用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体的制作方法

专利名称：用于制备抗组胺哌啶衍生物的新中间体的制作方法
本申请是1993年10月27日递交的系列号为08/144,084专利申请的部分继续申请，而系列号为08/144,084的专利申请是1993年6月25日递交的系列号为08/082,693专利申请的部分继续申请。
本发明涉及用于制备某些可用作抗组胺剂，抗变态反应剂和支气管扩张剂的哌啶衍生物的新中间体〔美国专利4,254,129，1981年3月3日；美国专利4,254,130，1981年3月3日；美国专利4,285,958，1981年4月25日和美国专利4,550,116，1985年10月29日〕。
这些抗组胺哌啶衍生物可用下式描述
其中
W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氢或羟基；R2代表氢；R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键；n是整数1-5；m是整数0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的；每个A是氢或羟基；及其药物上可接受的盐和各个光学异构体，条件是当R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键时或当R1代表羟基时，m是整数0。
本发明提供用于制备某些式(I)的抗组胺哌啶衍生物的新中间体
其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；
R1代表氢或羟基；R2代表氢；R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键；n是整数1-5；m是整数0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的；每个A是氢或羟基；条件是当R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键时或当R1代表羟基时，m是整数0。
这些新中间体用下式描述
其中A是氢或羟基；R5是H，-CH2OD(其中D是氢，乙酸根或苯甲酸根)，-CHO，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的，R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基。
其中A是氢或羟基；R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的，R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基。
其中A是氢或羟基；R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的，R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基。
其中Hal是Cl，Br或I；n是整数1-5；A是氢或羟基；R5是H，-CH2OD(其中D是氢，乙酸根或苯甲酸根)，-CHO，Br，Cl，I，CN，-COOH或-CONR6R7，其中R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基。
其中Hal是Cl，Br或I；n是整数1-5；A是氢或羟基；R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的，R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基。
其中Hal是Cl，Br或I；n是整数1-5；A是氢或羟基；R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的，R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基。
其中Hal是Cl，Br或I；n是整数1-5；A是氢或羟基。
其中A是氢或羟基。
其中Hal是Cl，Br或I；n是整数1-5；A是氢或羟基；R5是H，-CH2OD(其中D是氢，乙酸根或苯甲酸根)，-CHO，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的，R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基；及其各个光学异构体。
其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氢或羟基；R2代表氢；或
R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键；n是整数1-5；m是整数0或1；R5是H，Br，Cl，I，CN或-CONR6R7，其中R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基；A是氢或羟基；及其药物上可接受的盐和各个光学异构体，条件是当R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键时或当R2代表羟基时，m为整数0。
此外，本发明提供用于制备下式的抗组胺哌啶衍生物的新方法
其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氢或羟基；R2代表氢；
R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键；n是整数1-5；m是整数0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的；每个A是氢或羟基；及其药物上可接受的盐和各个光学异构体，条件是当R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键时或当R1代表羟基时，m是整数0，该方法包括下列步骤(a)使下式的枯烯化合物
其中A如上所定义，与下式的ω-卤代化合物
其中B是卤原子或羟基，Hal代表Cl，Br或I，n如上所定义，在适宜的路易斯酸存在下反应，生成ω-卤代枯酮化合物；(b)使ω-卤代枯酮化合物与适宜的卤化剂反应，得到ω-卤代-卤代枯酮化合物；(c)使ω-卤代-卤代枯酮化合物与适宜的氰化剂反应，得到ω-卤代-氰基枯酮化合物；
(d)使ω-卤代-氰基枯酮化合物与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的无水酸存在下反应，得到ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸亚氨酸酯化合物；(e)使ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸亚氨酸酯化合物与水反应，得到ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物；(f)使ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物与下式的哌啶化合物
其中R1，R2和m如上所定义，在适宜的非亲核碱存在下反应，生成式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-；(g)选择性水解式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-)，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(h)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的还原剂反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-；和(i)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)适宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的酸存在下反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(j)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)与适宜的去保护试剂反应，条件是存在于步骤(a)-(i)中所述化合物中的每个羟基可选择性的被保护或不被保护。
此外，本发明提供用于制备下式的抗组胺哌啶衍生物的新方法
其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氢或羟基；R2代表氢；R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键；n是整数1-5；m是整数0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的；每个A是氢或羟基；及其药物上可接受的盐和各个光学异构体，条件是当R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键时或当R1代表羟基时，m是整数0，该方法包括下列步骤(a)使ω-卤代-卤代枯酮化合物与二氧化碳在电化学还原条件下反应，得到ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸化合物；(b)使ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸化合物与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的无水酸存在下反应，得到ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物；(c)使ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物与下式的哌啶化合物
其中R1，R2和m如上所定义，在适宜的非亲核碱存在下反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基，W是-C(＝O)-；(d)选择性水解式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(e)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的还原剂反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-；和(f)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)适宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的酸存在下反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(g)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)与适宜的去保护试剂反应，条件是存在于步骤(a)-(f)中所述化合物中的每个羟基可选择性的被保护或不被保护。
此外，本发明提供用于制备下式的抗组胺哌啶衍生物的新方法
其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氢或羟基；R2代表氢；R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键；n是整数1-5；m是整数0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的；每个A是氢或羟基；及其药物上可接受的盐和各个光学异构体，条件是当R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键时或当R1代表羟基时，m是整数0，该方法包括下列步骤(a)使下式的枯烯化合物
