Cb1拮抗剂和逆激动剂的制作方法

专利名称：：Cb1拮抗剂和逆激动剂的制作方法CB1拮抗剂和逆激动剂相关申请本申请要求于2006年2月21日提交的题目为"用诺氟西汀治疗肥胖症和进食障碍"的美国临时申请号60/775493、2006年4月6日提交的题目为"CB1拮抗剂和逆激动剂"的美国临时申请号60〃90064、2006年6月30日提交的题目为"CB1拮抗剂和逆激动剂"的美国临时申请60/817835、以及2006年10月13日提交的题目为"用诺氟西汀治疗肥胖症和进食障碍"的美国临时申请号60/851676的权益。以上所述申请的教导通过引用而全部结合到本文中。背景肥胖症根据全国健康与营养才企查调查(NHANESIII,1988-1994),1/3-1/2的美国成年男女超重。在美国，20岁以上的人群中，60%男性及51%女性超重或肥胖。此外，大比例的美国儿童超重或肥胖。肥胖症是起因复杂的病征。越来越多的证据表明，肥胖症并不是自我控制的简单问题，而是与食欲调节和能量代谢有关的复杂紊乱。此外，肥胖症与关系到人群中发病率和死亡率增加的多种病征相关。尽管肥胖症的病因学仍未最终确立，但据信遗传、代谢、生物化学、文化、社会心理等因素都是成因。总的来说，肥胖症已,皮描述为过量的体脂导致个体处于健康风险的病征。有力的^正据表明，肥胖症与发病率和死亡率增加相关。疾病风险(例如心血管疾病风险和2型糖尿病风险)的增加与体质指数(BMI)的增加无关。实际上，对于BMI超过24.9的每个点而言，此风险已被量化为女性患心脏病风险增加5%，男性患心脏病风险增加7%(Kenchaiah等，W.』A/eA347:305，2002;Massie,iV.五wg/./Med347:358,2002)。此外，有大量证据表明肥胖者的体重减轻减少了重要的疾病风险因素。即便体重轻微减少，例如超重成年人及肥胖成年人两者的起始体重减少10%,都与诸如高血压、高脂血症及高血糖的风险因素降低相关。尽管饮食和锻炼提供了减少体重增加的简易方法，但是超重和肥胖的个体往往不足以控制这些因素以有效地减重。可以使用药物疗法，食品与药品管理局已批准了可以作为综合减重方案一部分的若干減重药物。然而，许多这些药物具有严重的不良副作用。当已不能使用有创性较低的方法并且患者处于与肥胖症相关的发病率或死亡率的高风险时，减重手术对经审慎选择的临床严重的肥胖症患者是一种选择。然而，这些治疗是高风险的，并且仅适用于数量有限的患者。希望减重的不仅是肥胖者。体重在建议范围内的人(例如体重在建议范围内靠上的人)可能也希望减轻其体重以更接近理想重量。因此，需要可用于使超重者及肥胖症有效减重的药物。进食障碍神经性贪食症("神经起因的如牛般的饥饿，，)在20世纪70年代早期被鉴定为精神障碍，但随后又被认为是广为人知的进食障碍一一神经性厌食症的"预示"变体。随后的进食障碍研究发展表明，尽管许多神经性厌食症患者食欲过盛或可能变得食欲过盛，但神经性贪食症，由于一系列截然不同的经临床定义的症状和表现而是不同的疾患。所述疾患——神经性厌食症的特征通常可以表现为个体拒不维持正常人体的最低体重，通常严格限制热量的摄入。相反，神经性贪食症及食名大过盛相关性进食障碍的特征通常为反复暴食，随后是不当或不健康的补偿行为，例如引吐；滥用轻泻药、利尿药或其他药物；禁食或运动过量。神经性贪食症病因不明，但其影响了相当大的一部分的人群。DiagnosticandStatisticalManualofEatingDisorders,第4版(DSM-IV)报告，在青少年期及年轻的成年女性人群中，神经性贪食症的患病率为l%-3%,而在男性人群中则是该比例的1/10。关于这些人群中食欲过盛型进食障碍的发病率没有得到可靠的统计数据，但据信此比例接近或高于神经性贪食症的比例。据报道，神经性贪食症在最发达国家中以大致相近的频率发生，这些国家包括美国、加拿大、欧洲各国、澳大利亚、日本、新西兰以及南非。因此，在发达国家的女性人群当中，神经性贪食症至少与其他主要的精神障碍(例如以1.5%比例存在的精神分裂症和以1.3%比例存在的重症抑郁障碍)一样普遍。神经性贪食症的基本特征为意向感觉紊乱和不停地担忧体形和体重，并伴随暴食以及为防止增重的不当补偿措施。引起神经性贪食症it断的其他特4正性4于为以及躯体症状和心理症状为本领域所熟知，并在DSM-IV的第545-550页中详细说明，此部分的内容经引用而合并到本文中。神经性贪食症的诊断标准是高度定义的，对于神经性贪食症的^t断，个体必须以特定的频率表现出特定的4亍为及心理症状。通常，具有无规律进食行为的个体不满足这些DSM-IV标准，却会表现出与诊断为神经性贪食症的个体相同的行为和思维模式，包括暴食，随后是补偿行为和不停担忧体形。DSM-IV将这些个体定义为患有未另外分类的食欲过盛型进食障碍(Bulimia-TypeEatingDisorderNotOtherwiseSpecified)(N.O.S.进食障碍)。定义未另外分类的食欲过盛型进食障碍的具体临床标准为本领域所熟知，并在DSM-IV的第550页详细说明，此部分的内容在此引作参考。神经性贪食症或N.O.S.食欲过盛型进食障碍起病的平均年龄是在青春后期或幼童时期。受此疾患困扰的人当中绝大部分(约98%)是少女。在高百分比的病例中，此心理失常的进食行为持续若干年。据报道，神经性贪食症的治愈率为38%-46%。神经性贪食症的长期后果不明，但轶事性证据表明常有复发。对进食障碍个体的早期流行病学研究及家庭研究证明，此障碍与心境障碍之间明显存在联系。此初步观察结果已得到临床数据和生理学数据的进一步支持。例如，对被诊断为神经性贪食症的个体的研究已表明有高频率地共同诊断出单相(axisI)精神障碍，包括重症抑郁障碍。此外，对进食障碍的病理生理学基础的深入研究已暗示了在进食障碍个体的5-羟色胺产生系统(serotonigenicsystem)中存在障碍，而这一系统是也一皮认为在心境障碍中起作用的神经递质系统。因为神经性贪食症和N.O.S.食欲过盛型进食障碍与情感障碍和焦虑症之间存在某些关联，所以为前两者而设计的大多数治疗药用程式(treatmentmodality)—直由为后两者而开发的治疗方法开发或者与这些治疗方法相关。事实上，科学文献的简短调查表明，尽管神经性贪食症与N.O.S.食欲过盛型进食障碍在临床上并不定义为情感障碍和焦虑症，但是通常也用抗抑郁药(例如氟西汀、丙咪嗪和曲唑酮)来治疗。仍需要以不产生副作用的剂量来治疗神经性贪食症。定义为食欲缺乏或损失的厌食症(Dorland，sIllustratedMedicalDictionary,第24版，W.B.SaundersCompany,Philadelphia,1965)具有多种病因。它通常恶病质、体质紊乱的状态、一般不健康及营养不良相关。与厌食症和恶病质相关的病征的共同实例是神经性厌食症、某些传染病及恶性肿瘤。神经性厌食症是主要影响13-30岁年龄范围女性(94-96%)的严重精神障碍。1%(Crisp等，128Br.J.Psychiatry549，1976)-3%(Ballot等，59S.Afr.Med.J.992,1981)的年轻女性可能患病。此病征的发病率和死亡率相当大。乂人it断起两年，患者中有4-6%已经死亡且4叉有50%达到正常体重。患者会出现多种内分泌和代谢异常，据认为其大多数都继发于营养不良。所述病征的严重并发症是骨质疏松，这可以涉及脊柱和外周骨。尽管业已尝试了多种方法(Piazza，Piazza&RollinsCompr.Psychiatry21:177-1891980)，但是目前治疗神经性厌食症没有特定的疗法。需要对厌食症的治疗进行改良。代谢综合征代谢综合征(也称为"X综合征"、"代谢障碍综合征"、"月巴胖综合征"和"Reaven综合征")已显现为越发严重的问题。例如，代谢综合征在美国变得越来越普遍。据估计在美国约有4700万成年人患此综合征。代谢综合征通常是代谢紊乱的群集，这些代谢紊乱全部都由胰岛素抵抗的原发性紊乱引起或与之有关。因此，所述综合征有时候称为"胰岛素抵抗综合征"。胰岛素抵抗的特征为人体不能有效地使用胰岛素并且身体組织不能正常地对胰岛素应答的紊乱。结果，体内胰岛素的水平升高以试图克服对胰岛素的抵抗。胰岛素水平升高直接或间接地导致其他代谢异常。有些人有胰岛素抵抗的遗传素因，而其他人则后天获得导致胰岛素抵抗的因素。所获得的因素(例如体脂过量和身体缺少运动)可以诱发胰岛素抵抗及更广的临床代谢综合征。因为胰岛素抵抗与代谢综合征之间存在这种关系，所以人们认为这一综合征的根本原因是肥胖症、身体缺少运动和遗传因素。事实上，大部分胰岛素4氐抗和代谢综合征患者具有向心性肥胖(过量的脂肪组织在腹部中或腹部周全明了并且似乎错综复杂。代谢综合征通常的特征为一组代谢危险因素，其包括l)向心性肥胖；2)导致动脉粥样硬化的血脂障碍(营养斑块(fosterplaque)积聚在动脉壁上的血脂紊乱，其主要包括高三酰甘油("TG")和低HDL胆固醇(在本文中可互换地称为"HDL"));3)血压升高；4)胰岛素对抗或葡萄糖耐受不良(身体不能适当地利用胰岛素或血糖)；5)促血栓形成(prothrombotic)状态(例如血液中高血纤蛋白原或纤溶酶原激活物抑制物)；和6)促炎状态(例如血液中高敏性C反应蛋白升高)。美国国家月旦固醇教育计划(NationalCholesterolEducationProgram,NCEP)成人治疗第三小组(ATPIII)指南通过以下5个临床参数定义代谢综合征a)男性腰围大于102cm,女性腰围大于88cm;b)三酰甘油水平高于150mg/dl;c)男性HDL胆固醇低于40mg/dl，女性胆固醇低于50mg/dl;d)血压等于或高于130/85mmHg;和e)空腹葡萄糖高于110mg/dl。然而，才艮据美国心脏病十办会(AmericanHeartAssociation),对于诊断代谢综合征仍没有普遍公认的标准。某些指南提出代谢综合征涉及4个概括因素肥胖症、糖尿病、高血压和高脂。才艮据上述NCEPATPIII指南，出现上述5个因素中的至少3个就符合代谢综合征的医学诊断。致，但是正如本领域技术人员意见普遍一致的是，已知所述综合征使个体处于显著的健康风险。具有与该综合征相关的一个因素的人获得一个以上其他因素的风险会增高。存在的所述因素越多，则对个人健康越有风险。当这些因素成组出现时(即代谢综合征)，心血管疾病和早产死亡的风险则会非常高。例如，患有代谢综合征的人患有以下疾病的风险升高冠心病、与斑块积聚在动脉壁内相关的其他疾病(例如中风和周围血管疾病)、前列腺癌和2型糖尿病。也已知当出现糖尿病时，心血管并发症的高风险会增加。一般来说，对于所述综合征患者所开的药方是改变生活方式，例如增加运动并转变为健康的饮食。锻炼和饮食计划的目标是减少体重至根据年龄和身高计算的"理想，，体重的20%以内。在一些病例中，以用于脂类异常、凝血紊乱和高血压的治疗来配合饮食和锻炼疗法。例如，该综合征患者通常患有若干凝血紊乱，致使在血管内容易形成血凝块。这些血凝块在发展中的心脏病发作中通常是促发因素。该综合征的患者通常每天都接受阿司匹林治疗以特定地帮助防止此凝血事件。此外，高血压在超过一半的该综合征患者中出现，并且在胰岛素抵抗环境中，高血压是尤其重要的危险因素。一些研究已经表明，成功治疗糖尿病患者的高血压可以以可观的程度降低心脏病和死亡的风险。此外，已经接受了治疗以特异性地降低LDL-胆固醇(在本文中可交换地称为"HDL，，)水平的患者其三酰甘油水平降低且HDL水平升高。已知此综合征的流行性日渐提高，对此综合征仍需要有另外及有效的治疗。发明概述本发明涉及治疗哺乳动物肥胖症的方法。本发明还涉及使与肥胖症相关的代谢危险因素(例如高血压、糖尿病和血脂障碍)最、化的方法。在一个实施方案中，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物施用有效抗肥胖症剂量的式1-6中任一种的化合物或其盐或者所述化合物或其盐的溶剂化物。在另一个实施方案中，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物施用有效抗肥胖症剂量的诺氟西汀或其盐或者诺氟西汀或其盐的溶剂化物。在某些所述实施方案中，所述诺氟西汀是(R)-诺氟西汀。本发明还涉及治疗哺乳动物的神经性厌食症的方法。在一个实施方案中，所述方法包括对需要治疗神经性厌食症的哺乳动物施用有效量的式1-6中任一种的化合物或其盐或者所述化合物或其盐的溶剂化物。在另一个实施方案中，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的诺氟西汀或其盐或者诺氟西汀或其盐的溶剂化物。在某些所述实施方案中，所述诺氟西汀是(R)-诺氟西汀。本发明还涉及治疗哺乳动物的神经性贪食症或未另外分类的食名欠过盛型进食障碍的方法。在一个实施方案中，所述方法包括对需要治疗神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物施用有效量的式1-6中任一种的化合物或其盐或者所述化合物或其盐的溶剂化物。在另一个实施方案中，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的诺氟西汀或其盐或者诺氟西汀或其盐的溶剂化物。在某些所述实施方案中，所述诺氟西汀是(R)-诺氟西汀。另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物的以下疾病的方法月巴胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、未另外分类的食欲过盛型进食障碍、代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)，所述方法包括对患有肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、未另外分类的食欲过盛型进食障碍、代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的哺乳动物结合施用CB1的拮抗剂或逆激动剂，和MC4的变构增效剂、MC4的激动剂、多巴胺重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂。在某些实施方案中，CB1的拮抗剂或逆激动剂与D2激动剂结合施用。另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物的以下疾病的方法月巴胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、未另外分类的食欲过盛型进食障碍、代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)，所述方法包括对患有肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、未另外分类的食欲过盛型进食障碍、代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的哺乳动物结合施用CB1的拮抗剂或逆激动剂，和安非他酮、旅甲酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、喹吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴(任选联合卡比多巴)、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿朴吗啡或它们的药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂与安非他酮或其药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体结合施用，以治疗神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍。在本发明方法的优选实施方案中，所述哺乳动物是人。另一方面，本发明提供了用于治疗需要抗精神病治疗的患者中的肥胖症的方法，所述方法包括对所述患者施用CB1的拮抗剂或逆激动剂。另一方面，本发明提供了治疗正在接受一种以上抗精神病药治疗的患者的肥胖症的方法，所述方法包括对所述患者施用CB1的拮抗剂或逆〗敫动剂。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是式1-6中任一种的化合物或其盐或者所述化合物或其盐的溶剂化物。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀。本发明也涉及治疗哺乳动物的前列腺癌的方法。在一个实施方案中，所述方法包括对需要治疗前列腺癌的哺乳动物施用有效量的诺氟西汀。在某些所述实施方案中，所述诺氟西汀是(R)-诺氟西汀。附图简述图1A表示负载Indo-1的细胞Ca2、的发射。图1B表示随Ca"i增加对2-AG应答的CB1细胞。图2表示化合物7的潜在CB1弱化/拮抗活性以及对CB1的选择优于对CB2受体的选择性。图3表示有效的化合物7不足对卩H]CP55940溶出速率的影响。图4表示使用CP55940作为激动剂及CB严细胞系对化合物7的pA2估算。图5表示化合物7的["S]GTPyS结合测定。图6表示化合物7与人CB1受体和小鼠CB1受体的结合性质。图7表示激动剂和拮抗剂与小鼠CB1的结合被化合物7抑制。图8表示经口服施用X治疗、Y治疗、西布曲明和利莫那班对饮食诱导性肥胖的小鼠的效果。图9表示A治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠湿粉料消耗量的影响。图10表示A治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠24小时体重变化的影响。图11表示B治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠湿賴—+消耗量的影响。图12表示B治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠24小时体重变化的影响。图13表示C治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠湿粉料消耗量的影响。图14表示关于C治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠湿粉料消耗量的影响的时间间隔数据。