五羟色胺转运体显像剂[¹⁸F]-FPBM的标记方法

专利名称：五羟色胺转运体显像剂[¹⁸F]-FPBM的标记方法
技术领域：
本发明涉及一种氟-18标记方法，涉及一类化合物的新标记方法和新标记前体化合物，其中特别涉及五羟色胺转运体显像剂[18F] -FPBM,即氟-18标记的2-氨基苯-(2- (N， N-二甲基)-4-(3-氟丙基)-苯)硫醚([18F]-FPBM)的标记方法和前体的制备。
背景技术：
血清素(5-HT)参与中枢神经系统很多重要调节作用，对机体的睡眠，食欲，记忆， 学习能力，体温调节以及心情等等都有影响，目前普遍认为突触间隙中较低的血清素水平异常与精神失常类疾病如焦虑症，精神分裂症(schizophrenia)等有直接关系，因而寻找能够表征血清素含量的显像剂有重要的临床价值。这类显像剂不仅可以帮助判断疗效，建立有效的治疗方法，在基础研究领域还可以帮助我们更好的认识各种相关疾病的病理以及与血清素相关的神经能的作用机制。血清素转运体(5-HTT或SERT)对突触间隙中血清素的含量起着重要调节作用，它通过对血清素的重摄取调节血清素的含量，因而可以通过检测各脑区的SERT密度及分布了解突触间隙血清素的含量及其在各组织中的分布。PET(正电子发射断层计算机扫描)显像可以无创、动态、定量的研究人体内的化学过程和生理生化过程，在活体水平研究生命物质的代谢，受体的分布和功能，基因调控的变化等，这些使核医学的发展达到真正意义上的分子水平。PET显像离不开正电子核素标记的PET药物。其中18F具有相对较长的半衰期(109.8min)、衰变以β +为主，并且能量适中 (最大为635keV)，穿透距离很短(在水中仅2. 39mm)，具有良好的核化学性质；同时在不含氟的代谢底物中引入氟离子并不引起明显的空间结构变化，因此18F是目前用于PET显像正电子药物理想的放射性核素。18F放射性药物的半衰期很短(109.8min)，要想应用于临床， 必须实现药物的自动化快速制备，简化工艺，提高放射化学产率。这就要求18F药物标记反应的方法和路线设计中，充分考虑实现自动化关键问题，设计方便可行的方法路线。过去十多年中以血清素转运体(SERT)为靶点的相关显像剂的研究取得了较大的进展，尤其在一类二芳基硫醚化合物的研究中，开发出了一系列很有潜力可用于临床的化合物。2007年美国宾西法尼亚大学Kimg教授实验室报道了化合物[18F]-FPBM，该化合物对SERT具有高亲和性(Ki = 0. 27士0. Olnm)和选择性(SERT/NET和SERT/DAT分别为 12. 4士2. 0和299士9)，有希望作为SERT显像剂。文献报道的[18F]-FPBM的标记方法如下式所示，是以化合物4为标记前体，通过亲核氟化和氯化亚锡还原的两步反应得到目标化合物。由于该方法涉及硝基的还原，使用的化学试剂操作复杂，无法方便的实现自动化合成， 且标记产率低( 10% )。化合物[18F] -FPBM的最初标记方法
权利要求
1.一种五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于首先是对1，3_ 二对甲基苯磺酰基丙烷进行18F标记，然后将得到的标记中间体1-氟-3-对甲苯磺酰基丙烷与2-氨基苯-(N，N-二甲基)-4-羟基)-苯)硫醚进行反应，得到[18F]-FPBM，其反应过程如下所示
2.根据权利要求1所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于， 包括以下步骤第一步[18F]KF/K222的制备将吸附于QMA柱上18F-用淋洗液淋洗下来，所得的溶液在110°C油浴、氮气流条件下蒸干，蒸干后加入无水乙腈，相同条件下蒸干溶剂，重复1次得到干燥的[18F]KF/K222，冷却 Imin ；第二步[18F]标记中间体的制备将1，3-二对甲基苯磺酰基丙烷溶于无水乙腈，加入所述干燥的[18F]KF/K222中，充分摇荡均勻后置于85-90°C环境中加热5-15min，得到标记中间体1-氟_3_对甲苯磺酰基丙烷；第三步标记中间体的提纯标记中间体1-氟-3-对甲苯磺酰基丙烷无需冷却即加入水，通过Oasis-HLB柱提纯；第四步第二步标记前体2-氨基苯-(N，N- 二甲基)-4-羟基)_苯)硫醚的活化在进行第二步反应之前，取前体2-氨基苯-(2- (N，N- 二甲基)-4-羟基)-苯)硫醚， 溶于无水乙腈中，加入碱，于120°C环境中加热约5min至溶液全干后冷却至室温，备用；第五步第二步连接反应制备[18F]-FPBM在第四步所得的活化的2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-羟基)-苯)硫醚中加入从Oasis淋洗下的标记中间体1-氟-3-对甲苯磺酰基丙烷后，在氮气流条件下吹干，温度 120°C，然后加入无水DMF摇勻后，继续在120°C条件下反应15min ；第六步产品的固相柱提纯向反应后的粗产品溶液中加入水，摇勻，一次性通过Oasis-HLB固相柱，再用50%乙醇水溶液清洗柱子，最后用乙醇洗脱吸附在柱子上的产品。