其中A如上所定义，与下列结构的适宜的环丙基化合物
其中B是卤原子或羟基，在适宜的路易斯酸存在下反应，生成环丙基枯酮化合物；(b)使环丙基枯酮化合物与适宜的卤化剂反应，得到环丙基卤代枯酮化合物；(c)使环丙基卤代枯酮化合物与二氧化碳在电化学还原条件下反应，得到环丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酸化合物；(d)使环丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酸化合物与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的无水酸存在下反应，得到ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物；(e)使ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物与下式的哌啶化合物
其中R1，R2和m如上所定义，在适宜的非亲核碱存在下反应，生成式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-；(f)选择性水解式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-)，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(g)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COO烷基和W是-C(＝O)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的还原剂反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-；和(h)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)适宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的酸存在下反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(i)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)与适宜的去保护试剂反应，条件是存在于步骤(a)-(h)中所述化合物中的每个羟基可选择性的被保护或不被保护。
本发明的另一实施方案涉及一种制备下式的哌啶衍生物的新方法
其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氢或羟基；R2代表氢；R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键；n是整数1-5；m是整数0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的；每个A是氢或羟基；及其药物上可接受的盐和各个光学异构体，条件是当R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键时或当R1代表羟基时，m是整数0，该方法包括下列步骤(a)使下式的α，α-二甲基苯基乙酰胺化合物
其中A如上所定义，R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基；与下式的ω-卤代化合物
其中B是卤原子或羟基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定义，在适宜的路易斯酸存在下反应，生成ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酰胺化合物；(b)使ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酰胺化合物与下式的哌啶化合物
其中R1，R2和m如上所定义，在适宜的非亲核碱存在下反应，生成式(XI)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R5是-CONR6R7，其中R6和R7如上所定义；(c)选择性水解式(XI)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R5是-CONR6R7，其中R6和R7如上所定义)，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(d)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的还原剂反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-CH(OH)-；和(e)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)适宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的酸存在下反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(f)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)与适宜的去保护试剂反应，条件是存在于步骤(a)-(e)中所述化合物中的每个羟基可选择性的被保护或不被保护。
本发明的另一实施方案涉及一种制备下式的哌啶衍生物的新方法
其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氢或羟基；R2代表氢；R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键；n是整数1-5；m是整数0或1；
R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的；每个A是氢或羟基；及其药物上可接受的盐和各个光学异构体，条件是当R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键时或当R1代表羟基时，m是整数0，该方法包括下列步骤(a)使下式的甲苯化合物
其中A如上所定义，与下式的ω-卤代化合物
其中B是卤原子或羟基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定义，在适宜的路易斯酸存在下反应，生成ω′-卤代-甲苯基酮化合物；(b)使ω′-卤代-甲苯基酮化合物与适宜的碱反应，得到环丙基-甲苯基酮化合物；(c)使环丙基-甲苯基酮化合物与适宜的卤化剂反应，得到环丙基-卤代甲苯基酮化合物；(d)使环丙基-卤代甲苯基酮化合物与适宜的氰化剂反应，得到环丙基-氰基甲苯基酮化合物；
(e)使环丙基-氰基甲苯基酮化合物与适宜的甲基化剂反应，得到环丙基-氰基枯酮化合物；(f)使环丙基-氰基枯酮化合物与适宜的碱反应，得到环丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酰胺；(g)使环丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酰胺与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的无水酸存在下反应，得到ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物；(h)使ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物与下式的哌啶化合物
其中R1，R2和m如上所定义，在适宜的非亲核碱存在下反应，得到ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物；(i)选择性水解ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(j)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的还原剂反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-；和
(k)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)适宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的酸存在下反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(II)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(l)选择性地使式(II)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(II)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)与适宜的去保护试剂反应，条件是存在于步骤(a)-(k)中所述化合物中的每个羟基可选择性的被保护或不被保护。
本发明的另一实施方案涉及一种制备下式的哌啶衍生物的新方法
其中W代表-C(＝O)-或-CH(OH)-；R1代表氢或羟基；R2代表氢；R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键；n是整数1-5；m是整数0或1；R3代表-COOH或-COO烷基，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的；每个A是氢或羟基；及其药物上可接受的盐和各个光学异构体，条件是当R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键时或当R1代表羟基时，m是整数0，该方法包括下列步骤(a)使下式的苯基乙酸酯化合物
其中A如上所定义，与下式的ω-卤代化合物
其中B是卤原子或羟基，Hal代表Cl，Br或I和n如上所定义，在适宜的路易斯酸存在下反应，生成ω′-卤代-α′-酮基-苯基乙酸酯化合物；(b)使ω′-卤代-α′-酮基-苯基乙酸酯化合物与适宜的甲基化剂在适宜的碱存在下反应，得到环丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯；(c)经蒸馏和/或重结晶纯化环丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯；(d)使环丙基酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的无水酸存在下反应，得到ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物；(e)使ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基乙酸酯化合物与下式的哌啶化合物
其中R1，R2和m如上所定义，在适宜的非亲核碱存在下反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；(f)选择性水解式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是COOH和W是-C(＝O)-；(g)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的还原剂反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-；和(h)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)适宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的酸存在下反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(i)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)与适宜的去保护试剂反应，条件是存在于步骤(a)-(h)中所述化合物中的每个羟基可选择性的被保护或不被保护。