图15表示C治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠日食物摄取量的影响。图16表示C治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠体重的影响。图17表示C治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠24小时体重变化的影响。图18表示D治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠湿粉料消耗量的影响。图19表示关于D治疗和利莫那班对痩的雄性C57BL/6J小鼠湿粉料消耗量影响的时间间隔数据。图20表示D治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠日食物摄取量的影响。图21表示D治疗和利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠24小时体重变化的影响。发明详述本发明涉及治疗哺乳动物的肥胖症的方法。本发明还涉及使与肥胖症相关的代谢危险因素(例如高血压、糖尿病和血脂障碍)最小化的方法。在一个实施方案中，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物施用有效抗肥胖症剂量的式1-6中任一种的化合物。在另一个实施方案中，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物施用有效抗肥胖症剂量的诺氟西汀。在某些所述实施方案中，所述诺氟西汀是(R)-诺氟西汀。本发明还涉及治疗哺乳动物的神经性厌食症的方法。在一个实施方案中，所述方法包括对需要治疗神经性厌食症的哺乳动物施用有效量的式1-6中任一种的化合物。在另一个实施方案中，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的诺氟西汀。在某些所述实施方案中，所述诺氟西汀是(R)-诺氟西汀。本发明也涉及治疗哺乳动物神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的方法。在一个实施方案中，所述方法包括对需要治疗神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物施用有效量的式1-6中任一种的化合物。在另一个实施方案中，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的诺氟西汀。在某些所述实施方案中，所述诺氟西汀是(R)-诺氟西汀。在本发明的某些实施方案中，其中施用有效量的诺氟西汀以治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍，所考虑的是，给予受试者(例如哺乳动物，优选人)的所述化合物(例如诺氟西汀)的治疗有效量(剂量)将在1mg/天-100mg/天、1mg/天-60mg/天、1mg/天-40mg/天或甚至1mg/天-10mg/天的范围内。一般来说，用于治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的治疗有效剂量低于用于治疗重症抑郁障碍或强迫障碍的治疗有效剂量。另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物的肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的方法，所述方法包括对患有肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物结合施用CB1的拮抗剂或逆激动剂，和MC4的变构增效剂、MC4的激动剂、多巴胺重:f聂取的抑制剂、去曱肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺D1激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂。在某些实施方案中，CB1的拮抗剂或逆激动剂与D2激动剂结合施用。在某些实施方案中，上述激动剂或拮抗剂(例如多巴胺激动剂)可以是完全或部分的激动剂或拮抗剂。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是式1-6中任一种的化合物。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是利莫那班、LH-21、氟西汀、诺氟西汀或它们的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀。另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物的肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的方法，所述方法包括对患有肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物结合施用CB1的拮抗剂或逆激动剂，和哌甲酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、喹吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴(任选联合卡比多巴)、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393或阿朴吗啡。另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物的神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的方法，所述方法包括对患有神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物结合施用CB1的拮抗剂或逆激动剂，和安非他酮或其药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体。如本文中所使用的，除非另有所指，否则药物的类名用来表示化合物及其药学上可接受的盐和对映体形式。例如，术语"安非他酮"将用来包括任何酸加成盐、游离碱、外消旋混合物和纯化的(R)及(S)对映体。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是式1-6中任一种的化合物。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是利莫那班、LH-21、氟西汀、诺氟西汀或它们的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀。在某些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的方法，所述方法包括对患有肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物结合施用富含(R)对映体的诺氟西汀和安非他酮。在本发明方法的某些实施方案中，其中富含(R)对映体的诺氟西汀与安非他酮结合施用，用于治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍，所述方法还包括施用莫索尼定或其药学上可接受的盐。在本发明方法的某些实施方案中，其中富含(R)对映体的诺氟西汀与安非他酮结合施用，所述富含(R)对映体的诺氟西汀与安非他酮以范围为1:1-20:1、2:1-20:1、4:1-20:1或甚至6:1-20:1的摩尔比施用。在本发明方法的某些实施方案中，其中富含(R)对映体的诺氟西汀与安非他酮结合施用，(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀和盐酸安非他酮以范围为1:1-20:1、4:1-20:1、6:1-20:1或甚至10:1-20:1的重量比施用。在本发明方法的某些实施方案中，其中富含(R)对映体的诺氟西汀与安非他酮结合施用，盐酸(R)-诺氟西汀和盐酸安非他酮以范围为1:1-20:1、2:1-20:1、4:1-20:1或甚至6:1-20:1的重量比施用。在本发明方法的某些实施方案中，其中富含(R)对映体的诺氟西汀与安非他酮结合施用以治疗肥胖症，所述哺乳动物还未经过戒烟。另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物的肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的方法，所述方法包括对患有肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物结合施用富含(R)对映体的诺氟西汀和莫索尼定或其药学上可接受的盐。在本发明方法的优选实施方案中，所述哺乳动物是人。征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的方法，所述方法包括对患有代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的哺乳动物结合施用CB1的拮抗剂或逆激动剂，和MC4的变构增效剂、MC4的激动剂、多巴胺重摄取的抑制剂、去曱肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂。在某些实施方案中，CB1的拮抗剂或逆激动剂与D2激动剂结合施用。在某些实施方案中，上述激动剂或拮抗剂(例如多巴胺激动剂)可以是完全或部分的激动剂或拮抗剂。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是式1-6中任一种化合物。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是利莫那班、LH-21、氟西汀、诺氟西汀或它们的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀。征或与4、i射综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的方法，所述方法包括对患有代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的哺乳动物结合施用CB1的拮抗剂或逆激动剂，和安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文4立法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、喹吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴(任选联合卡比多巴)、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿朴吗啡或它们的药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂与安非他酮或其药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体结合施用。在其中所述CB1的拮抗剂或逆激动剂与安非他酮或其药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体结合施用，以治疗或预防与代谢综合征相关的病症的某些实施方案中，所述病症不是肥胖症。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是式1-6中任一种化合物。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是利莫那班、LH-21、氟西汀、诺氟西汀或它们的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀。在某些实施方案中，本发明提供了治疗或预防哺乳动物的代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的方法，所述方法包括对患有代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的哺乳动物结合施用富含(R)对映体的诺氟西汀和安非他酮。在其中富含(R)对映体的诺氟西汀与安非他酮结合施用，用于治疗或预防哺乳动物的代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的本发明方法的某些实施方案中，所述方法还包括施用莫索尼定或其药学上可接受的盐。在本发明方法的优选实施方案中，所述哺乳动物是人。在某些实施方案中，当与MC4的变构增效剂、MC4的激动剂、多巴胺重摄取的抑制剂、去曱肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂结合施用的时候，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂的治疗剂量低于其单独施用时所需的治疗剂量。在某些实施方案中，当与CB1的拮抗剂或逆激动剂结合施用的时候，所述MC4的变构增效剂、MC4的激动剂、多巴胺重摄取的抑制剂、去甲肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂的治疗剂量低于它们单独施用时所需的治疗剂量。与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的方法，所述方法包括对患有代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的哺乳动物结合施用富含(R)对映体的诺氟西汀和莫索尼定或其药学上可接受的盐。在本发明方法的优选实施方案中，所述哺乳动物是人。本发明还涉及治疗哺乳动物的前列腺癌的方法。在一个实施方案中，所述方法包括对需要治疗前列腺癌的哺乳动物施用有效量的诺氟西汀。在某些所述实施方案中，所述诺氟西汀是(R)-诺氟西汀。在其中施用有效量的诺氟西汀治疗前列腺癌的本发明方法的某些实施方案中，所考虑的是，给予受试者(例如哺乳动物，优选人)的所述化合物(例如诺氟西汀)的治疗有效量(剂量)将在1mg/天-100mg/天、1mg/天-60mg/天、1mg/天-40mg/天、或甚至1mg/天-10mg/天的范围内。一般来说，用于治疗前列腺癌的治疗有效剂量低于用于治疗重症抑郁障碍或强迫障碍的治疗有效剂量。另一方面，本发明提供了治疗需要抗精神病治疗的患者中的肥胖症的方法，所述方法包括对所述患者施用CB1的拮抗剂或逆激动剂。另一方面，本发明才是供了治疗正在接受一种以上抗^f青神病药治疗的患者的肥胖症的方法，所述方法包括对所述患者施用CB1的拮4元剂或逆$敫动剂。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是式1-6中任一种的化合物。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是利莫那班、LH-21、氟西汀、诺氟西汀或它们的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的;若氟西汀。在其中对正在接受一种以上抗精神病药治疗的患者施用CB1的拮抗剂或逆激动剂的本发明方法的某些实施方案中，所述抗精神病药选自任何合适的抗精神病药。合适的抗精神病药包括但不限于氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立哌唑、三氟美嗪、氟哌噻吨(flupenthixol)、洛沙平、奋乃静、氯丙嗪、氟哌啶醇、脊氟奋乃静、硫利达溱或它们的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明涉及用诺氟西汀治疗的方法。在某些实施方案中，所述治疗制剂可以被富集以提供主要为一种对映体的诺氟西汀。经对映体富集的混合物可以包含例如60%摩尔、优选至少75、90、95或甚至99%摩尔的一种对映体。在某些实施方案中，诺氟西汀中富含(R)对映体。在某些实施方案中，(R)-诺氟西汀基本上无(S)-诺氟西汀，其中"基本上无"指的是例如在組合物或化合物的混合物中，与(R)-对映体的量相比，所述物质占低于10%、低于5%、低于4%、低于3%、低于2%或低于1%。例如，如果组合物或化合物的混合物含有98g(R)-对映体和2g(S)-对映体，那么此混合物将会被说成"含有98。/。摩尔的(R)-对映体和仅2。/。的(S)-对映体"。在某些实施方案中，诺氟西汀作为诺氟西汀盐、诺氟西汀或其盐的溶剂化物来提供。氟西汀是两种对映体形式的外消旋体。早期报告引证的是，就涉及与5-幾色胺摄取载体的相互作用而言，发现每种对映体的生物学和药理学活性基本相同；参见Robertson等，J.Med.Chem.,31,1412(1988)及该文中所引用的参考文献。诺氟西汀[3-(4-三氟曱基苯氧基)3-苯丙胺]是氟西汀的代谢产物，并且已知阻断单胺(尤其是5-羟色胺)的摄取。参见美国专利号4,313,896。因为诺氟西汀是氟西汀的代谢产物，所以据信此化合物部分地引起在施用氟西汀时观察到的生物活性。氟西汀和诺氟西汀两者对CB1受体均表现出功能活性。(S)-氟西汀是CB1的逆激动剂，而(R)-氟西汀是CB1的拮抗剂。诺氟西汀的外消旋体是CB1的拮抗剂。尽管不希望受所提出内容束缚，但此大麻素活性可以致使利用这些化合物来治疗肥胖症和/或进食障碍。适合在本发明方法中使用的化合物包括通式1所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>1其中A代表取代或未取代的芳环或杂芳环；Rj和R2每次出现时各自独立选自H、或者取代或未取代的C"烷基、CM芳烷基、芳基、杂芳基或酰基，或者Ri和R2与它们所连接的N—起形成取代或未取代的5-7元环状体系或杂环体系;而X代表取代或未取代的亚曱基。