一种(s)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9h-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3h-喹唑啉-4-酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备（S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-氨基）-丙 基]-3H-喹唑啉-4-酮的新方法。 2、
【背景技术】
[0002] Idelalisib 其化学名为（S)-5_ 氟-3-苯基-2-[l_(9H-嘌呤-6-氨基）_ 丙 基]-3H-喹唑啉-4-酮，是由Gilead Sciences (吉利德科学公司）研发的高选择性口服 PI3K δ抑制剂，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤。
[0003] 慢性淋巴细胞白血（CLL)病作为一种进展较为缓慢的癌症，是美国第二类最为常 见的白血病，过多成熟白细胞的堆积可能会引发包括严重感染在内的致命性并发症。目前， 该疾病的一线疗法为利妥昔单抗联合一个或多个化疗药物的方案。绝大多数患者初始化学 免疫治疗后会复发，约20%的患者为难治性。Idelalisib对CLL的疗效非常好，提前看到 统计学显著功效，有望成为新的不包含化疗方案的慢性血癌疗法，这种治疗方法不仅简单 有效，而且由于其为口服治疗，因此可改善患者的总体生活质量。作为高选择性的ΡΙ3Κ抑 制剂，Idelalisib的安全性较其他其它ΡΙ3Κ抑制剂好。
[0004] 目前的现有技术中，已有对Idelalisib的制备例如W02005/113554中就介绍了关 于Idelalisib的制备方法，但是制备的步骤比较步骤比较长，制备方法比较繁琐，收率较 低，并且光学纯度较低。 3、
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种新的制备（S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η_嘌呤-6-氨 基）_丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮的方法，具体技术方案如下：
[0006] 一种（S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-氨基）-丙基]-3Η-喹唑啉-4-酮 的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0007] (a)将2-氨基-6-氟苯甲酸和N-叔丁氧羰基-L-2-氨基丁酸加入到吡啶中， 加入亚磷酸三苯酯，40-70°C油浴中搅拌反应8-15小时，加入苯胺，80-140°C油浴中搅拌 反应5-10小时，减压浓缩，滤液加乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和氯化钠洗涤，干燥，得 1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3, 4-二氢喹唑啉-2-基）丙基-(S)-叔丁基氨基甲酸酯粗品；
[0008] (b)将步骤a所得产物加入二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，室温搅拌6-10小 时，薄层层析监控，冰浴下，滴加氨水调pH为8-12,二氯甲烷萃取1-5次，干燥，浓缩，加入乙 酸乙酯重结晶，过滤，烘干，即得（S) -2- (1-氨基苯基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮；
[0009] (c)将步骤b所得产物加入叔丁醇中，加入三乙胺和6-氯嘌呤，氮气保护， 80-120°C油浴中回流8-15小时，反应完毕后，浓缩，加二氯甲烷溶解，水洗，旋干，加入乙醇 重结晶得（S)-5-氟-3-苯基-2-[I-(9H-嘌呤-6-氨基）-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。 [0010] 所述步骤a中加入亚磷酸三苯酯反应的油浴温度为55°C，搅拌时间为12小时。
[0011] 所述步骤a中加入苯胺的反应的油浴温度为110°C，搅拌时间为7小时。
[0012] 所述步骤a中用水洗3次，用饱和氯化钠洗1次。
[0013] 所述步骤b中的室温搅拌8小时。
[0014] 所述步骤b中滴加氨水调pH为10。
[0015] 所述步骤b中二氯甲烷萃取3次。
[0016] 所述步骤c中油浴温度为KKTC，回流时间为12小时。
[0017] 本发明具有以下优点：
[0018] 1)本发明反应通过三步反应制得,反应步骤少；
[0019] 2)本发明反应条件温和，易于操作和控制；
[0020] 3)本发明的反应步骤的收率较高；
[0021] 4)本发明的反应所得产品光学纯度高，不易发生消旋，EE值在99%以上；
[0022] 5)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。 4、【具体实施方式】
[0023] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
[0024] 实施例1 (S) -5-氟-3-苯某-2-「1- (9H-嘌呤-6-氨某）-丙某I-3H-喹啤啉-4-酮 的制各
[00251
【主权项】
1. 一种（S)-5-氟-3-苯基-2-[l-(9H-嘌呤-6-氨基）-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮的 制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 将2-氨基-6-氟苯甲酸和N-叔丁氧羰基-L-2-氨基丁酸加入到吡啶中，加入亚磷 酸三苯酯，40-70°C油浴中搅拌反应8-15小时，加入苯胺，80-140°C油浴中搅拌反应5-10小 时，减压浓缩，滤液加乙酸乙酯溶解，分别用水和饱和氯化钠洗涤，干燥，得1-(5-氟-4-羰 基-3-苯基-3, 4-二氢喹唑啉-2-基）丙基-(S)-叔丁基氨基甲酸酯粗品； (b) 将步骤a所得产物加入二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，室温搅拌6-10小时，薄 层层析监控，冰浴下，滴加氨水调pH为8-12,二氯甲烷萃取1-5次，干燥，浓缩，加入乙酸乙 酯重结晶，过滤，烘干，即得（S) -2- (1-氨基苯基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮； (c) 将步骤b所得产物加入叔丁醇中，加入三乙胺和6-氯嘌呤，氮气保护，80-120°C 油浴中回流8-15小时，反应完毕后，浓缩，加二氯甲烷溶解，水洗，旋干，加入乙醇重结晶得 (S) -5-氟-3-苯基-2- [I - (9H-嘌呤-6-氨基）-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中加入亚磷酸三苯酯反应 的油浴温度为55°C，搅拌时间为12小时。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中加入苯胺的反应的油浴 温度为IKTC，搅拌时间为7小时。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中用水洗3次，用饱和氯 化钠洗1次。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的室温搅拌8小时。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中滴加氨水调pH为10。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中二氯甲烷萃取3次。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中油浴温度为KKTC，回 流时间为12小时。
【专利摘要】本发明涉及式涉及一种制备(S)-5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮的方法，该方法通过三步反应制备所得，反应步骤简单、收率高、光学纯度高，可以量产。
【IPC分类】C07D473-34
【公开号】CN104876931
【申请号】CN201410070320
【发明人】董岩岩
【申请人】济南森诺沃医药科技有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年2月28日