(g)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的还原剂反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-；和(h)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)适宜的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)与适宜的直链或支链C1-C6醇在适宜的酸存在下反应，得到式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-或式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物，其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-；和(i)选择性地使式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-C(＝O)-)，式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COOH和W是-CH(OH)-)或式(I)的ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基衍生物(其中R3是-COO烷基和W是-CH(OH)-)与适宜的去保护试剂反应，条件是存在于步骤(a)-(h)中所述化合物中的每个羟基可选择性的被保护或不被保护。
本文所用的术语″C1-C6烷基″或″烷基″是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基和正己基。术语″C1-C6烷氧基″是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，新戊氧基和正己氧基。术语″Hal″或″卤代″是指卤原子，包括Cl，Br或I。
式(IX)的哌啶衍生物可形成药物上可接受的盐。本发明化合物的药物上可接受的酸加成盐是无机酸或有机酸的盐。适宜的无机酸例如为盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸。适宜的有机酸包括羧酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，环己烷氨基磺酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，和二羟基马来酸，苯甲酸，苯乙酸，4-氨基苯甲酸，4-羟基苯甲酸，邻氨基苯甲酸，肉桂酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙氧基苯甲酸，和扁桃酸；磺酸如甲磺酸，乙磺酸和β-羟基乙磺酸。上式化合物与无机或有机碱形成的无毒盐也包括在本发明的范围内，例如包括碱金属如钠，钾和锂，碱土金属如钙和镁，IIIA族的轻金属如铝，有机胺如伯胺，仲胺或叔胺，例如环己胺，乙胺，吡啶，甲基氨基乙醇和哌嗪的盐。用常规方法，例如用适宜的酸或碱处理式(I)的哌啶衍生物制备盐。
式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中间体(其中R5为氢)可以按流程A所述制备。在流程A中，除非另外指明，所有取代基如前所定义。
流程A
流程A提供了用于制备式(II)，式(III)和式(IV)的新中间体(其中R5为氢)的各种一般性合成方法。
在步骤a中，将结构(1)的适宜的甲苯衍生物甲基化，得到相应的结构(2)的乙基苯衍生物。
例如，使结构(1)的适宜的甲苯衍生物与稍微摩尔过量的适宜的甲基化剂如碘代甲烷，氯代甲烷或溴代甲烷在适宜的非亲核碱如叔丁醇钾或氢化钠存在下反应。该反应通常在适宜的有机溶剂如二甘醇二甲醚，叔丁基甲基醚或二氯甲烷中，在-78℃至室温的温度范围下进行30分钟至24小时。相应的结构(2)的乙基苯衍生物可用本领域已知的萃取方法从反应区回收并可经蒸馏纯化。
在步骤b中，如前面步骤a中所述，但使用至少2摩尔当量的甲基化剂，将结构(2)的适宜的乙基苯衍生物甲基化，得到相应的结构(3)的枯烯衍生物。
在步骤c中，如前面步骤a中所述，但使用至少2摩尔当量的甲基化剂，将结构(1)的适宜的甲苯衍生物二甲基化，得到相应的结构(3)的枯烯衍生物。
在步骤d中，用适宜的结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-卤代化合物(其中B为Hal或羟基，Hal为Cl，Br或I和n如前所定义)酰化结构(1)的适宜的甲苯衍生物，得到相应的结构(4)的ω-卤代甲苯基酮化合物。
例如，可通过使用适宜的路易斯酸在Friedel-Crafts酰化反应的一般条件下，使适宜的结构(1)的甲苯衍生物与适宜的结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-卤代化合物(其中B为Hal或羟基，Hal为Cl，Br或I和n如前所定义)反应，制备适宜的结构(4)的ω-卤代甲苯基酮。所述反应物是本领域中已知的或可用本领域中已知的方法制备。该反应在溶剂如二硫化碳，1，2-二氯乙烷，正己烷，乙晴，1-硝基丙烷，硝基甲烷，二乙醚和四氯化碳，二氯甲烷，四氯乙烷或硝基苯中进行，二氯甲烷是优选的溶剂。反应时间从大约0.5小时至25小时，优选10-16小时，反应温度大约0-25℃。用一种含水淬灭剂从反应区回收相应的结构(4)的ω-卤代甲苯基酮化合物，随后用本领域中已知的方法进行萃取。结构(4)的ω-卤代甲苯基酮化合物可用本领域中众所周知的方法如结晶和/或蒸馏进行纯化。
另外，可用结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-卤代化合物(其中B为羟基，Hal为Cl，Br或I和n如前所定义)在路易斯酸存在下酰化结构(1)的适宜的甲苯衍生物，得到相应的结构(4)的ω-卤代甲苯基酮，如Arch.Pharm.306，807 1973所述。一般来说，在大约50℃使结构(1)的适宜的甲苯衍生物和结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-卤代化合物(其中B为羟基)一起熔化，然后冷却至大约10℃，此后加入路易斯酸，酸的用量大约为所用结构(1)的适宜的甲苯衍生物摩尔量的2.2倍。将混合物在大约70℃加热大约2小时，然后加入30％乙酸钠溶液并用乙醚萃取。将有机层干燥并蒸发溶剂，得到相应的结构(4)的ω-卤代甲苯基酮。结构(4)的ω-卤代甲苯基酮可用本领域中众所周知的方法如结晶和/或蒸馏进行纯化。
适用于步骤d中所述的酰化反应的路易斯酸是本领域中熟知的。适宜的路易斯酸的实例为四氯化硼，氯化铝，四氯化钛，三氟化硼，四氯化锡，氯化铁，氯化钴(II)和氯化锌，氯化铝是优选的。适用于步骤d的酰化反应的路易斯酸的选择和使用是本领域的普通技术人员熟知的。
结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B(其中B为Hal或羟基，Hal为Cl，Br或I和n如前所定义)的起始ω-卤代化合物是商业上可得到的或易于用公知的方法进行制备。
尽管在步骤d的酰化反应中不是必需的，结构(1)的那些甲苯衍生物(其中A为羟基)的酚官能团可用适宜的保护基加以保护。例如，酚羟基的适宜的保护基包括甲基醚，2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)，环己基醚，邻-硝基苄基醚，9-蒽基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，乙酸酯，苯甲酸酯，氨基甲酸甲酯，氨基甲酸苄基酯，新戊酸芳基酯和甲磺酸芳基酯。
在步骤e中，如前面步骤d所述，用适宜的下式结构的环丙基化合物
其中B如前所定义，酰化结构(1)的适宜的甲苯衍生物，得到相应的结构(5)的环丙基甲苯基酮衍生物。
在步骤f中，如前面步骤d所述，用适宜的结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-卤代化合物(其中B为Hal或羟基，Hal为Cl，Br或I和n如前所定义)酰化结构(2)的适宜的乙苯衍生物，得到相应的结构(6)的ω-卤代乙苯基酮化合物。
在步骤g中，如前面步骤e所述，用适宜的下式结构的环丙基化合物
其中B如前所定义，酰化结构(2)的适宜的乙苯衍生物，得到相应的结构(7)的环丙基乙苯基酮衍生物。
在步骤h中，如前面步骤d所述，用适宜的结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的ω-卤代化合物(其中B为Hal或羟基，Hal为Cl，Br或I和n如前所定义)酰化结构(3)的适宜的枯烯衍生物，得到相应的结构(8)的ω-卤代枯酮化合物。
在步骤i中，如前面步骤e所述，用适宜的下式结构的环丙基化合物
其中B如前所定义，酰化结构(3)的适宜的枯烯衍生物，得到相应的结构(9)的环丙基枯酮衍生物。
在步骤j中，使结构(5)的适宜的环丙基甲苯基酮衍生物的环丙基官能团开环，得到相应的结构(4)的ω-卤代甲苯基酮化合物(其中n为3)。
例如，在适宜的有机溶剂如甲苯，二甲苯和乙醇中使结构(5)的适宜的环丙基甲苯基酮衍生物与适宜的卤化氢反应。反应一般在室温至70℃进行20分钟至10小时。相应的结构(4)的ω-卤代甲苯基酮化合物(其中n为3)通过蒸发溶剂从反应区分离或者可储存于卤化氢溶液中。
在步骤k中，使结构(4)的适宜的ω-卤代甲苯基酮化合物(其中n为3)开环，得到相应的结构(5)的环丙基甲苯基酮衍生物。
例如，在适宜的有机质子传递溶剂如甲醇或乙醇中使结构(4)的适宜的ω-卤代甲苯基酮化合物(其中n为3)与适宜的非亲核碱如氢氧化钠或氢氧化钾反应。反应一般在-10℃至室温进行10分钟至5小时。用本领域中已知的萃取方法从反应区分离相应的结构(5)的环丙基甲苯基酮化合物并可经蒸馏进行纯化。
在步骤l中，如前面步骤j中所述，使结构(7)的适宜的环丙基乙苯基酮衍生物的环丙基官能团开环，得到相应的结构(6)的ω-卤代乙苯基酮化合物(其中n为3)。
在步骤m中，如前面步骤k中所述，使结构(6)的适宜的ω-卤代乙苯基酮化合物(其中n为3)开环，得到相应的结构(7)的环丙基乙苯基酮衍生物。
在步骤n中，如前面步骤j中所述，使结构(9)的适宜的环丙基枯酮衍生物的环丙基官能团开环，得到相应的结构(8)的ω-卤代枯酮化合物(其中n为3)。
在步骤o中，如前面步骤k中所述，使结构(8)的适宜的ω-卤代枯酮化合物(其中n为3)开环，得到相应的结构(9)的环丙基枯酮衍生物。
在步骤p中，如前面步骤a中所述，使结构(6)的适宜的ω-卤代乙苯基酮化合物甲基化，得到相应的结构(8)的ω-卤代枯酮化合物。
在步骤q中，如前面步骤c中所述，使结构(5)的适宜的环丙基甲苯基酮衍生物二甲基化，得到相应的结构(9)的环丙基枯酮衍生物。
在步骤r中，如前面步骤a中所述，使结构(4)的适宜的ω-卤代甲苯基酮化合物甲基化，得到相应的结构(6)的ω-卤代乙苯基酮化合物。
在步骤s中，如前面步骤c中所述，使结构(4)的适宜的ω-卤代甲苯基酮化合物二甲基化，得到相应的结构(8)的ω-卤代枯酮化合物。
在步骤t中，如前面步骤a中所述，使结构(7)的适宜的环丙基乙苯基酮衍生物甲基化，得到相应的结构(9)的环丙基枯酮衍生物。
在步骤u中，如前面步骤a中所述，使结构(5)的适宜的环丙基甲苯基酮衍生物甲基化，得到相应的结构(7)的环丙基乙苯基酮衍生物。
用于流程A的起始材料是本领域的普通技术人员容易得到的。