A每次出现时独立代表取代或未取代的芳环或杂芳环；而R,和R2每次出现时各自独立选自H、或者取代或未取代的d-6烷基、Cw芳烷基、芳基、杂芳基或酰基，或者R4和R2与它们所连接的N—起形成取代或未取代的5-7元环状体系或杂环体系。适合在本发明方法中使用的化合物包括通式3所示化合物其中A每次出现时独立代表取代或未取代的芳环或杂芳环；X代表取代或未取代的亚甲基；R3代表H、或者取代或未取代的C,-6烷基、Cw芳烷基、芳基、杂芳基或酰基；R4代表H或者取代或未取代的d-6烷基；而Rs代表取代或未取代的Q-6烷基、酰基、d—6芳烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环，前提是当R5是取代或未取代的杂芳基或杂环时，与(*)号所表示的碳连接的原子是碳原子。其中适合在本发明方法中使用的化合物包括通式4所示化合物:^巾A每次出现时独立代表取代或未取代的芳环或杂芳环；X每次出现时独立代表取代或未取代的亚曱基；而R4代表H或者取代或未取代的C,-6烷基。适合在本发明方法中使用的化合物包括通式5所示化合物:其中A代表取代或未取代的芳环或杂芳环；A，代表取代的芳环或杂芳环；X每次出现时独立代表取代或未取代的亚曱基；而R4代表H或者取代或未取代的d-6烷基。适合在本发明方法中使用的化合物包括通式6所示化合物:其中A每次出现时单独代表取代或未取代的芳环或杂芳环;x每次出现时代表取代或未取代的亚曱基；而R4代表H或者取代或未取代的Q-6烷基。在某些实施方案中，式6的化合物具有6a或7结构:^巾A代表取代或未取代的芳环或杂芳环；Ri和R2每次出现时各自独立选自H、或者取代或未耳又代的d_6烷基、Cw芳烷基、芳基、杂芳基或酰基，或者R4和R2与它们所连接的N—起形成取代或未耳又代的5-7元环状体系或杂环体系；而X代表取代或未取代的亚曱基。在某些实施方案中，R^是氢，而R2是取代或未取代的Cw烷基，优选曱基。在某些实施方案中，A是取代的芳环。在某些实施方案中，A是对三氟曱基苯基。在某些实施方案中，式1的化合物具有la结构在某些实施方案中，所述化合物可以由通式2来表示:2其中A每次出现时独立代表取代或未取代的芳环或杂芳环；而&和R2每次出现时各自独立选自H、或者取代或未取W义的Cw烷基、Q，6芳烷基、芳基、杂芳基或酰基，或者R!和R2与它们所连接的N—起形成取代或未取代的5-7元环状体系或杂环体系。在某些实施方案中，Ri是氢，而R2是取代或未取代的C"烷基，优选曱基。在某些实施方案中，A是取代或未取代的芳基。在某些实施方案中，式2的化合物具有2a或2b结构:其中A每次出现时独立代表取代或未取代的芳环或杂芳环；X代表取代或未取代的亚曱基；R3代表H、或者取代或未取代的C!-6烷基、d、6芳烷基、芳基、杂芳基或酰基；R4代表H或者取代或未取代的d—6烷基；而Rs代表取代或未取代的Cw烷基、酰基、d.e芳烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环，前提是当R5是取代或未取代的杂芳基或杂环时，与(*)号所表示的碳连接的原子是碳原子。在某些实施方案中，A是取代或未取代的芳环。在某些实施方案中，X是未取代的亚曱基。^某些实施方案中，R3代表取代或未取代的Ci6烷基，优选甲基。在某些实施方案中，R4代表取代或未取代的C!-6烷基，优选甲基。在某些实施方案中，Rs代表取代或未取代的CL6烷基，优选乙基。在某些实施方案中，式3的化合物具有3a或3b结构3b在某些实施方案中，所述化合物可以由通式4来表示:其中A每次出现时独立代表取代或未取代的芳环或杂芳环;x每次出现时独立代表取代或未取代的亚甲基；而R4代表H或者取代或未取代的Cp6烷基。在某些实施方案中，R4是H。在某些实施方案中，A是取代或未取代的芳环。在某些实施方案中，X是未取代的亚曱基。在某些实施方案中，式4的化合物具有牝结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在某些实施方案中，所述化合物可以由通式5来表示:其中A代表取代或未:f又代的芳环或杂芳环；A，代表取代的芳环或杂芳环；X每次出现时独立代表取代或未取代的亚曱基；而R4代表H或者耳又代或未取代的Cw烷基。在某些实施方案中，R4是H。在某些实施方案中，A是取代或未取代的芳环。在某些实施方案中，X是未取代的亚曱基。在某些实施方案中，式5的化合物具有5a结构在某些实施方案中，本发明的化合物可以是外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可以富含一种对映体。例如，本发明的化合物可以具有多于30。/。ee(对映体过量)、40%ee、50%ee、60%ee、70°/。ee、80%ee、90%ee、甚至95。/。ee或更多。在某些实施方案中，本发明的化合物可以富含一种以上非对映体。例如，本发明的化合物可以具有多于30%de(非对映体过量)、40%de、50%de、60%de、70%de、80%de、90%de、甚至95。/。de或更多。本发明一方面提供了适合在人类患者中使用或适合兽医用途的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)和一种以上药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物可以用来治疗或预防肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍。在某些实施方案中，所述药物制剂所述药物制剂的致热源活性足够低以适合在人类患者中使用或适合兽医用途。在某些实施方案中，所述药物制剂包含有效量的本发明化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)。例如，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和范围为lmg-10mg的富含(R)对映体的诺氟西汀。在某些实施方案中，所述富含(R)对映体的诺氟西汀基本上无(S)-诺氟西汀。本发明也涉及药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体、本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)和以下物质中的至少一种MC4的激动剂、MC4的变构增效剂、多巴胺重摄取的抑制剂、去曱肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂。在某些实施方案中，所述药物组合物可以用于治疗或预防肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、未另外分类的食欲过盛型进食障碍、代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)。在某些实施方案中，所述药物制剂的致热源活性足够低，适合在人患者中使用或适合兽医用途。本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体、本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)和以下物质中的至少一种安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、查吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿朴吗啡或它们的药学上可4妻受的盐、代谢产物或立体异构体。在某些实施方案中，所述药物組合物可以用于治疗或预防肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、未另外分类的食欲过盛型进食障碍、代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、冲唐尿病、高血压和高血脂)。在某些实施方案中，所述药物制剂的致热源活性足够低，以适合在人患者中使用或适合兽医用途。本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体本文所使用的术语"肥胖症，，包括哺乳动物的体重过重及脂肪组织质量过量两者。肥胖的个体是体质指数>30kg/n^的个体。而所述哺乳动物通常是指人，本发明也包括治疗非人类哺乳动物。本发明方法中所提供的肥胖症治疗不仅考虑到对被定义成"肥胖的"个体进行治疗，而且还考虑到对倘若不治疗则可能导致发展成肥胖症的增重个体进行治疗。本发明的化合物可以具有对CB1受体的功能性拮抗活性。"功能性拮抗剂"可以是全拮抗剂、逆激动剂或变构弱化剂(allostericattenuator)。尽管不希望受所提出内容束缚，但此CB1活性可以介导利用这些化合物来治疗肥胖症或进食障碍。术语"医疗保健提供者，，指的是对个人、社区等提供医疗保健服务的个体或组织。"医疗保健提供者，，的实例包括医生、医院、退休人员服务社区、专业护理设施、亚急症监护设施、诊所、综合门谅、沴所、独立流动中心(freestandingambulatorycenter)、疗养保健机构及丽O。本文所用的术语"水合物"指的是由水与母体化合结合而形成的化合物。术语"代谢产物"旨在包括由母体化合物在正常生理条件下代谢而产生的化合物。例如，N-甲基可以被裂解产生相应的N-去甲基代谢产物。优选的本发明代谢产物包括表现出与其母体化合物类似活性的代谢产物(例如适用于治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食;^过盛型进食障碍的代谢产物)。本文所用的术语"溶剂化物"指的是通过溶剂化而形成的化合物(例如由溶剂分子与溶质的分子或离子结合而形成的化合物)。术语"治疗"包括预防性治疗和/或治疗性治疗。术语"预防性或治疗性，，治疗为本领;成所公知，并包括对宿主host)施用一种以上所述组合物。如果在临床表现有害病征(例如疾病或宿主动物的其他有害状态)之前施用所述组合物，那么所述治疗是预防性的(即所述组合物保护宿主对抗有害病征的发展)，而如果在临床表现有害病征(例如疾病或宿主动物的其他有害状态)之后施用所述組合物，那么所述治疗是治疗性的(即所述组合物旨在削弱、改善或稳定已有的有害病征或其副作用)。术语"酰基"为本领域所公知，指的是通式烃基C(O)-、优选烷基C(O)-所示基团。术语"酰氨基，，为本领域所公知，指的是被酰基取代的氨基，可以用例如式烃基C(O)NH-来表示。术语"酰氧基"为本领域所公知，指的是通式烃基C(O)O-、优选烷基C(O)O-所表示的基团。术语"烷氧基，，指的是具有与之连接的氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语"烷氧基烷基"指的是被烷氧基取代的烷基，可以用通式烷基-O-烷基来表示。本文所用的术语"烯基，，指的是含有至少一个双^:的脂烃基，并且旨在包括"未取代的烯基"和"取代的烯基，，两者，后者指的是烯基中的一个以上碳上含有置换氢的取代基的烯基部分。所述取代基可以出现在包括或不包括在一个以上双^fc中的一个以上石炭上。此外，所述取代基包括如下文所讨论的考虑用于烷基的所有取代基，破坏稳定性的基团除外。例如可以考虑烯基被一个以上烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。术语"烷基"指的是饱和脂烃基的基团，包括直连烷基、支链烷基、环烷(脂环)基、烷基取代的环烷基及环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直连或支链烷基在其主链中具有30个以下(例如对于直链为CrC3Q,对于支链为C3-C3q)、更优选20个以下的碳原子。同样地，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，优选在环结构中具有5、6或7个石炭。此外，贯穿说明书、实施例和权利要求所使用的术语"烷基"(或"低级烷基，，)旨在包括"未取代的烷基，，和"取代的烷基，，两者，后者指的是在烃主链的一个以上碳上含有置换氢的取代基的烷基部分。所述取代基可以包括例如卣素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、曱酰基或酰基)、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸基(phosphate)、膦酸基(phosphonate)、次磷酸基(phosphinate)、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸基(sulfate)、磺酸基(sulfonate)、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或者芳烃部分或杂芳烃部分。为本领域的技术人员所了解的是，假如适合，在烃链上取代的所述部分其本身也可以被取代。例如取代的烷基上的取代基可以包括以下基团的取代或未取代的形式氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸基和次磷酸基)、磺酰基(包括硫酸基、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸基)和硅烷基以及醚、烷疏基、羰基(包括酮、醛、羧酸基、酯)、-CF3和-CN等。例示性的取代的烷基于下文描述。环烷基可以被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨烷基、羰基取代的烷基、-CF3和-CN等进一步取代。术语"Cx.y，，在与化学部分(例如酰基、酰氧基、烷基、蹄基、炔基或烷氧基)结合使用时，意指包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语"Cx.y烷基"指的是取代或未取代的饱和烃基，包括在链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括例如三氟曱基和2，2,2-三氟乙基等。Q)烷基如果在末端位置，则指的是氢；如果位于中间，则指的是键。术语"C2—y烯基"和"C2.y炔基"指的是取代或未取代的不饱和脂烃基，其长度及可能的取代与上述烷基相类似，但其分别含有至少一个双键或至少一个三键。本文所用的术语"烷基氨基"指的是被至少一个烷基取代的氨基。本文所用的术语"烷硫基，，指的是被烷基取代的硫醇基，可以用通式烷基S-来表示。本文所用的术语"炔基，，指的是含有至少一个三键的脂烃基，旨在包括"未取代的炔基"和"取代的炔基"两者，后者指的是在其一个以上碳上具有置换氢的取代基的炔基部分。所述取代基可以出现在包含或不包含在一个以上三#:中的一个以上的碳上。此外，所述取代基包括如上文所讨论的考虑用于烷基的所有取代基，破坏稳定性的基团除外。例如可以考虑用一个以上的烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基来取代炔基。本文所用的术语"酰胺"指的是基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中119和R"各自独立代表氢或烃基，或者W和R^与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环。术语"胺"和"氨基"为本领域所公知，指的是未取代的胺和取代的胺两者及它们的盐，例如可以用下式表示的部分、W0或R10'其中R9、R"和R^各自独立代表氢或烃基，或者W和R^与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环。本文所用的术语"氨烷基"指的是被氨基取代的烷基。本文所用的术语"芳烷基"指的是被芳基取代的烷基。本文所用的术语"芳基"包括取代或未取代的单环芳基，其中环上的每个原子都是碳。优选所述环是5-7元环，优选6元环。术语"芳基，，也包括含有两个以上环的多环体系，其中两个以上碳二故两个连接的环共用，其中至少一个环是芳环，例如另外的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚和苯胺等。术语"氨基曱酸基"为本领域所公知，指的是基团人人f叉o，A9或A9其中尺9和R^独立代表氢或烃基，例如烷基，或者R"和R"与插入的原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环。本文所用的术语"碳环"、"碳环基"和"碳环的"指的非芳香性的饱和或不饱和环，其中所述环的每个原子都是碳。优选碳环含有3-10个原子，更优选5-7个原子。本文所用的术语"碳环基烷基"指的是被碳环基取代的烷基。术语"碳酸基，，为本领域所公知，指的是-OC02-R9，其中W代表烃基。本文所用的术语"羧基"指的是式-C02H所表示的基团。本文所用的术语"酯"指的是基团-C(O)OR9，其中W代表烃基。本文所用的术语"醚"指的是通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称或非对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括"烷氧基烷基"，其可以用式烷基-O-烷基来表示。本文所用的术语"卣"和"卤素"指的是囟素，包括氯、氟、溴和橫。本文所用的术语"杂芳烷基(hetaralkyl和heteroalkyl)"指的是被杂芳基取代的烷基。术语"杂芳基(heteroaryl和hetaryl)'，包括取代或未耳又代的芳族单环结构，优选5-7元环，更优选5-6元环，其环结构包括至少一个杂原子、优选1-4个杂原子、更优选1或2个杂原子。术语"杂芳基，，也包括具有两个以上环的多环体系，其中两个以上碌j皮两个连接的环共用，其中所述环中至少一个是杂芳环，例如另外的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳环基包括例如。比咯、呋喃、p塞吩、咪唑、噁唑、遙唑、p比哇、p比咬、他。秦、"达。秦和嘧啶等。本文所用的术语"杂原子"指的是除碳或氢之外的任何元素的原子。优选杂原子是氮、氧和硫。术语"杂环基"、"杂环"和"杂环的"指的是取代或未^f又代的非芳香性环结构，优选3-10元环，更优选3-7元环，其环结构包括至少一个杂原子、优选l-4个杂原子、更优选1或2个杂原子。