的峰。
49.权利要求1和40-48中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于与图17基本上相似的X-射线粉末衍射图案。
50.权利要求1和40-49中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图18中所示的基本上相似的屯NMR光谱。
51.权利要求1和40-50中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图19中所示的基本上相似的FT-IR光谱。
52.权利要求1和40-51中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在25°C时至少0. 020mg/mL的溶解度。
53.权利要求1和40-52中任一项的结晶2-(2，4_二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺在400C /75%相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少2周。
54.权利要求1和40-53中任一项的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6- (1- (2，6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其中结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺显示在10%相对湿度下的水的总重量增加和在90%相对湿度下超过8%的水的重量增加。
55.由晶型C制备权利要求1和40-54中任一项的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的方法，该方法包括下列步骤vii)制备晶型C的乙酸乙酯淤浆，viii)用冷己烷使其沉淀Mh，和 )过滤并且干燥得到的固体，得到化合物I晶型G。
56.由水合物晶型Q制备权利要求1和40-54中任一项的结晶2_(2，4_二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的方法，该方法通过在室温下脱水来进行。
57.权利要求1的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在13. 4度的峰。
58.权利要求1和57中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在14. 2度的峰。
59.权利要求1和57-58中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在15. 1度的峰。
60.权利要求1和57-59中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在17. 1度的峰。
61.权利要求1和57-60中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在19. 1度的峰。
62.权利要求1和57-61中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在20. 1度的峰。
63.权利要求1和57-62中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在25. 0度的峰。
64.权利要求1和57-63中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于与图M中所示的基本上相似的χ-射线粉末衍射图案。
65.权利要求1和57-64中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在25°C时0. 016-0. 018mg/mL的溶解度。
66.权利要求1和57-65中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图27中所示的基本上相似的FT-IR光谱。
67.权利要求1的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在12. 9度的峰。
68.权利要求1和67中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在13. 3度的峰。
69.权利要求1和67-68中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在18. 9度的峰。
70.权利要求1和67-69中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在20. 2度的峰。
71.权利要求1和67-70中任一项的结晶2- ，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在20. 4度的峰。
72.权利要求1和67-71中任一项的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在25. 2度的峰。
73.权利要求1和67-72中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在25. 8度的峰。
74.权利要求1和67-73中任一项的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于与图30基本上相似的X-射线粉末衍射图案。
75.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图31中所示的基本上相似的屮NMR光谱。
76.权利要求1的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，显示与图34中所示的基本上相似的FT-IR光谱。
77.权利要求1和67-74中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其在40°C /75%相对湿度下贮存72h时变成本发明所述的晶型C。
78.权利要求1和67-75中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其在4°C贮存72h时变成本发明所述的晶型C。
79.权利要求1的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在10. 1度的峰。
80.权利要求1和79中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在12. 8度的峰。
81.权利要求1和79-80中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在14. 2度的峰。
82.权利要求1和79-81中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在15. 8度的峰。
83.权利要求1和79-82中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在16. 7度的峰。
84.权利要求1和79-83中任一项的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在18. 8度的峰。
85.权利要求1和79-84中任一项的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在19. 9度的峰。
86.权利要求1和79-85中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在20. 2度的峰。
87.权利要求1和79-86中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在22. 9度的峰。
88.权利要求1和79-87中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在23. 8度的峰。
89.权利要求1和79-88中任一项的结晶2-(2,4- 二氟苯基)-6-(1-(2,6- 二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在24. 9度的峰。
90.权利要求1和79-89中任一项的结晶2-O，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺，其特征在于在X-射线粉末衍射图案中在29. 8度的峰。
91.药物组合物，包含权利要求1-90中任一项的结晶2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及2-(2，4-二氟苯基)-6-(1-(2，6-二氟苯基)脲基)烟酰胺的固体形式及其药物组合物、使用方法和用途。
文档编号C07D213/82GK102378756SQ201080014940
公开日2012年3月14日 申请日期2010年2月12日 优先权日2009年2月13日
发明者A·艾伯林, B·A·科万斯, C·弗拉姆顿, D·阿拉戈夫, J·R·史努尼安, M·埃德里斯顿, M·赫里, P·弗拉霍瓦, S·C·约翰斯顿, S·罗伊珀 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司