下列实施例给出了典型的如流程A中所述的合成。应该明确的是，这些实施例只是说明性的，不以任何方式限制本发明的范围。本文中所用的下列术语具有指明的含义″g″表示克；″mmol″表示毫摩尔；″mL″表示毫升；″bp″表示沸点；″℃″表示摄氏度；″mmHg″表示毫米汞柱；″μL″表示微升；″μg″表示微克；和″μM″表示微摩尔。
实施例1步骤h4-氯-1-(4-异丙基-苯基)-丁-1-酮将氯化铝(140.9g，1.075mol)和4-氯丁酰氯(148g，1.05mol)在二氯甲烷(1.0L)中浆化，在氮气氛下用冰浴保持内部温度为5-8℃，并在30分钟内滴加枯烯(125g，1.04mol)。搅拌溶液使其恢复到室温并在氮气下继续搅拌14小时。搅拌下小心地将二氯甲烷溶液加入1L碎冰中并另加400mL二氯甲烷。分离有机相，用10％盐酸(3×300mL)，水(3×300mL)，10％碳酸氢钠(3×300mL)和水(3×300mL)洗涤。干燥(MgSO4)，过滤及用二氯甲烷(150mL)洗涤。蒸发溶剂，得到标题化合物(203g，86％)为透明油，放置结晶；mp35-37℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.13(t，J＝6.9Hz，2H)，2.95(p，J＝6.9Hz，1H)，2.20(p，J＝6.6Hz，2H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.2，154.4，134.4，128.1，126.5，44.5，32.96，34.0，26.7，23.5；IR(CDCl3)2950，2920，1675，1680，1600，1410，1225cm-1；MS(GCCIMS(methane))255(3)，251(10)，227(30(M+H))，225(100(M+H))，189(70)，147(95)，107(13，105(40).元素分析C13H17OCl计算值C，69.48；H，7.62；实测值C，69.31；H，7.39。
实施例2步骤d4-氯-1-(4-甲基-苯基)-丁-1-酮将无水AlCl3(156g，1.15mol)悬浮在甲苯(1500mL)中并冷至2-4℃。缓慢加入4-氯丁酰氯(165.5g，1.15mol)的甲苯溶液(300mL)。搅拌15分钟并倒入搅拌的冰水(2.5L)中。搅拌30小时，滗析甲苯，用甲苯(700mL)萃取水相。合并有机相并用水洗三次(1L，1L，500mL)。真空蒸发溶剂，得到标题化合物为浅黄色油(292.3g，95％)。
实施例3步骤k环丙基-对甲苯基-甲酮将氢氧化钾(126g)溶解于甲醇(450mL)，在冰水浴中搅拌和冷却。滴加4-氯-1-(4-甲基-苯基)-丁-1-酮(292g)的甲醇(450mL)溶液。在8-10℃下搅拌20分钟，真空部分蒸发甲醇得到400mL剩余物。搅拌着将剩余物倒入水(1500mL)中，滤出白色固体真空干燥，得到标题化合物为白色固体(190.8g，90％)。
下列化合物可用流程A中所述方法制备环丙基-(4-异丙基-苯基)-甲酮；环丙基-(4-乙基-苯基)-甲酮；和4-氯-1-(4-乙基-苯基)-丁-1-酮。
其中R5是OH，Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中间体可以按流程B所述方法制备。在流程B中，所有取代基均如上定义，除非另有说明。
流程B
Hal＝Cl，Br or I
流程B提供制备其中R5是OH，Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中间体的各种常规合成方法。
在步骤a，结构(8)适当的ω-卤代枯基酮化合物被卤化得到相应的结构(10)ω-卤代-卤代枯基酮化合物。
例如，结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物可以通过结构(8)适当的ω-卤代枯基酮化合物与适当的卤化剂在催化量的适当引发剂任意存在下反应来制备。适当溴化剂的实例有N-溴丁二酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基海因，优选N-溴丁二酰亚胺。适当氯化剂的实例是N-氯丁二酰亚胺，适当碘化剂的实例有N-碘丁二酰亚胺。适当引发剂的实例有过氧化苯甲酰，AIBN，叔丁基过氧化物和紫外线光。反应在溶剂中进行，如四氯化碳，二氯甲烷，1，2-二氯苯，1，2-二氯乙烷，甲酸乙酯或乙酸乙酯，四氯化碳为优选溶剂。反应时间从约1/2小时到8小时，优选1/2小时到2小时，反应温度从约25℃到所用溶剂的回流温度，优选70-80℃。相应的结构(10)ω-卤代-卤代枯基酮化合物通过本领域熟知的萃取方法从反应区中回收，接着蒸发溶剂。
另外，步骤a的卤化反应可以两相过程进行。比如，结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物可以通过结构(8)适当的ω-卤代枯基酮化合物与适当的卤化剂如溴酸钠/溴化钠，在溶剂混合物如二氯甲烷和水中，用如紫外光催化反应来制备。相应的结构(10)ω-卤代-卤代枯基酮化合物通过本领域熟知的萃取方法从反应区中回收，接着蒸发溶剂。
结构(10)ω-卤代-卤代枯基酮化合物可以脱去卤化氢成为相应的α-甲基苯乙烯，得到结构(10)ω-卤代-卤代枯基酮化合物和α-甲基苯乙烯化合物的各种混合物。在这种混合物中的α-甲基苯乙烯化合物可以通过用无水卤化氢气体处理再转化为结构(10)ω-卤代-卤代枯基酮化合物。典型地，将结构(10)ω-卤代-卤代枯基酮化合物和α-甲基苯乙烯化合物混合物在适当的有机溶剂如二氯甲烷或乙腈中的溶液用无水卤化氢气体如氯化氢处理。该反应典型地是在0℃至室温条件下用卤化氢气体处理30分钟至5小时。修饰后的结构(10)ω-卤代-卤代枯基酮化合物可以通过蒸发溶剂分离，但也可以作为溶液贮存于含有卤化氢气体的有机溶剂中。
另外，可以通过在适当卤化氢存在下进行彻底的溶剂分解实现苄基卤的卤素交换。
例如，结构(10)ω-氯代-卤代枯基酮化合物可以在氯化氢存在下通过彻底的水溶剂分解由结构(10)ω-溴代-卤代枯基酮化合物制备。
在步骤b，结构(9)适当的环丙基枯基酮衍生物被卤化，得到前面步骤a所述的相应的结构(11)环丙基卤代枯基酮化合物。
在步骤c，如前面流程A步骤j所述，结构(11)适当的环丙基卤代枯基酮化合物的环丙基官能团被开环，得到其中n＝3的结构(10)相应的ω-卤代-卤代枯基酮化合物。
在步骤d，如前面步骤a所述，结构(6)适当的ω-卤代乙基苯基酮化合物被卤化，得到相应的结构(12)ω-卤代-卤代乙基苯基酮化合物。
在步骤e，如前面步骤a所述，结构(4)适当的ω-卤代甲苯基酮化合物被卤化，得到相应的结构(13)ω-卤代-卤代甲苯基酮化合物。
在步骤f，如前面步骤a所述，结构(7)适当的环丙基乙基苯基酮衍生物被卤化，得到相应的结构(14)环丙基卤代乙基苯基酮化合物。
在步骤g，如前面步骤a所述，结构(5)适当的环丙基甲苯基酮衍生物被卤化，得到相应的结构(15)环丙基卤代甲苯基酮化合物。
在步骤h，如前面流程A步骤j所述，结构(15)适当的环丙基卤代甲苯基酮被开环，得到其中n＝3的结构(13)ω-卤代-卤代甲苯基酮化合物。
在步骤i，如前面流程A步骤j所述，结构(14)适当的环丙基卤代乙苯基酮被开环，得到其中n＝3的结构(12)相应的ω-卤代一卤代乙苯基酮化合物。
另外，其中R5为羟基的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的中间体可通过用例如四氢呋喃和水或任何微酸性介质溶剂分解其中R5为Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的中间体来制备。
对于本领域普通技术人员，用于流程B中的起始原料是容易得到的。
下列实施例为流程B所述合成的具体体现。但是应该理解这些实施例仅作为一种说明而不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下列术语具有指定含义“g”表示克；“mmol”表示毫摩尔；“mL”表示毫升；“bp”表示沸点，“℃″”表示摄氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩尔。
实施例41-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮步骤a，方法A溶解4-氯-1-(4-异丙基-苯基)-丁-1-酮(2.10g，9.35mmol)在四氯化碳(30mL)中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.75g，9.83mmol)和过氧化苯甲酰(3mg)并在回流下搅拌1小时。冷却反应混合物，过滤，用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂得到标题化合物为琥珀色油状物。步骤a，方法B溶解4-氯-1-(4-异丙基-苯基)-丁-1-酮(5.00g，22.2mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(4.1g，23.0mmol)在四氯化碳(25mL)中，加入AIBN游离基引发剂(300mg)。搅拌并保持在氮气氛和80-90℃下或任意用太阳灯照射直到产生剧烈的放热，这时暂时移去太阳灯直到回流平息，然后重新加热。回流30分钟并在保持回流的同时加入另一部分N-溴琥珀酰亚胺(100mg)，然后再回流15分钟。冷至室温，并通过放置过夜将琥珀酰亚胺从溶液中沉淀出来。过滤并用四氯化碳(20mL)洗涤琥珀酰亚胺(2.25g)。合并滤液并真空蒸发溶剂，得到标题化合物为黄色油(6.80g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.935(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，3.66(t，J＝6.3Hz，2H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.21(p，J＝6.8Hz，2H)，2.19(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.1(151.63)，135.8，128.0，126.0，62.3，44.5，35.3，35.1，26.7；IR(neat)2970，2910，1680，1675，1600，1402，1225，1180cm-1.步骤a，方法C将4-氯-1-(4-异丙基-苯基)-丁-1-酮(74.7g，333mmol)溶解于二氯甲烷(250ml)，并加入溴酸钠(17.6g，117mmol)的水溶液(75mL)于顶部装有搅拌器的三颈Morton烧瓶中。将该溶液冷至10℃后用两个150W泛光白炽灯照射。滴加溴化钠(24g，233mmol)溶液并搅拌2小时。再照射30分钟后加入连二硫酸钠(2.0g)，分离有机相，干燥(MgSO4)并真空蒸发溶剂，得到标题化合物(100g，99％)。步骤a，方法D
将1-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮(10.4g，测定为重量的67％，并含有18％1-〔4-(2-丙烯)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮)溶解于二氯甲烷(50mL)，用70分钟喷入氯化氢至该溶液。真空蒸发溶剂得到31的1-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮和1-〔4-(1-氯-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮的混合物(11.6g)。
实施例5(4-溴甲基-苯基)-环丙基-甲酮步骤g将4-氯-1-(4-异丙基-苯基)-丁-1-酮(20g，124-mmol)和2，2′-Azolons(2-甲基丙腈)(0.5g)溶解于二氯甲烷(100mL)并冷至5℃。加入N-溴琥珀酰亚胺(12g)的二氯甲烷(50mL)悬浮液，用灯(150W灯泡)照射，保持温度为5℃。2，3和7小时后另外加入N-溴琥珀酰亚胺(6g，6g，2.8g)并持续搅拌。7.5小时后用水(200mL)和0.4M碳酸氢钠(2×200mL)洗涤。干燥(Na2SO4)并真空蒸发溶剂和重结晶(己烷)，得到标题化合物为结晶固体(26.7g)。