术语"杂环基，，和"杂环的"也包括具有两个以上环的多环体系，其中两个以上碳被两个连接的环共用，其中所述环中至少一个是芳环，例如另外的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯和内酰胺等。本文所用的术语"杂环基烷基，，指的是被杂环基取代的烷基。本文所用的术语"烃基"指的是通过无=0或=8取代基的碳原子连接的基团，并且通常具有至少一个碳氢键和主要为碳的主链，但可以任选包括杂原子。因此，例如甲基、乙氧基乙基、2-吡咬基和三氟甲基的基团对于本申请的目的而言被认为是烃基，但取代基例如乙酰基(其在连接碳上具有=0取代基)和乙氧基(其通过氧而非碳连接)则不被认为是烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基及它们的组合。本文所用的术语"羟烷基"指的是被羟基取代的烷基。当术语"低级"与化学部分例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，意指包括在所述取代基中具有10个以下、优选6个以下非氢原子的基团。例如"低级烷基"指的是含有10个以下、优选6个以下^^原子的烷基。在某些实施方案中，在本文中定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级记载羟烷基和芳烷基的情况下在这种情况下，例如，当计数烷基取代基上的碳原子时，在芳基内的原子不作计数)。术语"多环基，，、"多环"和"多环的，，指的是两个以上环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个以上碳j皮两个连"t姿的环共用，例如所述环是"稠环"。所述多环中的每个环可以被取代或未被取代。在某些实施方案中，多环中的每个环在环中包含3-10个、优选5-7个碳原子。术语"取代的，，指的是在主链的一个以上碳上具有置换氢的取代基的部分。应该了解的是，"取代，，或"被……取代，，包括以下隐含条件所述取代符合被取代的原子和取代基的允许化合价，并且所述取代产生稳定化合物，例如其不会自发地通过例如重排、环化、消除等而发生转化。如本文所使用的，术语"取代的，，旨在包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广泛的方面，所述可允许取代基包括有机化合物的开链和环状的、支链与非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳香性的取代基。所述可允许取代基可以是一个以上的并且相同或不同的合适的有机化合物。对于本发明而言，所述杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的符合杂原子的化合价的任何可允许取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卣素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、曱酰基或酰基)、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸基、硫代甲酸基)、烷氧基、磷酰基、磷酸基、膦酸基、次磷酸基、氨基、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷石危基、辟u酸基、^黄酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或者芳烃部分或杂芳烃部分。为本领域的技术人员所了解的是，假如适合，在烃链上取代的部分其本身也可以被取代。除非具体规定为"未取代的"，否则本文中所涉及到的化学部分应被理解为包括取代的变体。例如，提及烷基"基团或部分时隐含地包括取代的变体和未取代的变体两者。术语"硫酸基"为本领域所公知，指的是-OS03H或其药学上可接受的盐。术语"磺酰胺，，为本领域所公知，指的是以下通式所示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中119和R"独立代表氢或烃基，例如烷基，或者W和R"与插入的原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环。术语"亚砜，，为本领域所公知，指的是基团-S(O)-R9，其中R'代表烃基。术语"磺S吏基"为本领域所公知，指的是基团S03H或其药学上其中其中W和R1Q独立代表氢或烃基(例如烷基)，或者其中一个R9出现时与R"和插入的原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环。本发明的某些化合物可以以特定的几何形式或立体异构形式存在。本发明考虑到所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们外消旋混合物以及它们的其它混合物，这些都属于本发明的范围。额外的不对称碳原子可以存在于取代基、例如烷基中。所有这些异构体连同其混合物都旨在包括在本发明中。制备基本上异构体纯的化合物为本领域所知。例如如果需要本发明化合物的特定对映体，那么可以通过不对称合成或使用手性助剂衍生来制备所述对映体，其中将所产生的非对映体混合物分离，并且使辅助基断裂以提供所需的纯对映体。可供选择的是，如果所述分子含有碱性官能团例如氨基，或者酸性官能团例如羧基，那么可以使用合适的旋光性酸或》威形成非对映体盐，随后通过本领域所熟知的分级结晶或色镨法来拆分形成如此形成的非对映体，并随后48可接受的盐。术语"砜"为本领域所公知，指的是基团-S(0)2-R9,其中119代表烃基。本文所用的术语"硫羟基烷基(thioalkyl)"指的是被硫羟基取代的烷基。本文所用的术语"硫酯"指的是基团-C(O)SR9或-SC(O)R9，其中R"代表烃基。本文所用的术语"硫醚"相当于醚，其中氧被硫置换。术语"脲"为本领域所公知并可以用以下通式来表示oo义回收纯对映体。可供选择的是，可以通过使用对映体纯的合成中间体与使手性中心的立体化学不变或导致其完全颠倒的反应相结合，来制备对映体富集的混合物和纯对映体化合物。用于颠倒特定手性中心或使特定手性中心不变的技术、以及用于拆分立体异构体混合物的技术为本领域所熟知，并且完全属于本领域技术人员选择用于特定情况的合适方法的能力范围内。一般参见Furniss等(编辑)，Foge/k五wqyc/opWay尸rac"'ca/Orga"/cCTzem/W#5成,，LongmanScientificandTechnicalLtd.,Essex,1991,pp.809-816和Heller,Jce.C/7削.紐23:128(1990)。活性制剂(例如本发明的化合物)的给药量可以根据患者、给药方式及所需结果而变化。对特定患者的最佳给药方案可以容易由本领域的纟支术人来确定。可以将本发明的化合物施用于对其需要的个体。在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，例如人类或者非人类哺乳动物。当给予个体时，本发明化合物可以作为药物组合物来施用，所述药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体为本领域所熟知，包括例如水溶液(例如水或生理缓冲盐)、其它溶剂或溶媒(vehicle)(例如二醇、甘油)或者油(例如橄榄油或注射用有机酯类)。在优选实施方案中，当这些药物组合物用于人热源活性足够低。可以选择赋形剂以例如实施緩释药剂或选择性靶向一个或一种以上的细胞、组织或器官。所述药物组合物可以是以剂量单位形式，例如片剂、胶嚢剂、粉末胶嚢(sprinklecapsule)、颗粒剂、散剂(powder)、糖浆、栓剂或注射剂等。所述组合物也可以存在于经皮递送体系(例如皮肤贴剂)中。关于药物制剂的术语"致热源活性足够低"指的是不含在施用了所述制剂的受试者中产生不良效应(例如兴奋、发热、发炎、腹泻、呼吸窘迫、内毒素性休克等)的量的致热源的药物制剂。例如，所述术语旨在包括不含或基本上不含内毒素(例如脂多糖(LPS))的制剂。药学上可接受的载体可以含有生理上可接受的药剂，所述药剂可以例如起稳定本发明化合物或增加本发明化合物吸收的作用。所述药学上可接受的药剂包括例如糖类(例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理上可接受的药剂)的选才f取决于例如所述组合物的给药途径。所迷药物组合物(药物制剂)也可以是已经掺入了例如本发明化合物的脂质体或其他聚合物基质。脂质体，例如由磷脂或其他脂质组成的脂质体是相对易于制备和施用的、无毒的生理学上可接受且可代谢的载体。本文所用的短语"药学上可接受"指的是化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并匹配合理的受益/风险比。本文所使用的短语"药学上可接受的载体"指的是药学上可接受的材料、组合物或溶i某，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包胶材料。每种载体从与制剂的其他成分相容的意义上讲必须"可接受"并且不能对患者有害。可以作为药学上可接受载体的一些材料的实例包括(l)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧曱基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；(9)油类，例如花生油、棉泮予油、红花油、芝麻油、橄才览油、玉米油和豆油；(IO)二醇类，例如丙二醇；(ll)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)緩冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无致热源水；(17)等渗盐；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲液；以及(21)在药物制剂中所使用的其他无毒相容物质。可以将含有本发明化合物的药物组合物(药物制剂)以许多给药途径中的一种施用于受试者，所述给药途径包括例如经口服(例如作为在水性或非水性溶液或者混悬液中灌服、片剂、大丸剂(bolus)、散剂、颗粒、用于敷在舌上的糊剂)、舌下、肛门、直肠或阴道(例如作为阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂)、胃肠外(包括例如作为无菌溶液或混悬液经肌内、静脉内、皮下或鞘内)、鼻内、腹膜内、皮下、经皮(例如作为施用于皮肤的贴剂)及局部(例如作为施用于皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂)施用。所述化合物也可以配制用于吸入。在某些实施方案中，可将本发明的化合物简单地溶于或悬浮于无菌水中。适当的给药途径和适用于给药途径的组合物可以在以下专利中找到例如美国专利号6,110,973、5，763，493、5，731，000、5,54〗,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896连同它们所引用的专利。最优选的给药途径是口服途径。本发明的制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域所熟知的任何方法来制备。可以与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主和特定的给药模式而变化。可以与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量通常会是产生疗效的化合物的量。一般来说，在100%中，所述量将是约1%-约99%的活性成分、优选约5%-约70%、最优选10%-30%。任选的一种以上配合剂结合的步骤。一般来说，可以通过使本发明合，来制备所述制剂，如有必要然后使制品成型。适用于口服给药的本发明的制剂可以以胶嚢、扁嚢剂、丸剂、片剂、糖锭剂(lozenge)(使用调味的基质(flavoredbasis),通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂的形式经口服施用；或作为在水性或非水性液体中的;容液或混悬液、或作为水包油或油包水'液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(pastille)(使用惰性基质，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等经口服施用，以上每种剂型含有预定量的作为活性成分的本发明化合物。本发明的化合物也可以作为大丸剂、干药糖剂(electuary)或糊剂来施用。在用于口服给药的本发明固体剂型(胶嚢剂、片剂、丸剂、糖丸剂(dragee)、散剂和颗粒剂等)中，活性成分与一种以上药学上可接受的载体混合，所述载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钓和/或任何以下物质(l)填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸盐、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如白陶土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和他们的混合物；以及(10)着色剂。在胶嚢剂、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物也可以包含緩冲剂。也可以使用相似类型的固体组合物来作为使用诸如乳糖的赋形剂和高分子量的聚乙二醇等的软或硬填充明胶胶嚢中的固体填充剂。片剂可以经过压制或模压来制备，任选连同一种以上配合剂来制备。压制片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模压片剂可以通过使被备。'、王、''、t、本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型(例如糖丸剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂)可以任选地经过划痕或使用包衣和壳(例如肠溶衣或药学制剂领域中所熟知的其它包衣)来制备。本发明药物组合物也可以使用例如用以提供所需释放模式(profile)的不同比例的羟丙基曱基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球而配成制剂，以使其中的活性成分緩释或控释。可以通过例如使用截留细菌的滤器过滤，或通过在无菌固体组合物形式加入灭菌剂，来对本发明组合物进行消毒，其中所述灭菌剂在临用前可以溶解于无菌水或某些其他无菌注射用介质中。所述组合物也可以任选含有遮光剂，并且可以是仅在或优先在胃肠道某段中释放活性成分、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以以微嚢化的形式，在合适的情况下可以含有一种以上上述赋形剂。用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，所剂)、增溶剂和乳剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油(germoil)、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨坦脂肪酸酯以及它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，所述经口服的药物组合物也可以包括辅药，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香料和防腐剂。除了活性化合物以外，混悬剂还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及它们的混合物。直肠、阴道或尿道给药用的本发明药物组合物的制剂可以作为栓剂的形式存在，所述栓剂可以通过使一种以上本发明的混合物与一种以上合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括可可脂、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸酯(盐)，并且在室温下是固态而体温下是液态，因此将会在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。可供选择的是或此外，可以将组合物配成制剂，以通过导管、支架、金属线或其他管腔内装置来递送。通过这些装置的递送可以特别有利于递送到膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠。适用于阴道给药的本发明制剂也包括含有如本领域已知的合适载体的阴道栓剂、棉塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂或喷雾剂。用于局部或经皮给药的本发明组合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下使活性化合物与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、緩沖剂或推进剂混合。除了含有本发明活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝月交剂还可以含有l武形剂，例如动物脂肪和4直物油、油类、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。除了含有本发明化合物以外，散剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃例如丁烷和丙烷。透皮贴剂具有对机体提供本发明化合物的受控递送的额外优势。这些剂型可以通过将所述化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。