3.根据权利要求2所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于 第一步中，将吸附于QMA柱上18F-用1. Iml淋洗液淋洗下来，所得的溶液在110°C油浴、氮气流条件下蒸干，蒸干后加入ImL无水乙腈，相同条件下蒸干溶剂，重复1次得到干燥的[18F]KF/K222，稍冷却约 lmin。
4.根据权利要求3所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于 所述的淋洗液为Ilmg K222和2mg K2CO3的乙腈/水，其中乙腈/水为0. 83mL/0. 17mL。
5.根据权利要求2所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于 第二步中，将ang 1，3-二对甲基苯磺酰基丙烷溶于Iml无水乙腈，加入上述干燥的[18F]KF/ K222中，充分摇荡均勻后置于85°C环境中加热5min。
6.根据权利要求2所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于第三步中，具体步骤为首先将产品一次性以每秒一滴的速度通过Oasis-HLB柱子，使用5ml水洗柱子，推干，并且用氮气流吹2min，之后用1. 5ml乙腈直接淋洗得到标记中间体 1-氟-3-对甲苯磺酰基丙烷溶液。
7.根据权利要求2所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于第四步中，在进行第二步反应之前，取2mg前体2-氨基苯42-(N，N- 二甲基)-4-羟基)-苯)硫醚，溶于1. Oml无水乙腈中，加入7. 5mg碱，于120°C环境中加热约5min至溶液全干后冷却至室温，备用。
8.根据权利要求7所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于 所述的碱为NaH。
9.根据权利要求2所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于 第五步中，第四步所得产品中加入第三步所得的标记中间体1-氟-3-对甲苯磺酰基丙烷溶液后，在氮气流条件下吹干，温度120°C，然后加入Iml无水DMF摇勻后，继续在120°C条件下反应15min。
10.根据权利要求2所述的五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，其特征在于第六步中，反应后的粗产品溶液中加入5ml水，摇勻，一次性通过Oasis-HLB固相柱，再用Iml 50%乙醇水溶液清洗柱子，最后用1.5ml乙醇洗脱吸附在柱子上的产品。
全文摘要
本发明涉及一种五羟色胺转运体显像剂[18F]-FPBM的标记方法，首先是对1，3-二对甲基苯磺酰基丙烷进行18F标记，然后将得到的标记中间体1-氟(18F)-3-对甲苯磺酰基丙烷与2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-羟基)-苯硫醚进行反应，得到[18F]-FPBM，其反应过程如下前体化合物2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-羟基)-苯)硫醚是第一次被用于标记FPBM，结果显示该化合物对小分子链连接反应有很好的选择性，该标记方法总体标记产率在13％-25％。本发明解决了该化合物放射性合成方法工艺的优化、提高了标记产率，首次实现了自动化合成，为今后[18F]-FPBM临床应用打下基础。
文档编号C07C303/30GK102516141SQ20111034156
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月2日 优先权日2011年11月2日
发明者乔晋萍, 朱霖, 李崧, 李根薰 申请人:北京师范大学