下列化合物可用流程B中所示过程制备〔4-(1-溴乙基)-苯基〕-环丙基-甲酮；〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-环丙基-甲酮；1-〔4-(1-溴甲基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮；及1-〔4-(1-溴乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮。
式(VIII)和式(IX)的新中间体和其中R5是Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中间体可以按流程C所述方法制备。在流程C中，所有取代基均如上定义，除非另有说明。
流程C
流程C提供制备式(VIII)和式(IX)的新中间体和其中R5是Cl，Br或I的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中间体的各种常规合成方法。
在步骤a，如前面流程A步骤d所述，结构(16)适当的α-甲基苯乙烯化合物用结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(17)ω-卤代-α-甲基苯乙烯化合物。
在步骤b，如前面流程A步骤e所述，将结构(16)适当的α-甲基苯乙烯化合物用下列结构的适当的环丙基化合物酰化，得到相应的结构(18)环丙基α-甲基苯乙烯酮衍生物，
其中B如上定义。
在步骤c，如前面流程A步骤k所述，将其中n＝3的结构(17)适当的ω-卤代-α-甲基苯乙烯化合物闭环，得到相应的结构(18)环丙基α-甲基苯乙烯酮衍生物。
在步骤d，如前面流程A步骤j所述，将结构(18)适当的环丙基α-甲基苯乙烯酮衍生物开环，得到其中n＝3的相应的结构(17)ω-卤代-α-甲基苯乙烯化合物。
在步骤e，将结构(17)适当的ω-卤代-α-甲基苯乙烯化合物进行氢卤化得到相应的结构(10)ω-卤代-α-卤代枯基酮衍生物。
例如，将结构(17)适当的ω-卤代-α-甲基苯乙烯化合物用无水卤化氢在温度为-50℃至室温，优选0℃至-5℃处理5分钟至2小时。通过用氮气换气从反应区中回收结构(10)的ω-卤代-卤代枯基酮衍生物。
在步骤f，将结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮衍生物用现有技术中的已知碱处理进行脱卤化氢得到相应的结构(17)的ω-卤代-α-甲基苯乙烯化合物。
在步骤g，如前面步骤e所述，将结构(18)适当的环丙基α-甲基苯乙烯酮衍生物进行氢卤化得到相应的结构(11)的环丙基卤代枯基酮化合物。
在步骤h，如前面步骤f所述，将结构(11)适当的环丙基卤代枯基酮进行脱卤化氢得到相应的结构(18)的环丙基α-甲基苯乙烯酮衍生物。
其中R5为CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中间体可用流程D所述方法制备。在流程D中，所有取代基如上定义，除非另有说明。
流程D
流程D提供了制备其中R5为CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中间体的各种一般合成方法。
在步骤a，将结构(10)的ω-卤代-卤代枯基酮化合物氰化得到相应的结构(19)的ω-卤代-氰基枯基酮。
例如，通过结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物与适宜的氰化试剂反应可以制备结构(19)适当的ω-卤代-氰基枯基酮化合物。适宜的氰化试剂的实例是三甲基甲硅烷基氰化物，二乙基氰化铝和四丁基氰化铵，优选三甲基甲硅烷基氰化物。反应在溶剂如二氯甲烷，四氯乙烷和四氯化碳中进行，优选溶剂为二氯甲烷。催化量的适当Lewis酸也可以加入反应。适当Lewis酸的实例有三氯化硼，氯化铝，四氯化钛，三氟化硼，四氯化锡和氯化锌，优选四氯化锡。反应时间从约1/2小时至8小时，优选1/2小时至2小时；反应温度从0℃到室温，优选室温。结构(16)的ω-卤代-氰基枯基酮化合物是通过用水淬灭剂从反应区中回收，接着用现有技术中已知方法萃取。结构(16)的ω-卤代-氰基枯基酮化合物可以用现有技术中已知方法如色谱法和结晶法纯化。
在步骤b，结构(8)适当的ω-卤代-枯基酮化合物被氰化得到相应的结构(19)ω-卤代-氰基枯基酮化合物。
例如，结构(19)ω-卤代-氰基枯基酮化合物可以通过结构(8)适当的ω-卤代-枯基酮化合物与适当的氰化剂反应来制备。适当的氰化剂的实例有氯化氰，溴化氰和碘化氰，优选氯化氰。反应根据Tanner and Bunce，J.Am.Chem.Soc.，91，3028(1969)概括的方法进行。
在步骤c，如前面步骤a所述，结构(11)适当的环丙基卤代枯基酮化合物被氰化得到相应的结构(20)环丙基氰基枯基酮化合物。
在步骤d，如前面步骤b所述，结构(9)适当的环丙基枯基酮衍生物被氰化得到相应的结构(20)环丙基氰基枯基酮化合物。
在步骤e，如前面步骤a所述，结构(12)适当的ω-卤代-卤代乙基苯基酮化合物被氰化得到相应的结构(21)ω-卤代-氰基乙基苯基酮化合物。
在步骤f，如前面步骤b所述，结构(6)适当的ω-卤代-乙基苯基酮化合物被氰化得到相应的结构(21)ω-卤代-氰基乙基苯基酮化合物。
在步骤g，如前面步骤a所述，结构(13)适当的ω-卤代-卤代甲苯基酮化合物被氰化得到相应的结构(22)ω-卤代-氰基甲苯基酮化合物。
在步骤h，如前面步骤b所述，结构(4)适当的ω-卤代-甲苯基酮化合物被氰化得到相应的结构(22)ω-卤代-氰基甲苯基酮化合物。
在步骤i，如前面步骤b所述，结构(7)适当的环丙基乙基苯基酮化合物被氰化得到相应的结构(23)环丙基氰基乙基苯基酮化合物。
在步骤j，如前面步骤a所述，结构(14)适当的环丙基卤代乙基苯基酮化合物被氰化得到相应的结构(23)环丙基氰基乙基苯基酮化合物。
在步骤k，如前面步骤b所述，结构(5)适当的环丙基甲苯基酮化合物被氰化得到相应的结构(24)环丙基氰基甲苯基酮化合物。
在步骤l，如前面步骤a所述，结构(15)适当的环丙基卤代甲苯基酮被氰化得到相应的结构(24)环丙基氰基甲苯基酮化合物。
用于流程D的起始原料对于本领域任何普通技术人员是很容易得到的。
下列实施例为流程D所述合成的具体体现。但是应该理解这些实施例仅作为一种说明而不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下列术语具有指定含义“g”表示克；“mmol”表示毫摩尔；“mL”表示毫升；“bp”表示沸点，“℃”表示摄氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩尔。
实施例6步骤a2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙腈将1-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮(2.00g，6.59mmol)溶解于无水二氯甲烷(20mL)并置于氩气氛中。加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.10mL，8.25mmol)，接着通过注射器加入氯化锡(IV)(0.20mL，1.7mmol)。回流下搅拌1小时，加水(20mL)并继续搅拌1/2小时。分离各层，用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱法(15％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物为白色固体；mp79-80℃。
实施例7步骤l(4-环丙烷羰基-苯基)-乙腈混合(4-溴甲基-苯基)-环丙基-甲酮(5.0g，21mmol)，氰化钾(2.0g，30mmol)，四丁基溴化铵(150mg)，水(5mL)和乙腈(50mL)。室温下机械搅拌3小时，倒入水(450mL)中并搅拌过夜。过滤收集并重结晶(己烷)，得到标题化合物为白色晶状固体；mp 86-87℃。
下列化合物可用流程图D中所示合成方法制备2-(4-环丙烷羰基-苯基)-丙腈；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙腈；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙腈；和2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙腈。
其中R5为CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中间体可用流程E所述方法制备。在流程E中，所有取代基如上定义，除非另有说明。流程E
流程E提供了制备其中R5为CN的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中间体的各种一般合成方法。
在步骤a，如前面流程A步骤a所述，结构(25)适当的苯基乙腈化合物被甲基化得到相应的结构(26)2-氰基乙基苯化合物。
适当的结构(25)苯基乙腈化合物可以通过任何本领域技术人员熟知的和前面流程D步骤a所述的技术和方法由相应的苄基卤化物来制备。
适当的苄基卤化物可以如前面流程B步骤a所述由相应的结构(1)甲苯衍生物来制备。
在步骤b，如前面流程A步骤a所述，结构(26)适当的2-氰基乙基苯化合物被甲基化得到相应的结构(27)2-氰基-2-丙基苯化合物。
结构(26)适当的2-氰基乙基苯化合物可以通过任何本领域技术人员熟知的和前面步骤a所述的技术和方法由相应的α-甲基苄基卤化物来制备。
适当的α-甲基苄基卤化物可以如前面流程B步骤a所述由相应的结构(2)乙基苯衍生物来制备。
在步骤c，如前面流程A步骤c所述，结构(25)适当的苯基乙腈化合物被二甲基化得到相应的结构(27)2-氰基-2-丙基苯化合物。
在步骤d，如前面流程A步骤d所述，结构(25)适当的苯基乙腈化合物被结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(22)ω-卤代氰基甲苯基酮化合物。
在步骤e，如前面流程A步骤e所述，结构(25)适当的苯基乙腈化合物用结构如下图的适当的环丙基化合物酰化，
其中B如上定义，得到相应的结构(24)环丙基氰基甲苯基酮化合物。
在步骤f，如前面流程A步骤d所述，结构(26)适当的2-氰基乙基苯化合物被结构如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(21)ω-卤代-氰基乙基苯基酮化合物。
在步骤g，如前面流程A步骤e所述，结构(26)适当的2-氰基乙基苯化合物被结构如下图的适当环丙基化合物酰化，
其中B如上定义，得到相应的结构(23)环丙基氰基乙基苯基酮化合物。
在步骤h，如前面流程A步骤d所述，结构(27)适当的2-氰基-2-丙基苯化合物被结构如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(19)ω-卤代-氰基枯基酮化合物。
结构(27)适当的2-氰基-2-丙基苯化合物可以通过任何本领域普通技术人员熟知的和前面步骤a所述的技术和方法由相应的α，α-二甲基苄基卤化物来制备。
适当的α，α-二甲基苄基卤化物可以如前面流程B步骤a所述由相应的结构(3)枯烯衍生物来制备。
在步骤i，如前面流程A步骤e所述，结构(27)适当的2-氰基-2-丙基苯化合物被结构如下图的适当环丙基化合物酰化，
其中B如上定义，得到相应的结构(20)环丙基氰基枯基酮化合物。
在步骤j，如前面流程A步骤j所述，结构(24)适当的环丙基氰基甲苯基酮化合物的环丙基官能团被开环，得到其中n＝3的相应的结构(22)ω-卤代-氰基甲苯基酮化合物。
在步骤k，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的适当的结构(22)ω-卤代-氰基甲苯基酮化合物被闭环，得到相应的结构(24)环丙基氰基甲苯基酮化合物。