也可以使用吸收促进剂来增加所述化合物透过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或使所述化合物在聚合物基质或凝胶中分散，以控制流速。眼用制剂、眼用软膏、散剂和溶液等也可以考虑包含在本发明的领域内。本文所使用的短语"胃肠外给药"及"经胃肠外给药的，，指的是通过注射而非肠内和局部给药的给药模式，其包括但不限于静脉内、月几内、动脉内、鞘内、嚢内、眼眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下(subcutaneous)、表皮下(subcuticular)、关节内、嚢下、蛛网膜下、脊推内及胸骨内注射及输液。适用于胃肠外给药的本发明药物组合物包含一种以上本发明的化合物，并结合一种以上药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬剂或乳剂；或者在临用前可以重建成无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末，所述无菌粉末可以含有抗氧化剂、緩冲剂、制菌剂、使所述制剂与预期受者的血液等渗的溶质、悬浮剂或增稠剂。在本发明组药物组合物中使用的合适水性载体和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇等)、以及它们的合适混合物、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、通过在分散液中维持所需粒度和通过使用表面活性剂，来维持合适的流动性。这些组合物也可以含有辅药，例如防腐剂、湿润剂、乳4匕剂和分散剂。可以通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇和苯酚山梨酸(phenolsorbicacid)等)，来4吏防止孩史生物的作用。可能也有需要将等渗剂(例如糖、氯化钠等)加入所述组合物中。此外，可以通过加入延緩吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来延长注射用药物形式的吸收。在某些情况下，为了延长药物作用，理想的是减緩经皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性低的晶体材料或非晶形材料的液体混悬液来实现。于是药物的吸收速率就取决于其溶出速率，而溶解速率又可以取决于晶粒大小和晶形。可供选择的是，通过使药物溶解或悬浮在油溶媒中，来延緩肠道外施用的药物形式的吸收。可以通过使所述化合物在可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成微包封基质，从而制备注射用贮库制剂形式。可以根据药物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质，来控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。也可以通过将所述药物包裹在与机体组织相容的脂质体或^f敖乳剂中，来制备注射用贮库制剂。当将本发明化合物作为药品施用于人或动物时，这些化合物可以以其本身来给予，或者作为含有例如0.1-99.5%(更优选0.5_90%)的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物来给予。优选通过制备含有有效量的所述活性成分的合适预混合饲料并将此预混合飼料加入到完全日粮中，来将本发明的活性化合物添加到动物飼料中。可供选择的是，可以将含有所述活性成分的中间浓缩物(intermediateconcentrate)或饲寿+添力。物才參和到饲津牛中。制备和纟合予所述预混合饲料和完全日^l的方法在以下参考书目中有描述(例如"AppliedAnimalNutrition",W.H.FreedmanandCO.,SanFrancisco，U.S.A.，1969或者"LivestockFeedsandFeeding"OandBbooks,Corvallis,Ore.，U.S.A.,1977)。来，用于受控递送包括蛋白质生物药品在内的药物的各种緩释聚合物装置已被开发出来并经过体内测试。包括可生物降解聚合物和不于构成植入物，以用于在特定靶位点持续释放化合物。本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以适当变化，以获得有效实现对特定的患者、组合物及给药模式的所需治疗反应、且不会对患者有毒的量的活性成分。所选的剂量水平将取决于各种因素，其中包括所使用的特定本发明化合物或者其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所使用的特定化合物联合使用的其它药物、化合物和/材料、待治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一4殳健康状况、既往医疗史及其它医学领i或中所熟知的因素。具有本领域通常技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需药物组合物的有效剂量。例如，所述医师或兽医可以以药物组合物中低于获得所需疗效的剂量水平的本发明化合物的剂量水平开始，，随后逐渐增加剂量，直到获得所需效果。一般来说，本发明化合物的适当日用量将是所述化合物能有效产生疗效的最低剂量的量。所述有效剂量将通常取决于上文所述因素。如有需要，所述活性化合物的有效日用量可以在全天内以合适的时间间隔作为1、2、3、4、5、6个或更多个亚剂量来分别施用，任选以单位剂型来施用。在本发明的某些实施方案中，可以每天施用所述活性化合物2次或3次。在优选的实施方案中，将每天施用所述活性化合物1次。接受此治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类动物(尤其是人)、其它哺乳动物(例如马、牛、猪和绵羊)以及一般的家禽和宠物。在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或者与另一种类型的治疗药结合施用。如在本文所使用的，短语"结合施用"指的是以任何形式施用2种以上不同的治疗性化合物，以便在先前施用的治疗性化合物仍在体内有效的时候，施用第二种化合物(例如两种化合物在患者中同时起作用，这可以包括两种化合物的协同作用)。例如，所述不同的治疗性化合物可以在同一制剂中施用，或在各自的制剂中同时或序贯施用。因此，接受所迷治疗的个体可以得益于不同治疗性化合物的联合作用。在某些实施方案中，本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)可以与MC4的激动剂结合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)可以与MC4变构增效剂结合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)可以与多巴胺重摄取抑制剂结合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)可以与去曱肾上腺素重摄取抑制剂结合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)可以与多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂结合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)可以与MAO-B抑制剂结合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对硖体的诺氟西汀)可以与多巴胺D1激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂结合施用。可以与本发明的化合物(例如式1-6中任一种的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)结合施用的化合物包括但不限于安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎46品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、喹吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴(任选联合卡比多巴)、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿朴吗啡或它们的药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体。在某些实施方案中，包括对患有前列腺癌的哺乳动物施用有效剂量的诺氟西汀(例如富含(R)对映体的诺氟西汀)的治疗前列腺癌的方法，可以包括将诺氟西汀(例如富含(R)对映体的诺氟西汀)与化学治疗剂结合施用。可以与诺氟西汀(例如富含(R)对映体的诺氟西汀)结合施用的化学治疗剂包括氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、bcg、比卡鲁胺、博来霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦盐酸、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞香、达卡巴溱(dacarbazine)、放线菌素D、柔红霉素、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、表柔比星、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、金雀异黄素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、ironotecan、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、左;5走咪唑、洛莫司汀、氮芥、甲羟孕酮、曱地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、帕米磷酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟吩母、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链佐星、苏拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、二氯二茂钛、拓泊替康、曲妥单抗、维甲酸、长春石咸、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。许多联合疗法已被开发用于治疗癌症。在某些实施方案中，诺氟西汀(例如富含(R)对映体的诺氟西汀)可以与联合疗法结合施用。表1中包括了可以与诺氟西汀(例如富含(R)对映体的诺氟西汀)结合施用的联合疗法的实例。表l:用于治疗癌症的例示性联合疗法。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>在某些实施方案中，富含(R)对映体的诺氟西汀可以与非化学癌症疗法结合施用。在某些实施方案中，富含(R)对映体的i若氟西汀可以与放疗结合施用。在某些实施方案中，富含(R)对映体的诺氟西汀可以与手术、热切除、聚焦超声波疗法或冷冻疗法结合施用。可以考虑的是，本发明的化合物将以治疗有效量(剂量)施用于受者(例如哺乳动物，优选人)。"治疗有效量"指的是足以产生所需疗效(例如治疗肥胖症或进食障碍)的化合物浓度。被广泛了解的是，所述化合物的有效量可以根据受者的体重、性别、年龄和医疗史来变化。影响有效量的其它因素可以包括但不限于患者病征的严重性、待治疗的病症、化合物的稳定性以及如有必要与本发明化合物一起施用的另一种类型的治疗药剂。可以通过多次施用药剂来递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法为本领域技术人员所熟知(Isselbacher等(1996)Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine第13版，1814-1882，在此引作参考)。在此所使用的本发明化合物(例如式1-6中任一种化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)包括本发明化合物的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐也可以作为溶剂化物、例如具有水、甲醇、乙醇和二曱基曱酰胺等的溶剂化物存在。也可以制备此溶剂化物的混合物。一般来说，溶剂化形式等同于未溶剂化形式，并且包括在本发明的范围内。所迷溶剂化物的来源可以来自结晶的溶剂，此结晶的溶剂是制备或结晶的溶剂所固有的或者此溶剂偶发的。本发明的某些化合物可以以多种晶形或非晶形形式。总的来说，所有物理形式对于本发明所考虑的应用来说都是等同的，并且旨在包含在本发明范围内。术语"药学上可接受的盐"包括所述活性化合物的盐，其根据在本文所述化合物上存在的特定取代基，用相关的无毒酸或石咸来制备。如果本发明化合物含有相对酸性的功能团，那么可以通过使所述化合物的中性形式与足量的所需碱以纯净物或在合适的惰性溶剂中接触，获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、妈盐、铵盐、有机氨基或镁盐或类似的盐。如果本发明化合物含有相对碱性的功能团，那么可以通过使所述化合物的中性形式与足量的所需酸以纯净物或在合适的惰性溶剂中接触，来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括来获自无才几酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氬碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)的酸加成盐，以及获自相对无毒的有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、苯曱酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二曱酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等)的盐。也包括氨基酸盐(例如精氨酸盐等)以及有机酸盐(例如葡糖醛酸盐或半乳糖醛酸盐等)(参见例如Berge等，"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience,1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物可以含有碱性功能团和酸性功能团两者，这致使所述化合物能够转变成;威加成盐或酸加成盐。优选通过使所述盐与酸或碱接触，并用常规方法分离母体化合物，来再生所述化合物的中性形式。所述化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解性)上不同于盐形式，但在其它方面，所述盐对于本发明而言等同于所述化合物的母体形式。作为具体实例，本发明包括诺氟西汀(例如(R)-诺氟西汀)的药学上可接受酸加成盐。因为诺氟西汀是胺，所以其本质上是碱性的，因此可以与许多无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接受的酸加成盐。通常用于形成所述盐的酸包括无机酸(例如盐酸、氬溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如对曱苯磺酸、曱磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苯曱酸和乙酸)以及相关的无机酸和有机酸。因此，所述药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦石危酸盐、石克酸氢盐、亚石危酸盐、亚辟b酸氬盐、磷酸盐、石粦酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、曱酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-l，4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯曱酸盐、氯苯曱酸盐、曱基苯曱酸盐、二硝基苯曱酸盐、羟基苯甲酸盐、曱氧基苯曱酸盐、邻苯二曱酸盐、对苯二曱酸盐、磺酸盐、二曱苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、P-羟丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、曱磺酸盐，丙磺酸盐、l-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、扁桃酸盐、马尿酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、酒石酸盐等盐。优选的药学上可4妄受的酸加成盐包括与无才几酸(例如盐酸和氢溴酸)形成的酸加成盐、和与有片几酸(例如延胡索酸、酒石酸和马来酸)形成的酸加成盐。在某些实施方案中，所述酒石酸是(D)-酒石酸，而所产生的盐是(D)-酒石酸盐。在某些实施方案中，所述药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-i若氟西汀。诺氟西汀的药学上可接受的酸加成盐通常通过使诺氟西汀与等摩尔量或过量的酸反应来制备。这些反应物通常在互溶剂中(例如在二乙醚或苯中)化合，而所述盐通常在1分钟至10天内/人、溶液中析出并可以通过过滤来分离。制备基本上异构体纯的化合物为本领域所熟知。例如如果需要本发明化合物的特定对映体，那么可以通过不对称合成或使用手性助剂衍生来制备所述对映体，其中将所产生的非对应混合物分离，并且使辅助基断裂以提供所需的純对映体。可供选择的是，如果所述分子含有碱性官能团例如氨基、或者酸性官能团例如羧基，那么可以使用合适的旋光性酸或石威生成非对映体盐，随后通过本领域所熟知的分级结晶或色谱法来拆分由此生成的非对映体，并随后回收纯对映体。可供选择的是，可以通过使用对映体纯的合成中间体与使手性中心的立体化学不变或导致其完全颠倒的反应相结合，来制备经对映体富集的混合和纯对映体化合物。用于颠倒特定手性中心或使特定手性中心不变的技术、以及用于拆分立体异构体的混合物的技术为本领域所熟知，并且完全在本领域技术人员选择用于特定情况的合适方法的能力范围内。广泛参见Furniss等(编辑)，￡>7c_yc/ope<^a/Vac"ca/(9rga"/cC/zeAm's^y,5炎，LongmanScientificandTechnicalLtd.,Essex,1991,pp.809-816;和Heller,G/zem.i饥23:128(1990)。i若氟西汀可以通过本领域所普遍知晓的许多方法中的任何方法来制备。例如，在文献中提供了用于制备诺氟西汀外消旋体的若干方法(美国专利号4,313,896)。如有需要，可以通过标准方法将诺氟西汀的外消旋体进而拆分为其(S)和(R)组分。特别是，诺氟西汀可以与对映体纯的手性衍化试剂反应，并基于非对映异构体衍生物的不同理化性质来拆分，然后转变成两种单独的诺氟西汀对映体。实现此衍生化反应的一个特别优选的方法类似于Robertson等，J.Med.Chem.，31,1412(1988)中所描述的方法，其中使氟西汀与异氰酸l-(l-萘基)乙酯的旋光形式反应，形成氟西汀的脲衍生物。可以通过高压液相色谱使诺氟西汀非对映体的类似混合物分离成单独的非对映体。然后可以将每种单独的非对映体水解成单独的诺氟西汀对映体。湿润剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣材料、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可以在所述组合物中存在。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括(l)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、辟u酸氢钠、亚辟u酸氬钠、焦亚硫酸钠和亚石克酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基曱苯(BHT)、卯磷脂、没食子酸丙酯和a-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸和磷酸等。在某些实施方案中，本发明4是供了药盒，其包括a)—种以上单一剂型，每种剂型包括剂量范围为lmg-60mg的富含(R)对映体的诺氟西汀；b)上述化学治疗剂的一种以上单一剂型；以及c)关于施用所述富含(R)对映体的诺氟西汀和化学治疗剂的说明书。本发明提供了药盒，其包括a)—种以上单一剂型，每种剂型包括剂量范围为lmg-60mg的富含(R)对映体的诺氟西汀和药学上可接受的赋形剂；以及b)关于施用所述单一剂型以治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的说明书。本发明提供了药盒，其包括a)第一种药物制剂，其包括本发明的化合物(例如式1-6的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)；b)第二种药物制剂，其包括以下物质中的至少一种MC4的变构增效剂、MC4的激动剂、多巴胺重4i取的抑制剂、去甲肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去甲肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂；以及c)关于施用第一种药物制剂和第二种药物制剂的il明书。本发明提供了药盒，其包括a)第一种药物制剂，其包括本发明的化合物(例如式1-6的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)；b)第二种药物制剂，其包括以下物质中的至少一种安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、喹吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴(任选联合卡比多巴)、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿朴吗啡或它们的药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体；以及c)关于施用第一种药物制剂和第二种药物制剂的说明书。在某些实施方案中，本发明涉及一种方法，所述方法用于通过制造本文所述的制剂或药盒，并向医疗保健提供者推销所述制剂或药盒在治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食名夂过盛型进食障碍、代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)中使用的好处，来经营药物业务。在某些实施方案中，本发明提供一种方法，所述方法用于通过提供用于销售本文所述制剂或药盒的销售网，并向患者或医师提供关于使用所述制剂来治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍、代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)的说明材料，来经营药物业务。在某些实施方案中，本发明涉及一种方法，所述方法用于通过提供用于销售本文所述制剂或药盒的销售网，并向患者或医师提供关于使用所述制剂来治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍、代谢综合征或与代谢综合征相关的病症(例如肥胖症、糖尿病、高血压和高血脂)，来经营药物业务。在某些实施方案中，本发明涉及一种方法，所述方法用于通过确定本发明化合物(例如式1-6的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)的在治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍中所施用的合适制剂和剂量，描绘所鉴定的制剂在动物中的功效和毒性的治疗概况(profile),并提供用于销售被鉴定为具有可接受的治疗概况的制剂的销售网，来经营药物业务。在某些实施方案中，所述方法还包括向医疗保健提供者出售所述制剂的销售团队。在某些实施方案中，本发明包括一种方法，所述方法用于通过确定本发明化合物(例如式1-6的化合物或富含(R)对映体的诺氟西汀)在治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍中所施用的的合适制剂和剂量，并授予第三方进一步开发并销售所述制剂的权利，来经营药物业务。实施例现对本发明进行全面描述，通过参考以下实施例本发明将更容易理解，所述实施例仅为了阐述本发明的某些方面和实施方案，而并非旨在限制本发明。实施例1测定法的开发通过PCR产生G蛋白GqAGi嵌合体的cDNA并将其插入到pcDNA3/hygro+载体(Invitrogen)的多位点接头区中。在潮霉素的选择下使GqAGi嵌合体蛋白在CHO细胞系中稳定表达。将人大麻素1(CB1)的cDNA插入pcDNA3.1/(+)载体(Invitrogen)的多位点接头区中，并通过Lipofectamine试剂(Invitrogen)将DNA导入GqAGi/CHO细胞系中。通过潮霉素和G418双选择来产生稳定表达CB受体与GqAGi嵌合体蛋白的细胞系(Coward,P.等1999.ChimericGproteinsallowahigh-throughputsingnalingassayofGi-coupledreceptor,(嵌合G蛋白允许对Gi-偶联受体进行高通量信号转导测定).j加/A'oc/zem.270:242-8)。使用我们新式的自动直接注射进样系统(DSIS,"用于高通量液流系统的直接混合和注射"专利申请号20050249635)并结合应答，通过专利方法来实现细胞系的优化。用Ca"螯合荧光探针测量胞内Ca2+(Ca^)水平。于此我们使用单激发(UV激发光源)、双发射探针Indo-1(Invitrogen/MolecularProbes)。图1A出示了负载Indo-1的细胞的散点图，该图显示了处于基线的低Ca"i发射与添加了激动剂的高Ca^发射的比较。Indo-1发射(410nm/525腿)分别随着Ca2、水平升高而增强和减少，410nm发射与525nm发射的比例提供了Ca^的稳定指标，这基本上与染料的负载量无关。我们利用在单细胞系的细胞群体中个别细胞的内在异种性，以其作为选择标准来寻找所需的功能测定应答。使用此细胞进化方法(cellularevolutionapproach)来选出使转染的GPCR蛋白与所需功能性测定读数偶联的细胞亚群。椭圆表示可设为分选标准的门类型。图1B是点板图(dotplate)，该图展示了流经DSIS的细胞，Indo-1发射随时间(x轴)以一定比率(y轴)展示。于此我们分选对2-AG应答且Ca、增加的CB1细胞。样品1和2处于基线水平，而样品3则显示出在激动剂的存在下可见的应答(虚线方框)。预先使CB1细胞放在培养皿上培养24-48小时，在约80%的铺满率下用胰蛋白酶进行收集。然后将细胞离心并在杂交瘤培养基中重新悬浮2次，最终浓度为1x106个细胞/mL。加入2(iMIndo-l并于室温下在旋转器上孵育1小时。将细胞洗涤两次并以2x106个细胞/mL的浓度重新悬浮在杂交瘤培养基中。以CB1细胞Emax浓度的4倍浓度来制备CB1激动剂一2-花生四烯酰甘油(2-AG,Tocris编号1298)。将20pL2-AG加到384孔板中的8排内。然后将负载探针的细胞加入到DSIS上的细胞悬浮系统中，其中连续摇动所述细胞以使其保持悬浮状态。也将2-AG板转移到此DSIS-FACS中。为了进行分选测定，DSIS将60细胞加入384孔板中的一个2-AG孔中。这通过以40(iL/秒的注射速率来完成，其使细胞与该化合物混合。然后将样品注射到MoFlo细胞计数器(Dako-Cytomation)中。使用Summit软件，使用显示Indo-l探针的410nm和525nm发射比例的散点图来设定对表现高Ca、应答的细胞的门控。每轮以45秒将细胞注射到细胞计数器中。此步骤反复地进行直到所有细胞经过分选。使符合分选标准的细胞偏转到含有2mLFBS的5mL收集管中。分选完成后，马上将细胞转移到新的组织培养瓶中，并对分选出的细胞群进行扩大培养。然后制备新的分选出的CB1群以用于检测，用Indo-l负载并分析Ca、应答。重复整个的分选程序，直到产生应答率高于70%的细胞系。对于CB1细胞系来说，起始的应答率为12%的所述细胞，经过3轮分选后，应答率增加到75%的所述细胞。除了收集分选出的细胞群以外，MoFlo细胞计数器的Cyclone连接器(adaptor)还将单个细胞分选到96孔板的每个孔中以进行克隆分选。然后对产生的各个克隆群进行Ca^应答分析。选择Ca、应答率为80。/。的一个单克隆CB1群用于随后的筛选测定。CB1变构调节剂的筛选该筛选过程同时分析了CB1(克隆的)表达细胞系及对照细胞系(CHOGqAGi细胞)。这通过用示踪染料染色一个群体来完成。本文所4吏用的体系包括4吏用Biotin-XDHPE(Invitrogen/MolecularProbes)——种与生物素缀合的磷脂的起始处理。磷脂部分插入到细胞膜中，而使生物素暴露在细胞表面。随后用与链霉抗生物素蛋白缀合的Alexa染料进行第二次处理。然后通过所述群体各自的荧光标记来区分它们。预先使CB1细胞和对照细胞放在培养皿上培养24-48小时，在约80%的铺满率下用胰蛋白酶进行收集。然后将细胞离心并在杂交瘤培养基中重新悬浮2次，最终浓度为1x106个细胞/mL。然后给两个细胞系加载2mMIndo-l+3pg/mLBiotin-xdhpe,并使它们于室温下在旋转器上孵育1小时。将细胞洗涤两次并以1x106个细胞/mL的浓度重新悬浮在杂交瘤培养基中。然后CB1细胞系接受2fig/mlAlexa488-链霉4元生物素蛋白(Invitrogen/MolecularProbes)。于室温下使细胞在旋转器上再孵育30分钟。将两种细胞系离心并在杂交瘤培养基中洗涤2次，最终以5x1()S个细胞/mL重新悬浮。在96孔V形底板(Falcon)中建立化合物的Novasite文库。每块板具有位于第2-11列中的80种化合物。起初将化合物溶解在DMSO中，随后用PBS稀释。最终的测定板中含有20jiL/孔的50(iM化合物(在PBS+1%DMSO中)。第1列和第12列含有PBS+1%DMSO，用作本底孔和对照孔。将负载4笨针的CB1细胞和对照细胞混合物置于DSIS上的细胞悬浮系统中，在那里它们被连续摇动而保持悬浮状态。我们使用了EC5D浓度的该受体的天然配体作为对照应答，以筛选变构调节剂。每天使用新的等份2-AG来制备剂量/应答测定板。使用了10个2-AG浓度，以30joM为起始，然后以半对数的间隔稀释至lnM。它们以5x的这些浓度置于所述板中。对于此起始测定，将DSIS设为激动剂才莫式。筛选测定在CyAn细胞计数器(Dako-Cytomation)上进行。DSIS将80(iL细胞加入到剂量/应答板的第一个孔中，混合物经孵育13秒后，随后被注射到CyAn中。对每个孔进行以上步骤的重复。DSIS的库欠件NVSSampler记录时间文件(timingfile),而CyAn软件Summit则记录数据文件。随后通过我们的专利软件NVSAnalyzer来对这两种文件进行汇编和分析，以确定应答每个浓度的细胞的百分比。将数据转移至GraphPADPrism,绘出拟合所确定EC50的非线性回归曲线。以ECso的5倍浓度，由用于剂量/应答测定的相同等份样品制备5mL的2-AG,以建立变构筛选。用设定为带预孵育的拮抗剂模式的DSIS进行变构筛选测定。力口入细胞后，将2-AG(5xECso)加入到合适的管架(vialholder)中，并将第一个化合物板置于适当的地方。每块板分两个区段运行，先运行第i_4行，然后运行第5-8行。每块板和每个区段都具有单独的代码，在每次运行开始时输入此代码。此筛选的参数包括将60pL细胞加入所述化合物孔之后孵育2分钟。然后将202-AG加入所述孔中，再醉育13秒。然后将此细胞混合物注射入CyAn以进行45秒探询(interrogation)。第1列的孔没有化合物并且不接受激动剂。以此作为我们的本底或基线测量。第12列的孔没有化合物，但接受EQo浓度的2-AG。这些是对照孔，用来确定化合物是否具有增效或弱化的作用。之后的板都按照上文所述来筛选。分析筛选完成后，使用NVSAnalyzer分析数据文件和时间文件。数据经汇编后，马上被输出到我们的ActiviyBase数据库系统中，并使用SARgen询问工具作最后分析、击中检测(hitdetection)及格式化。测定每个板区段中对照孔的平均应答，使所述区段中的化合物孔与此平均应答比较。所诱导的应答比对照的平均应答高或低25%的化合物被确定为击中(hit)。影响对照细胞系的任何化合物都从名单中删除。验证将从初筛中确定为击中的化合物挑选到新的板中进行第二轮筛选。使用上文在EC5。测定中概述的激动剂模式的DSIS来完成。使用如初筛测定中所用的相同方案来制备对照细胞和CB1细胞。DSIS将细胞悬液加到孔中，随后将混合物直接转移到CyAn进行分析。完成此过程以确定所察觉的增效或弱化是否因所述化合物的激动活性所致。当我们在寻找CB1受体的变构弱化剂或拮抗剂时，我们的击中名单(hitlist)中包含了在初筛中表现弱化作用的化合物以及在第二次筛选中缺乏激动应答的化合物。随后将这些化合物用于剂量反应实验。如上文所述制备2-AG剂量-反应测定板，并在含或不含目标化合物的情况下运行。图2提供了CB1细胞、CB2细胞和CHO对照细胞对含有或不含化合物7的2-AG的剂量反应曲线。对于CB1细胞，化合物7在2-AG应答中诱导曲线向右偏移，表明它是变构变构弱化剂或拮抗剂。对于带有CB2受体的细胞没观察到任何效果。在这一点上，选择化合物7作进一步验证，因为数据显示，相对于CB2受体而言，对于CB1受体有潜在弱化/拮抗活性和选择性。在96孔板中，使用稳定表达人CB1受体的CHO-kl纟田月包膜，在结合緩沖液(含有50mMTris-HCl，pH7.4，3mMMgCl2，1mMEDTA,0.2%BSA)中，用非选择性大麻素受体激动剂([3H]CP55,940)(0.75nM)来进行解离动力学测定。于室温下4吏CB1受体膜(IOpg/孔)与在100pl结合緩冲液中的0.75nM卩H]CP55,940孵育2小时。向有或无不同浓度的化合物(化合物7)的结合緩沖液中加入100pl未标记的CP55,940(10pM),以开始解离。于室温下在指定的时间内进行解离。也在10fiM未标记的CP55,940的存在下进行实验，以测定非特异性结合。通过加入冷的结合緩沖液来终止结合，并使用取样歧管(samplingmanifold)在WhatmanGF/B玻璃纤维过滤器上过滤。用冷的结合緩沖液洗涤过滤器6次并风干过夜。加入闪烁液之后，在TopCounter(PerkinElmer)上定量放射性。特异性结合定义为在存在与不存在10未标记CP55，940下结合之间有差异。图3表明化合物7对[3H]CP55，940的解离速率没有影响。这表明所述化合物是拮抗剂或逆激动剂，但不是变构调节剂。在96孔ScintiPlate(PerkinElmer)中，用稳定表达人CB1受体的CHO-kl细胞膜进行["S]GTPYS结合测定。使所述膜(12.5ng/孔)与化合物7在结合緩冲液(50mMTris-HCl，pH7.4，100mMNaCl,3mMMgCl2,0.2mMEDTA,0.2°/。BSA和10|iMGDP)中于30。C下预孵育30分钟，随后加入各个浓度的激动剂(WIN55212-2或CP55,940)和[35S]GTPyS(0.2nM)至终体积200(al。于30。c下使反应进行60分钟，随后以37000rpm将所述板离心15分钟。除去上清液以后，在TopCounter上定量放射性。