在步骤l，如前面流程A步骤j所述，结构(23)适当的环丙基氰基乙基苯基酮化合物的环丙基官能团被开环，得到其中n＝3的相应的结构(21)ω-卤代-氰基乙基苯基酮化合物。
在步骤m，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的适当的结构(21)ω-卤代-氰基乙基苯基酮化合物被闭环，得到相应的结构(23)环丙基氰基乙基苯基酮化合物。
在步骤n，如前面流程A步骤j所述，结构(20)适当的环丙基氰基枯基酮的环丙基官能团被开环，得到其中n＝3的相应的结构(19)ω-卤代-氰基枯基酮化合物。
在步骤o，如前面流程A步骤k所述，适当的结构(19)ω-卤代-氰基枯基酮化合物被闭环，得到相应的结构(20)环丙基氰基枯基酮化合物。
在步骤p，如前面流程A步骤a所述，结构(21)适当的ω-卤代-氰基乙基苯基酮化合物被甲基化，得到相应的结构(19)ω-卤代-氰基枯基酮化合物。
在步骤q，如前面流程A步骤c所述，结构(24)适当的环丙基氰基甲苯基酮化合物被二甲基化，得到相应的结构(20)环丙基氰基枯基酮化合物。
在步骤r，如前面流程A步骤a所述，结构(22)适当的ω-卤代-氰基甲苯基酮化合物被甲基化，得到相应的结构(21)ω-卤代-氰基乙基苯基酮化合物。
在步骤s，如前面流程A步骤c所述，结构(22)适当的ω-卤代-氰基甲苯基酮化合物被二甲基化，得到相应的结构(19)ω-卤代-氰基枯基酮化合物。
在步骤t，如前面流程A步骤a所述，结构(23)适当的环丙基氰基乙基苯基酮化合物被甲基化，得到相应的结构(20)环丙基氰基枯基酮化合物。
在步骤u，如前面流程A步骤a所述，结构(24)适当的环丙基氰基甲苯基酮化合物被甲基化，得到相应的结构(23)环丙基氰基乙基苯基酮化合物。
用于流程E的起始原料对于任何本领域普通技术人员来说都是很容易得到的。
下列实施例为流程E所述合成的具体体现。但是应该理解这些实施例仅作为一种说明而不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下列术语具有指定含义“g”表示克；“mmol”表示毫摩尔；“mL”表示毫升；“bp”表示沸点，“℃”表示摄氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩尔。
实施例7步骤c枯基氰化物将苯基乙腈(92.3mL，0.800mol)，四正丁基氯化铵(4.45g 50％溶液，8.0mmol)和50％氢氧化钠水溶液(2.874mol NaOH)装入三颈圆底烧瓶，该瓶带有温度计插孔和顶部装有搅拌器，带干冰/丙酮阱的回流冷凝器和一个喷射管。以115RPM搅拌(桨式搅拌叶片)的同时加热至40-70℃，将氯代甲烷气体(11.7g，0.232mol)鼓入30分钟。停止加入氯代甲烷，加热并搅拌过夜。
2小时内喷加氯代甲烷(35.4g，0.700mol)至反应混合物(加热至35℃)。将所得混合物在室温搅拌22小时，然后在40-70℃(最好是55-60℃)往反应混合物中喷加氯代甲烷(39.5g，0.781mol)。再喷加氯代甲烷(8.7g，0.172mol)至反应混合物并允许冷却至30℃。移去冷凝器并加入去离子水(250mL)和庚烷(250mL)。通过分液漏斗并排掉底部水相。用新鲜水(2×100mL)洗涤遗留的有机相，真空蒸发溶剂得到深红色油。
将上述油，50％氢氧化钠水溶液(79g，0.988mol)和四正丁基氯化铵(1.0g，3.6mmol)装入带有磁搅拌棒的500mL三颈圆底烧瓶。用上面所述相同实验过程喷加氯代甲烷。加热至40-60℃，搅拌并在1小时内喷入氯代甲烷(20.5g，0.40mol)。可以将反应混合物冷却，加入去离子水(100g)并搅拌。待各层澄清后用吸管吸去底层。重新用水(100g)洗涤得到标题化合物为深橙色油(111.0g，用水湿润的)。
实施例8步骤q2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙腈将叔丁醇钾(2.42g，21.6mmol)溶解于二甘醇二甲醚(8mL)并冷至10℃。机械搅拌的同时缓慢加入(4-环丙烷羰基-苯基)-乙腈(2g，10.8mmol)和甲基碘(1.5mL，24.0mmol)的二甘醇二甲醚(10mL)溶液。10分钟后，再加入叔丁醇钾(0.3g，2.6mmol)的二甘醇二甲醚(2mL)溶液并搅拌45分钟。倒入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物，用稀盐酸调节pH值至1.5-2。分离有机相并用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。合并有机相并用盐水洗涤(2×100mL)。干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，重结晶(乙醚/己烷)，得到标题化合物为黄色固体；mp 80-82℃。
下列化合物可用流程E所述方法制备(4-环丙烷羰基-苯基)-乙腈；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙腈；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-丙腈；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙腈；和2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙腈。
其中R5为COO烷基的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中间体可用流程F所述方法制备。在流程F中，所有取代基如上定义，除非另有说明。
流程F
流程F提供了制备其中R5为COO烷基的式(II)，式(III)，式(VI)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新的中间体的各种一般合成方法。
在步骤a，如前面流程A步骤a所述，结构(28)适当的苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相应的结构(29)α-甲基苯乙酸酯化合物。
结构(28)适当的苯乙酸酯化合物是通过本领域任何普通技术人员已知的标准酯化反应由相应的苯乙酸化合物制备的。
适当的苯乙酸化合物可以用本领域任何普通技术人员已知的技术和方法，如碱水解，来水解相应的结构(25)苯基乙腈化合物制备。或者，如流程H步骤h所述通过电化学羧基化相应的苄基卤化物可以制备苯乙酸化合物。
在步骤b，如前面流程A步骤a所述，结构(29)适当的α-甲基苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相应的结构(30)α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
相反，结构(29)适当的α-甲基苯乙酸酯化合物如步骤a中所述通过本领域任何普通技术人员已知的标准酯化反应由相应的α-甲基苯乙酸化合物来制备。
适当的α-甲基苯乙酸化合物可以用前面步骤a中所述方法由相应的结构(26)2-氰基乙基苯化合物水解制备。或者，如流程H步骤h所述通过电化学羧基化相应的α-甲基苄基卤化物制备α-甲基苯乙酸化合物。
在步骤c，如前面流程A步骤c所述，结构(28)适当的苯乙酸酯化合物被二甲基化，得到相应的结构(30)α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
相反，结构(30)α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以如步骤a中所述通过本领域任何普通技术人员已知的标准酯化反应由相应的α，α-二甲基苯乙酸化合物制备。
适当的α，α-二甲基苯乙酸化合物可以用前面步骤a所述方法由相应的结构(27)2-氰基-2-丙基苯化合物水解制备。或者，如流程H步骤h所述通过电化学羧基化相应的α，α-二甲基苄基卤化物制备α，α-二甲基苯乙酸化合物。适当的α，α-二甲基苄基卤化物可以用前面流程C步骤e所述方法将相应的α-甲基苯乙烯氢卤化来制备。
在步骤d，如前面流程A步骤d所述，结构(28)适当的苯乙酸酯化合物被结构如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(34)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物。
在步骤e，如前面流程A步骤e所述，结构(28)适当的苯乙酸酯化合物被结构如下图的适当环丙基化合物酰化，
其中B如上定义，得到相应的结构(33)环丙基酮基-苯乙酸酯化合物。
在步骤f，如前面流程A步骤d所述，结构(26)适当的α-甲基苯乙酸酯化合物被结构如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(30)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤g，如前面流程A步骤e所述，结构(29)适当的α-甲基苯乙酸酯化合物被结构如下图的适当环丙基化合物酰化，
其中B如上定义，得到相应的结构(35)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤h，如前面流程A步骤d所述，结构(30)适当的α，α-二甲基苯乙酸酯化合物被结构如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(31)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
结构(30)适当的α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以如步骤a中所述通过本领域任何普通技术人员已知的标准酯化反应由相应的α，α-二甲基苯乙酸化合物制备。
适当的α，α-二甲基苯乙酸化合物可用前面步骤a所述方法由相应的结构(27)2-氰基-2-丙基苯化合物水解制备。
在步骤i，如前面流程A步骤e所述，结构(30)适当的α，α-二甲基苯乙酸酯化合物被结构如下图的适当环丙基化合物酰化，
其中B如上定义，得到相应的结构(32)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤j，如前面流程A步骤a所述，结构(33)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相应的结构(32)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤k，如前面流程A步骤j所述，结构(32)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物的环丙基官能团被开环，得到其中n＝3的相应的结构(31)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤l，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的结构(31)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物被闭环，得到相应的结构(32)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤m，如前面流程A步骤c所述，结构(34)适当的ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物被二甲基化，得到相应的结构(31)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤n，如前面流程A步骤a所述，结构(34)适当的ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相应的结构(33)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤o，如前面流程A步骤j所述，结构(35)适当的环丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物的环丙基官能团被开环，得到其中n＝3的相应的结构(33)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤p，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的结构(33)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物被闭环，得到相应的结构(35)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤q，如前面流程A步骤a所述，结构(35)适当的环丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相应的结构(32)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤r，如前面流程A步骤c所述，结构(36)适当的环丙基酮基-苯乙酸酯化合物被二甲基化，得到相应的结构(32)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤s，如前面流程A步骤j所述，结构(36)适当的环丙基酮基-苯乙酸酯化合物的环丙基官能团被开环，得到其中n＝3的相应的结构(33)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物。