使用程序GraphPADPrism,通过非线性回归来分析数据，数据在图4和5中出示。图4表明，4吏用作为激动剂的CP55940与CB1细胞系对化合物7的pA2估算也不能支持对该激动剂的变构效应。图5显示了通过对化合物7迸行["S]GTPyS结合测定的拮抗活性与逆激动活性之间的试验结果。结果表明化合物7表现出逆激动活性，使该应答跌至基础水平之下。在96孔板中，使用稳定表达人CB1受体的CHO-kl细胞膜或小鼠脑细胞膜制剂，在结合緩冲液(含有50mMTris-HCl,pH7.4,3mMMgCl2，1mMEDTA,0.2%BSA)中，用非选择性的大麻素受体激动剂tfH]CP55,940)(0.75nM)来进行竟争配体结合测定。在加入0.75nM卩H]CP55,940至终体积为100^1之前，先使受体膜(IO吗/孑l)与不同浓度的受试化合物在结合緩冲液中于室温下预孵育30分钟。于室温下使结合再进行2小时。也在10未标记的CP55,940存在下进行实验，以测定非特异性结合。通过加入冷结合緩冲液来终止结合，并使用取样歧管在WhatmanGF/B玻璃纤维过滤器上过滤。用冷结合缓冲液洗涤过滤器6次并风干过夜。加入闪烁液之后在TopCounter(PerkinElmer)上定量放射性。特异性结合定义为在存在或不存在10未标记CP55,940下结合之间有差异。使用程序GmphPADPrism通过非线性回归来分析数据，数据在图6和7中出示。图6表明，化合物7对人CB1受体和小鼠CB1受体表现出差别结合性质。卩H]CP55,940的结合在人CB1细胞膜上被部分地抑制，但在小鼠脑细胞膜中则几乎完全被抑制。图7表明，化合物7抑制激动剂(CP55940)和拮抗剂/逆激动剂(SR141716)两者与小鼠CB1(小鼠脑细胞膜)的结合。实施例2:X治疗和Y治疗对患饮食诱发性肥胖症的雄性C57BL/6J小鼠的体重、食物和水摄入量的影响此研究的目的是研究重复施用X治疗(盐酸R-诺氟西汀与盐酸安非他酮以1:1的重量比的组合)和Y治疗(R-诺氟西汀与MC4变构增效剂耳关合)是否改变C57BL/6J小鼠的体重以及食物和水的日摄取量，其中所述C57BL/6J小鼠由于得到高脂肪饮食而呈现肥胖症。使用当前在临床上应用的西布曲明和最近已收到管理部门批准用于治疗肥胖症的利莫那班作为参比化合物。动物从CharlesRiver,Margate,Kent订购65只C57BL/6J小鼠(7-8周龄)。将小鼠分组关养在聚丙烯笼中，全天允许它们自由获得高脂肪饮食(D12451，45%大卡得自脂肪；ResearchDiets,NewJersey,USA)和自来水。将动物保持在21±40°C、55±20%湿度和正相12小时光照-黑暗周期(04:30开灯)的环境中。实验方法使动物进行16周的高脂肪々欠食。在此期间每周记录体重。在第14周结束时，将动物单独在聚丙烯笼中再喂养2周时间(第14-16周)并置于反相光照下(9.30-17.30h关灯8小时)，在此期间小室中用红光来照明。在整个基线时期给动物口服溶媒。每天记录体重以及食物和水的摄取量。基线时期将结束时，给动物分配到7个组别(参见下面表2)之一。基线时期一结束，马上给予小鼠溶媒或下述试验药物达28天。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>每天记录体重以及食物和水的摄取量。施用药物后，检测所述动物并记录任何明显的表现。对于所有给药而言，安排好上午时段，以便在关灯(09:30)的时候有将近一半的小鼠已接受给药。药物将受试化合物溶解在1%甲基纤维素中。在每天给药前的l-2小时新鲜制备药物，并以范围为1-3ml/kg的剂量体积施用。药物剂量以:莽离义成来表示。数据和统计分析所得的体重、食物和水的摄取量以平均值士SEM表示，而SEM是根据统计模型的残差来计算。以第1天作为协变量通过ANCOVA来分析体重数据，随后经过适当的比较(双尾)以确定与对照组的显著差异。PO.05被认为是统计学显著性的。用ANOVA分析食物和水的日摄取量数据。图8表示口服施用治疗X、治疗Y、西布曲明和利莫那班的对饮食诱发性肥胖症雄性C57BL/6J小鼠体重影响的结果。药物治疗从第l天开始。使用Dunnett检验(pO.001)评价，在第29天，治疗X、治疗Y和利莫那班与溶媒相比都显示统计学显著性的体重减轻。施用20mg/kg和40mg/kg的X治疗分別导致体重减少14%和16%。与其相比，施用20mg/kg西布曲明H使体重减少2%,X治疗比得上施用10mg/kg利莫那班减少体重的15°/。。施用20mg/kg和40mg/kg的Y治疗分別导致体重减少11%和14%。实施例3:受试化合物的急性给药对小鼠食物摄取量的影响此研究的目的是研究安非他酮:(R)-诺氟西汀的各种比例对每天适应于可口的湿粉料饮食的雄性C57BL/6J小鼠的体重以及食物和水摄取量的影响。使用利莫那班作为参比化合物。将动物放在正相光照条件下供养。受试化合物经口服施用，并在紧接的24小时之内进行测量。全部实验都包括了适当的经溶媒治疗的对照组。材料与方法从HarlanUK，Bicester,UK订购62只雄性C57BL/6J小鼠(重量范围为20-25g)。将小鼠单独方文在聚丙烯笼中以温度为21士4。C和湿度为55%±20%喂养。将小鼠供养在正常相的光照-黑暗周期中(19:00-07:00关灯12小时)，期间小室中用红光来照明。全天允许动物自由地获得标准粒状啮齿动物々欠食和自来水。此外，使动物适应于每天将湿粉料食物(l份粉状饲料(chow):1.5份自来水)放在笼子底板上的石莱上。在实验开始之前，使动物供养在这些条件下至少10天。实验方法通常每周进行急性研究，而每次研究使用60只动物。试验的前一天，将实验动物随机分配成合适的治疗组别。将动物称重，并计算2小时湿料的摄取量(精确到O.lg)。进行简单的内部数据和统计学分析，以研究基线时治疗组之间是否存在任何显著性差异。如有必要，再次将动物分成不同组别，以消除显著性差异并确保在药物治疗之前组间平4軒。试验当日，暂时将动物从养笼中取出，称重并施用溶媒、受试化合物或阳性对照。下表描述了用于典型的2周研究周期的不同治疗组别。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>其中之前未在体内对受试化合物的最大剂量进行试验，于是先使用两只小鼠进行初步研究，以试验对此化合物是否耐受。在上午约09:30时放"湿粉料"的60分钟之前施用药物。施用药物时将食物粒料移走并对水瓶进行称重(精确到O.lg)。放湿粉料的1、2和4小时后，对湿粉料和水并瓦称重。在4小时时间点，用一定量的新鲜湿粉料替换所述粉料。在6小时时间点，对湿粉料和水瓶重新称重。在6小时时间点，将湿粉料用已知量的标准粒料替换。在剂量给药的24小时后也对食物粒料、水瓶和动物称重。同时测量不同组别动物的食物和水的摄取量。在每次读数时对动物进行监控，并记录任何明显的由药物所诱导的行为影响。将动物随机地分成不同的治疗组别，经过不同治疗之间的至少6个无药物日的清除期之后可以重新使用(总共可达8次)。药物所有药物溶液都以剂量体积为3ml/kg给予。A治疗是10:1重量比的盐酸安非他酮:(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。B治疗是1:4重量比的盐酸安非他酮:(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。C治疗是1:6重量比的盐酸安非他酮:(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。D治疗是1:10重量比的盐酸安非他酮:(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。数据与统计分析结果(第0、24小时的体重(g);24小时内体重的变化(g);在1、2、4、6小时及l-2小时、2-4小时、4-6小时之间的食物和水摄取量)以平均值士SEM表示。食物和水的摄取量以g表示。所使用的准确统计方法取决于所获得的数据，然而，通常通过方差分析随后通过多重比较检验(双尾)，来对不同组别之间小鼠的食物和水摄取量及体重进行统计学比较。PO.05被认为是统计学显著性的。图9出示了经口服施用1、3、10和40mg/kg的A治疗及经口月良施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n^lO)湿粉料消耗量的影响。通过单因素ANOVA和Dunnet"企验来分析数据以评《介与对照组的差异。**表示口<0.01,而***表示？<0.001。图IO出示了经口服施用1、3、10和40mg/kg的A治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n-9-10)的24小时体重变化的影响。通过单因素ANOVA来分析数据。没有观察到对溶媒组别有显著性差异。图11出示了经口月良施用1、3、10和40mg/kg的B治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n-9-10)湿粉料消耗量的影响。通过单因素ANOVA和Du皿ett检验来分析数据以评价与对照组的差异。*表示pO.05;**表示pO.Ol，而***表示P<0.001。当经口服施用40mg/kg时，B治疗显著地减少湿粉料的摄取量。当经口服施用40mg/kg的B治疗时，在1、2和4小时时间点观察到与溶媒相比平均湿粉料摄取量减少了至少25%。图12出示了经口服施用1、3、10和40mg/kg的B治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n-10)的24小时体重变化的影响。通过单因素ANOVA和Dunnett检-验来分析数据以评价与对照组的差异。***表示PO.OOl。当经口服施用40mg/kg时，B治疗显著地减少24小时体重增加。当经口月良施用40mg/kg的B治疗时，其对24小时体重增加的减少是溶J^某的至少200%。图13出示了经口月良施用1、3、10和40mg/kg的C治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n^9-10)湿粉料消耗量的影响。通过单因素ANOVA和Dunnett检验来分析数据以评价与对照组的差异。*表示卩<0.05，而峙表示pO.Ol。C治疗没有对湿粉料摄取量产生可观察到的显著影响。图14出示了关于经口服施用1、3、10和40mg/kg的C治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(11=9-10)湿粉料消耗量影响的时间间隔数据。通过单因素ANOVA和Dunnett检验来分析数据以评价与对照组的差异。*表示p<0.05。图15出示了关于经口月l施用1、3、10和40mg/kg的C治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(r^9-10)日食物摄取量的影响。通过单因素ANOVA分析数据。没有观察到与溶媒有显著性差异。图16出示了关于经口服施用1、3、10和40mg/kg的C治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(!1=9-10)体重的影响。通过单因素ANOVA来分析数据。没有观察到与溶媒有显著性差异。图17出示了关于经口服施用1、3、10和40mg/kg的C治疗及经口H施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(11=9-10)24小时体重变化的影响。通过单因素ANOVA和Dunnett检验来分析数据以评价与对照组的差异。**表示PO.Ol。当经口服施用40mg/kg时，C治疗显著地减少了24小时体重增加。当C治疗以40mg/kg经口服施用时，与溶媒导致体重基本上无变化相比，显示出减少至少0.5g平均体重。图18出示了经口月l施用1、3、10和40mg/kg的D治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(『10)湿粉料价与对照组的差异。***表示p<0.001。当经口服施用40mg/kg时，治疗D显著地减少湿4分料的消耗量。当D治疗以40mg/kg经口爿良施用时，在1、2和4小时时间点观察到与溶媒相比平均湿粉料:慑取量减少了至少50%。当D治疗以40mg/kg经口服施用时，在6个小时时间点观察到与溶々某相比平均湿粉料摄取量减少了至少30%。图19出示了关于经口服施用1、3、10和40mg/kg的D治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n40)湿粉料消耗量影响的时间间隔数据。通过单因素ANOVA和Dunnett检验来分析数据以评^介与对照组的差异。*表示p<0.05,**表示p<0.01,而***表示卩<0.001。图20出示了经口服施用1、3、10和40mg/kg的D治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(n-10)日食物摄取量的影响。通过单因素ANOVA和Dunnett检验来分析数据以评^f介与对照组的差异。***表示PO.OOl。当以40mg/kg经口月l施用时，D治疗显著地减少了日食物摄取量。当D治疗以40mg/kg经口服施用时，观察到与溶々某相比日食物摄取量减少了至少25%。图21出示了经口月l施用1、3、10和40mg/kg的D治疗及经口服施用10mg/kg的利莫那班对瘦的雄性C57BL/6J小鼠(11=10)24小时体重变化的影响。通过单因素ANOVA和Du皿ett4企验来分析数据以评^介与对照组的差异。***表示PO.OOl。当以40mg/kg经口月良施用时，D治疗显著地减少24小时体重增加。当D治疗以40mg/kg经口服施用时，其对24小时体重增加的减少是溶媒的至少300%。(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀按照上文所述的方案单独施用，并且的确证明能减少体重增加以及湿粉料的摄取量，尽管减少量不如R-诺氟西汀与安非他酮联用时所观察到的减少量。通过引用合并本文所提及的所有出版物和专利以其全部特此通过引用而合并引用而被合并到本文中一样。假若出现抵触，将以本申请、包括其中的本文任何定义为准。等同方案虽然本发明的特定实施方案已经过论述，但以上说明是阐述性而非限制性的。当本领域技术人员查阅本说明书及以下的权利要求书时，本发明的许多变体对于他们来说将显而易见。本发明全部范围应该通过参考权利要求连同其等同方案的全部范围以及说明书连同其变体来确定。权利要求1.治疗哺乳动物的肥胖症的方法，所述方法包括对患有肥胖症的哺乳动物施用有效抗肥胖症剂量的式1-6中任一种化合物或其盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物。2.食障碍的方法，所述方法包括对患有神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物施用有效剂量的式1-6中任一种化合物或其盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物。3.治疗哺乳动物的神经性厌食症的方法，所述方法包括对患有神经性厌食症的哺乳动物施用有效剂量的式1-6中任一种化合物或其盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。5.式1的化合物其中A代表取代或未取代的芳环或杂芳环；R^和R2每次出现时各自独立选自H、或者取代或未取代的C"烷基、d'6芳烷基、芳基、杂芳基或酰基，或者Ri和R2与它们所连接的N—起形成取代或未取代的5-7元的环状体系或杂环体系；而X代表取代或未取代的亚甲基。6.式2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A每次出现时独立代表取代或未取代的芳环或杂芳环；而Ri和R2每次出现时各自独立选自H、或者取代或未取代的d_6烷基、Q—6芳烷基、芳基、杂芳基或酰基，或者R,和R2与它们所连接的N—起形成取代或未取代的5-7元的环状体系或杂环体系。7.式3的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A每次出现时独立代表取代或未取代的芳环或杂芳环；X代表取代或未取代的亚曱基；R3代表H、或者取代或未取代的Cw烷基、Cw芳烷基、芳基、杂芳基或酰基；R4代表H或者取代或未取代的d-6烷基；而Rs代表取代或未取代的d-6烷基、酰基、Cw芳烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环，前提是当R5是取代或未取代的杂芳基或杂环时，与(*)号表示的碳连接的原子是碳原子。8.式4的4b合物其中A每次出现时独立代表取代或未取代的芳环或杂芳环;X每次出现时独立代表取代或未取代的亚甲基；而R4代表H或者取代或未取代的Cw烷基。9.式5的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A代表取代或未取代的芳环或杂芳环；A，代表取代的芳环或杂芳环；X每次出现时独立代表取代或未取代的亚甲基；而R4代表H或者取代或未取代的d-6烷基。10.药物组合物，其包含药学上可接受的载体；式1-6中任一种化合物或其盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物；和以下物质中的至少一种MC4的激动剂、MC4的变构增效剂、多巴胺重摄取的抑制剂、去曱肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去甲肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5〗敫动剂。11.药物组合物，其包含药学上可接受的载体；式1-6中任一种化合物或其盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物；和以下物质中的至少一种安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、喹吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿朴吗啡或它们的药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体。