在步骤t，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的结构(34)适当的ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物被闭环，得到相应的结构(36)环丙基酮基-苯乙酸酯化合物。
在步骤u，如前面流程A步骤a所述，结构(36)适当的环丙基酮基-苯乙酸酯化合物被甲基化，得到相应的结构(35)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
用于流程F的起始原料对于任何本领域普通技术人员来说都是很容易得到的。
下列实施例为流程F所述合成的具体体现。但是应该理解这些实施例仅作为一种说明而不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下列术语具有指定含义“g”表示克；“mmol”表示毫摩尔；“mL”表示毫升；“bp”表示沸点，“℃”表示摄氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩尔。
实施例9步骤c2-甲基-2-苯基丙酸，甲酯装配带有温度计插孔和温度计，加热套，机械搅拌器，MeCl气体入口管，为用注射器取样而设的橡胶隔膜和冰点降低冷凝系统的一个2升，三颈圆底烧瓶。该冷凝系统由一个18英寸内螺状旋管/用冷冻的丙酮冷却至-50℃的外套管冷凝器组成，顶部装有具有近100平方英寸冷凝表面积的干冰指形冷冻器。该指形冷冻器通过填有干燥剂的干燥管排气，MeCl由装在数字天平上的演示瓶提供。进料速率可以用针阀精确地控制并用旋转流量计监视。旋转流量计用MeCl校准得到2.5mg/分钟刻度的平均响应值。苯乙酸，乙酯是通过1/16英寸不锈钢管插在橡胶取样隔膜由HPLC泵从一个装在数字天平上的1升瓶供给的。该瓶用隔膜密封，通过填有干燥剂的干燥管排气。温度用温度表控制以调节加热套。如果需要冷却，可将反应瓶浸泡在水浴中或简单地移去加热套来实现。
苯乙酸，乙酯泵由含有1st％叔丁醇的苯乙酸启动，并将苯乙酸，乙酯天平调零。MeCl天平被分区，200g 60％NaH样品被称重并装入在充有氮气的手套袋中的广口塑料罐中，然后通过漏斗送入反应容器(取样隔膜已被取掉)。通过同一个漏斗加入无水甘醇二甲醚(800mL)并更换隔膜(1/16英寸苯乙酸，乙酯进料管贯串其中)。搅拌该混合物，并在引入MeCl(40g)的同时将其加热至50℃。当反应混合物达到50℃时，继续以1mL/分钟的速率加入苯乙酸，乙酯/叔丁醇，并开始以约0.62g/分钟的速率加入MeCl。用装有8英寸针头的一次性注射器以等间隔每次抽出约0.1mL样品。部分样品(5-15滴，取决于产物的累计量)溶解于25％乙腈水溶液(5mL)并立即分析。反应在50℃继续进行2小时，然后在室温过夜。
用上述设备搅拌NaH(180g，60％)和无水甘醇二甲醚(800mL)并加热至50℃。加入MeCl(52g)和苯乙酸甲酯(20g)。在50℃搅拌1小时，然后连续加入苯乙酸甲酯(0.8mL/分钟)和MeCl(约0.53g/分钟)。搅拌1小时，停止加入，继续加热1.5小时。恢复添加45分钟，可在室温下搅拌过夜。将反应加热至50℃并恢复添加苯乙酸甲酯(0.4mL/分钟)和MeCl(约0.27g/分钟)。全部246g苯乙酸甲酯加入后停止加入，搅拌过夜。在1个大气压下蒸馏甘醇二甲醚直到釜内温度达到125℃。冷却残余物并倒入含有乙酸(100mL)的水(1L)中。通过助滤剂过滤并分离各相。在4mmHg通过装有回流分流头的10-盘Oldershaw柱蒸馏有机相。以5∶2回流率收集10mL，然后弃去。以2∶1回流率和93℃头馏分温度收集标题化合物(100g)。
实施例10步骤d〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯和〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯方法A将升华的AlCl3(293g，2.08mmol)和庚烷(400mL)装入三颈烧瓶。冷至5℃以下，慢慢加入氯丁酰氯(125mL)并保持温度在5℃以下。加入乙酸苯基乙酯(160mL)并保持温度在10℃以下搅拌过夜。滗析庚烷层并将剩余物溶解于二氯甲烷(400mL)。将二氯甲烷溶液缓慢倒入浓盐酸(200mL)和碎冰的混合物中。分离有机相，用水(1L)接着用5％碳酸氢钠(1L)洗涤。真空蒸发溶剂得到红色油(243g)。
将红色油(243g)溶解于二氯甲烷(250mL)，喷入氯化氢气体1.5小时，真空蒸发溶剂得到标题化合物为50∶50对位和间位异构体的混合物(243g)。方法B将氯化铝(293g)和二氯甲烷(300mL)装入一个带有温度计插孔和温度计，机械搅拌器，回流冷凝器，平衡滴液漏斗和冰浴的1L三颈圆底烧瓶。冷至10℃，滴加4-氯丁酰氯(169g)并保持在10℃以下。完成后再滴加乙酸苯基乙酯(164g)并保持在10℃以下。将反应液加热至40℃16小时，缓慢倒入带有机械搅拌的并盛着冰/水(20008)的4L烧杯，搅拌1小时。分离各层，用二氯甲烷(50mL)萃取水相，通过一个1/4英寸厚助滤剂床过滤合并的有机相，然后用水(100mL)和10wt％Na2CO3(200mL)连续萃取。用新二氯甲烷(50mL)重新萃取该碳酸盐溶液，用水(100mL)洗涤合并的二氯甲烷溶液。在大气压下蒸馏掉溶剂直到釜温达到120℃。冷却剩余物并用2B绝对乙醇(200mL)稀释。加热该溶液至70℃并将其用10分钟以内时间喷至无水HCl(20g)中。40分钟后冷却反应物并在氮气中放置过夜。真空蒸发溶剂得到标题化合物(258g)。
实施例11步骤k2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯方法A将2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(100g)溶解于二甲苯(500mL)和乙醇(100mL)，加热至70℃。用220小时将氯化氢气体(24.6g)喷入反应环境中。真空蒸发溶剂得到标题化合物。方法B将5M HCl的乙腈(50mL，9g HCl，247mmol)溶液加到2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(25.5g，98mmol)并用橡胶隔膜封在一个100mL烧瓶中。加热至50℃4小时，用甲苯(50mL)稀释，用水(50mL)，10％Na2CO3水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。真空蒸发溶剂得到标题化合物为油状物(27.2g)。方法C将2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(86g，330mmol)和无水乙腈(70mL)放入一个带有磁搅拌棒，温度计，气体入口管和为控制压力而以T形方式与气球连接的蒸馏头的250mL三颈圆底烧瓶。搅拌反应混合物，缓慢加热至60℃，同时用6小时喷入过量HCl。用甲苯(50mL)稀释，用水(50mL)，10％Na2CO3水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。真空蒸发溶剂得到标题化合物。方法D将2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(91g，350mmol)放入一个带有磁搅拌棒，温度计，气体入口管和为控制压力而以T形方式与气球连接的蒸馏头的1L三颈圆底烧瓶。缓慢喷入无水HCl，保持气球微胀。10分钟后加入乙腈(590mL)，加热至65℃并在7小时内加入过量HCl。加热该混合物并倒掉上部的乙腈/HCl。除去500mL乙腈后，加入混合的二甲苯(200mL)并继续蒸馏。再加入二甲苯(200mL)，全部640mL溶剂被除去后(釜温＝130℃，顶部温度＝130℃)，加入乙醇2B(100mL)。蒸馏除去乙醇得到标题化合物为油状物(330g)。方法E将2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(98g，410mmol)和二甲苯(600mL)放入一个带有磁搅拌棒，温度计，气体入口管和为控制压力而以T形方式与气球连接的蒸馏头的1L三颈圆底烧瓶。加热反应混合物至80℃并缓慢喷入无水HCl。100分钟后加入乙醇2B(100mL)和HCl(26g)，加热至35℃2小时。通过抽真空蒸馏除去乙醇和HCl(釜温＝35℃，顶部温度＝30℃)，得到标题化合物在二甲苯中的溶液。方法F将2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(500g)放入一个带有气体入口管，顶部搅拌器，温度控制器和用于取样的汲取管的4L Hastelloy反应器。加热该油状物至60℃并将顶部抽空。加入HCl同时升压至10psig，反应80-300分钟。排去过量的HCl并用5分钟往该油状物中喷入氮气，得到标题化合物。方法G给一个2L三颈圆底烧瓶配上一个顶部桨状搅拌器，气体喷雾管(带有多孔末端以便喷射气体)和回流冷凝器(顶部带干燥管，内充干燥剂)，并在瓶底加一个加热套。将2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(78.10g，0.300mol)，二甲苯(400mL)和绝对2B乙醇(90mL)放入烧瓶，室温下搅拌使全部固体溶解。不用外部加热，用15分钟将来自演示瓶的氯化氢(38.36g，1.052mol)喷入搅拌的溶液。用玻璃塞子替代喷管，搅拌的同时用加热套加热溶液，在40-79℃加热45分钟，在79℃加热15分钟。用一个带温度计和冷凝器的简单蒸馏头替代回流冷凝器。收集蒸馏(80-138℃，大气压下)的200mL馏分，冷却留下的浅黄色溶液，得到标题化合物和二甲苯的混合物。
实施例步骤t(4-环丙烷羰基-苯基)-乙酸，乙酯和(3-环丙烷羰基-苯基)-乙酸，乙酯将〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯和〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯(650g)溶解于2B乙醇(1250mL)。滴加2B乙醇KOH溶液(168g，1000mL)，保持温度于10℃以下。加完后在-10℃磁性搅拌5小时。用乙酸(5mL)将该混合物调至pH6并用硅藻土预涂层过滤。真空蒸发溶剂得到标题化合物为油状物(538g)。