12.治疗哺乳动物的肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的方法，所述方法包括对患有肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物结合施用CB1的拮抗剂或逆激动剂，和MC4的变构增效剂、MC4的激动剂、多巴胺重摄取的抑制剂、去曱肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂。13.权利要求12的方法，其中所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。14.权利要求13的方法，其中富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。15.权利要求13或14的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。16.治疗哺乳动物的肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的方法，所述方法包括对患有肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物结合施用式1-6中任一种化合物或其盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物，和MC4的变构增效剂、MC4的激动剂、多巴胺重摄取的抑制剂、去甲肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂。17.治疗哺乳动物的肥胖症、神经性贪食症、未另外分类的食欲过盛型进食障碍或神经性厌食症的方法，所述方法包括对患有肥胖症、神经性贪食症、或未另外分类的食欲过盛型进食障碍或神经性厌食症的哺乳动物结合施用、派曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、喹吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿朴吗啡或它们的药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体，和CB1的拮抗剂或逆激动剂。18.权利要求17的方法，其中所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。19.权利要求18的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。20.权利要求的18或19方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。21.治疗哺乳动物的肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的方法，所述方法包括对患有肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物结合施用式1-6中任一种化合物或其盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物，和安非他酮、哌甲酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、喹吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿朴吗啡或它们的药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体。22.治疗哺乳动物的神经性贪食症、未另外分类的食;fe夂过盛型进食障碍或神经性厌食症的方法，所述方法包括对患有神经性贪食症、未另外分类的食欲过盛型进食障碍或神经性厌食症的哺乳动物结合施用安非他酮或其药学上可接受的盐，和CB1的拮抗剂或逆;敫动剂。23.权利要求22的方法，其中所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。24.治疗哺乳动物的肥胖症的方法，所述方法包括对患有肥胖症的哺乳动物结合施用安非他酮或其药学上可接受的盐、或者安非他酮及其盐的代谢产物或立体异构体，和富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。25.权利要求23或24的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物与安非他酮或其药学上可接受的盐、或者安非他酮或其盐的代谢产物或立体异构分别以范围为1:1-20:1的摩尔比施用。26.权利要求23-25中任一项的方法，所述方法还包括施用莫索尼定或其药学上可接受的盐。27.权利要求23-26中任一项的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。28.权利要求23-27中任一项的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。29.治疗哺乳动物的肥胖症的方法，所述方法包括对患有肥胖症的哺乳动物施用有效抗肥胖症剂量的富含(R)对映体的诺氟西汀，其中所述有效抗肥胖症剂量的范围为1mg/天-60mg/天。30.权利要求29的方法，其中所述有效抗肥胖症剂量低于有效抗抑郁剂量。31.治疗哺乳动物的神经性贪食症或未另外分类的食;fe夂过盛型进食障碍的方法，所述方法包括对患有神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物施用有效剂量的富含(R)对映体的诺氟西汀，其中所述有效剂量的范围为1mg/天-60mg/天。32.权利要求31的方法，其中所述有效剂量低于有效抗抑郁剂量。33.治疗哺乳动物的神经性厌食症的方法，所述方法包括对患有神经性厌食症的哺乳动物施用有效剂量的富含(R)对映体的诺氟西汀。34.权利要求33的方法，其中所述有效剂量低于有效抗抑郁剂量。35.权利要求33的方法，其中所述有效剂量的范围为1mg/天-60mg/天。36.权利要求29-35中任一项的方法，其中所迷富含(R)对映体的诺氟西汀作为富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物来提供。37.权利要求36的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。38.权利要求29-37中任一项的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。39.权利要求12-38中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。40.药盒，其包括a.—种以上单一剂型，每种剂型包括剂量范围为lmg-60mg的富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物，和药学上可接受的赋形剂；以及b.关于施用所述单一剂型以治疗肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的说明书。41.药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和范围为1mg-10mg的富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。42.权利要求41的药物组合物，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。43.权利要求41或42的药物组合物，其中所述诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。44.治疗哺乳动物的肥胖症、神经性贪食症、未另外分类的食欲过盛型进食障碍或神经性厌食症的方法，所述方法包括对患有肥胖症、神经性贪食症、未另外分类的食欲过盛型进食障碍或神经性厌食症的哺乳动物施用有效剂量的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者诺氟西汀或其盐的溶剂化物，其中所迷有效剂量的范围为1mg/天-10mg/天。45.治疗哺乳动物的神经性厌食症的方法，所述方法包括对患有神经性厌食症的哺乳动物施用有效剂量的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者诺氟西汀或其盐的溶剂化物。46.治疗哺乳动物的前列腺癌的方法，所述方法包括对患有前列腺癌的哺乳动物施用有效剂量的富含(R)对映体的诺氟西汀，其中所述有效剂量的范围为1mg/天-60mg/天。47.权利要求46的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀与化学疗法或^L射疗法结合施用。48.权利要求46或47的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀作为富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物来提供。49.权利要求48的方法，其中富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。50.权利要求46-49中任一项的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。51.权利要求44-50中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。52.治疗正在用一种以上抗精神病药治疗的患者的肥胖症的方法，所述方法包括对所述患者施用CB1的拮抗剂或逆激动剂。53.权利要求52的方法，其中所述一种以上抗精神病药选自氯氮平、奥氮平、喹碌。平、利培酮、齐^立西酮、阿立^/^唑、三氟美嗪、氟哌噻吨、洛沙平、奋乃静、氯丙"秦、氟哌啶醇、癸氟奋乃静、硫利达。秦或它们的药学上可接受的盐。54.权利要求52或53的方法，其中所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。55.权利要求54的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。56.权利要求54或55的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。57.治疗哺乳动物的代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的方法，所述方法包括对患有代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的哺乳动物结合施用CB1的拮抗剂或逆激动剂，和MC4的变构增效剂、MC4的激动剂、多巴胺重4聂耳又的抑制剂、去甲肾上腺素重摄耳又的抑制剂、多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂。58.权利要求57的方法，其中所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。59.权利要求58的方法，其中所述富含(R)对映体的i若氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。60.权利要求58或59的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。61.治疗哺乳动物的代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的方法，所述方法包括对患有代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的哺乳动物结合施用式1-6中任一种化合物或其盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物，和MC4的变构增效剂、MC4的激动剂、多巴胺重摄取的抑制剂、去曱肾上腺素重摄取的抑制剂、多巴胺重摄取和去曱肾上腺素重摄取两者的抑制剂、MAO-B抑制剂、多巴胺Dl激动剂、多巴胺D2激动剂、多巴胺D3激动剂、多巴胺D4激动剂或多巴胺D5激动剂。62.治疗哺乳动物的代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的方法，所述方法包括对患有代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的哺乳动物结合施用哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、喹吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿朴吗啡或它们的药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体，和CB1的拮抗剂或逆激动剂。63.权利要求62的方法，其中所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。64.权利要求63的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。65.权利要求63或64的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。66.治疗哺乳动物的代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的方法，所述方法包括对患有代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的哺乳动物结合施用式1-6中任一种化合物或其盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物，和安非他酮、哌曱酯、西布曲明、舍曲林、文拉法辛、阿托西汀、氨奈普汀、本扎托品、瑞波西汀、雷沙吉兰、司来吉兰、盐酸司来吉兰、拉扎贝胺、会吡罗、他利克索、舒曼尼罗、溴隐亭、罗皮尼罗、普拉克索、左旋多巴、金刚烷胺、培高利特、非诺多泮、卡麦角林、罗替戈汀、麦角乙脲、7-OHDPAT、SKF-38393、阿朴吗啡或它们的药学上可接受的盐、代谢产物或立体异构体。67.治疗哺乳动物的代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的方法，所述方法包括对患有代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的哺乳动物结合施用安非他酮或其药学上可接受的盐、或者安非他酮或其盐的代谢产物或立体异构体，和CB1的拮抗剂或逆激动剂。68.权利要求67的方法，其中所述与代谢综合征相关的病症选自糖尿病、高血压或高血脂。69.权利要求67或68的方法，其中所述CB1的拮抗剂或逆激动剂是富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。70.权利要求69的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物与安非他酮或其药学上可接受的盐、或者安非他酮或其盐的代谢产物或立体异构体分别以范围为1:1-20:1的摩尔比施用。71.权利要求69或70的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。72.权利要求69-71中任一项的方法，所述方法还包括施用莫索尼定或其药学上可接受的盐。73.权利要求69-72中任一项的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。74.治疗哺乳动物的肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的方法，所述方法包括对患有肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症或未另外分类的食欲过盛型进食障碍的哺乳动物结合施用莫索尼定或其药学上可接受的盐，和富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。75.权利要求74的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。76.权利要求74或75的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。77.治疗哺乳动物的代i射综合征或与代谢综合征相关的病症的方法，所述方法包括对患有代谢综合征或与代谢综合征相关的病症的哺乳动物结合施用莫索尼定或其药学上可接受的盐，和富含(R)对映体的诺氟西汀或其药学上可接受的盐、或者富含(R)对映体的诺氟西汀或其盐的溶剂化物。78.权利要求77的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀的药学上可接受的盐是(D)-酒石酸(R)-诺氟西汀。79.权利要求77或78的方法，其中所述富含(R)对映体的诺氟西汀中基本上没有(S)-诺氟西汀。80.权利要求57-79中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。全文摘要本发明涉及治疗肥胖症、神经性厌食症或神经性贪食症的方法，所述方法包括施用本发明的化合物。本发明还涉及代谢综合征的治疗方法，所述治疗方法包括施用本发明的化合物。文档编号C07D333/56GK101426495SQ200780014440公开日2009年5月6日申请日期2007年2月21日优先权日2006年2月21日发明者F·曾,J·R·豪斯克,T·A·贝内特申请人:安普拉制药公司