实施例12步骤d〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，2-乙基己酯将2-乙基-1-己醇(6.5g，5mol)，三乙胺(50.5g，0.5mol)和二氯甲烷(50mL)混合。滴加2-苯乙酰氯(5mol)并加热至50℃。室温搅拌过夜，过滤并用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼。合并有机相并用5％盐酸水溶液(50mL)和水洗涤。干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，通过蒸馏纯化，得到2-苯乙酸，2-(2-乙基己基)酯。
室温下混合氯丁酰氯(16.9g)和AlCl3(29.3g)。加入2-苯乙酸，2-乙基己酯(27.6g)并保持温度于-10℃以下。在35℃加热24小时，在冰水(200g)中淬灭。分离有机相，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。用乙醇(150mL)稀释遗留物，加入氯化氢(5g)并加热至75℃。2.5小时后再加入5g氯化氢，并在75℃搅拌24小时。真空蒸发溶剂得到标题化合物。
实施例13步骤h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯和2-〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯将氯化铝(58.4g，438mmol)和二氯甲烷(100mL)放入一个带冷凝器，温度计和顶部搅拌器的250mL三颈烧瓶中。冷至10℃，然后滴加4-氯丁酰氯(32.4g，230mmol)，并保持温度在10℃以下。在10℃滴加二甲基苯基乙酸乙酯(40g，208mmol)。加完后将混合物缓慢升至室温，然后回流加热17小时。将反应在冰(400g)中淬灭并搅拌1小时。用二氯甲烷(2×25mL)萃取，用水(25mL)，10％碳酸钠水溶液(25mL)和水(25mL)洗涤。真空蒸发溶剂得到红色油(58.7g)。
将红色油(58.7g)溶解于2B乙醇(40mL)，并装入一个配有顶部搅拌器，冷凝器，温度计和气体入口管的250mL圆底烧瓶。剧烈搅拌的同时加入无水HCl(3g，80mmol)，加热至70℃1小时。真空蒸发溶剂得到标题化合物为黄色油(59g)。
实施例14步骤l2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯将2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯和2-〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯(59g)的混合物溶解于2B乙醇(100mL)，滴加KOH(49.4g，85％)的2B乙醇溶液(250mL)，保持温度于15℃以下。加完后将反应混合物热至室温，磁性搅拌1小时。用乙酸调至pH6，用硅藻土预涂层过滤。真空蒸发溶剂得到2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯的混合物为油(57.1g)，接着用下列方法之一纯化方法A用53英寸长，1英寸直径的316不锈钢衬垫包裹一个31/32英寸内径的真空提升和镀银柱。为高温蒸馏，该柱用绝热套包裹，最后用2英寸纤维玻璃隔离。绝热套是一个上部和下部缠着加热带的内层为1英寸的纤维玻璃。上部加热至135℃，下部加热至185℃。磁性回流分流头由回流定时器控制并装配一个标准温度计以监测顶部温度。由干冰阱保护的泵组成的系统提供真空并装配McLeod表以监视顶部温度。用电加热套加热1L蒸馏釜，采用65V，磁性搅拌，装有水银气压计以监视底部压力，用热电偶监视底部温度。
将各265g的间位和对位二甲苯装入蒸馏釜中，并装上橡胶隔膜以便用注射器取样。该二甲苯混合物在全回流和大气压下加热，使顶部温度为135℃，底部温度为139℃。通过收集几滴蒸馏液并从釜中提取约1mL样品用于分析。3小时后从蒸馏液中取样，18小时后再取样用于用GC校准和用Fenske修正法计算理论板和相对挥发性，α＝1.0209。
将2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯(901.2g)的混合物装入蒸馏釜并加热到全回流直到该柱达到平衡。前阶段采用回流率2∶1，然后增加到5∶1，2-(3-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯解吸。冷却并释放真空，放置过夜。将二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二辛酯)(100mL)加入蒸馏釜，象以前那样重新开始蒸馏。蒸馏一旦达到平衡，以10∶1回流率收集2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯的混合馏分。用GC分析，一旦发现顶部没有2-(3-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯，将回流率降低到2∶1，收集标题化合物。方法B将2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯粗混合物(4872g)放在旋转蒸发器上，旋转物解吸达到终点85℃，15mm时，得到棕色油(4006g)。将解吸的2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯粗混合物装入一个配有磁搅拌棒，温度计和蒸馏头的3L三颈圆底烧瓶。于0.5mmHg蒸馏该油，去除在25-130℃沸腾的轻馏分(釜温105-165℃，9.5g)。继续在0.5mmHg蒸馏该油，收集在130-150℃沸腾的第二馏分(釜温165-190℃，3217g)。
将快速蒸馏的粗产物(1000g)放入一个带Camille控制的4LHastelloy反应器中，并加入水(500mL)和2B乙醇(2L)。以400rpm搅拌的同时加热该混合物至40℃。观察到澄清溶液后调整反应器套以大约12℃/小时的速度使内容物冷却至最终温度0℃。然后调整反应器套以大约12℃/小时的速度使内容物冷却至最终温度-15℃并保持该温度1小时以上。过滤浆液，用冷乙醇(-15℃)和冷庚烷(-15℃)洗涤，干燥，得到一种固体(507g)。从上述混合庚烷中重结晶进行纯化，干燥后得到标题化合物(503g)。
实施例15步骤h和步骤l2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯和2-(3-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯方法A将氯化铝(586g，4.4mol)和二氯甲烷(300mL)放入一个装配顶部搅拌器，干冰冷凝器和装有氮气的2L三颈圆底烧瓶。冷至10℃，滴加氯丁酰氯(338g，2.4mol)并保持温度在15℃以下。上述滴加完成后，滴加2-甲基-2-苯基丙酸乙酯(384g，2mol)并保持温度在15℃以下。滴完后将反应混合物热至22℃并搅拌1小时。将温度升至90℃并搅拌90分钟，再冷至室温，缓慢倒入盛有冰/水(4kg)的6L搅拌的烧瓶中。用硅藻土预涂层过滤，分离有机相，用二氯甲烷(50mL)洗涤水相。真空蒸发溶剂得到2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯和2-〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯混合物。
将2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯和2-〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯混合物溶解于2B乙醇(400mL)，放入一个装配顶部搅拌器，气体入口管和回流冷凝器的3L三颈圆底烧瓶。加入无水HCl(50g)并将该混合物在70℃搅拌1小时。冷却溶液至15℃，滴加50％NaOH水溶液(260g)并保持温度于15℃以下。加完后在22℃将混合物再搅拌1小时。加入甲苯(700mL)，接着加乙酸(2g)，之后加水(500mL)。分离各层，真空蒸发溶剂得到标题化合物为黄色油(551g)。方法B将氯化铝(458g，3.4mol)和二氯甲烷(234mL)放入一个装配顶部搅拌器，干冰冷凝器和装有氮气的2L三颈圆底烧瓶。冷至10℃，滴加4-氯丁酰氯(264g，1.9mol)并保持温度在15℃以下。上述滴加完成后，滴加2-甲基-2-苯基丙酸乙酯(300g，1.56mol)并保持温度在15℃以下。滴完后将反应混合物热至24℃并搅拌1小时。将温度升至57℃2小时，再冷至室温，缓慢倒入盛有冰/水(3.1kg)的6L搅拌的烧瓶中。通过硅藻土预涂层过滤并分离各相，真空蒸发溶剂得到一种油。
将该油溶解于2B乙醇(312mL)，放入一个装配顶部搅拌器，气体入口管和回流冷凝器的3L三颈圆底烧瓶。加入无水HCl(39g)并将该混合物在70℃搅拌1小时。冷却溶液至50℃，滴加20％NaOH水溶液(641g)并保持温度于50℃以下。加完后在50℃将混合物再搅拌1小时。冷至室温并用乙酸(6.25g)中和。分离各层，真空蒸发溶剂得到标题化合物为黄色油(391g)。
实施例16步骤h和步骤l2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，2-乙基己酯混合二氯甲烷(50mL)，2-乙基己醇(130g，1mol)和三乙胺(50g，0.5mol)。滴加乙基二甲基苯乙酰氯(91g，0.5mol)。加热反应混合物至68℃1小时，加入二氯甲烷(100mL)后搅拌过夜。过滤除去固体，用二氯甲烷(50mL)洗涤，与液体有机相合并，用5％HCl水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空蒸发溶剂，蒸馏纯化(119℃，1mmHg)(105g，76％)。
将氯化铝(29.3g)和二氯甲烷(30mL)放入一个装配顶部搅拌器，温度控制器，冷凝器，添加漏斗和装有氮气的250mL三颈圆底烧瓶。滴加氯丁酰氯(16.9g)并保持温度在10℃以下。滴完后将反应混合物热至36℃并保持24小时。将该反应混合物置于冰/水(200g)中淬灭并用二氯甲烷(50mL)萃取。用水(50mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)。真空蒸发溶剂得到一种油(30g)。将该油放入一个装配顶部搅拌器，气体入口管，冷凝器和温度计的250mL烧瓶。加入2B乙醇(150mL)，接着加入无水HCl(5g)。将反应混合物加热至76℃2.5小时，然后加入HCl(5g)。将反应混合物在76℃加热22小时，真空蒸发溶剂得到一种油。将该油溶解于2B乙醇(100mL)，用固体KOH(10g)处理，加热回流2小时。
实施例17步骤m和步骤l2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯将2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯(28.5g)溶解于甲苯(50mL)。真空蒸发溶剂，除去痕量乙醇。将残余物溶解于二甘醇二甲醚(50mL)，并将其滴加到氢化钠悬浮液(12.2g，60％悬浮于矿物油)中，该悬浮液淤浆于含有二氯甲烷(10g)的二甘醇二甲醚(150mL)中。缓慢加入二氯甲烷(10g)并搅拌15分钟。通过助滤剂过滤，用乙腈洗涤滤饼，蒸发溶剂。蒸馏(150℃1mm)除去间位异构体，结晶(乙醇)，得到标题化合物(93％)。
实施例18步骤f和步骤2-(4-环丙烷羰基-苯基)-丙酸，乙酯和2-(3-环丙烷羰基-苯基)-丙酸，乙酯将2-苯基丙酸(30g)溶解于2B乙醇(100mL)中并加入无水HCl(10g)。使其放置48-72小时，真空蒸发溶剂并经蒸馏纯化得到2-苯基丙酸乙酯(31g)；在6mm时bp 100℃。
将氯化铝(49.4g，0.371mole)和二氯甲烷(50mL)放入一个装配顶部搅拌器，添加漏斗和温度计的250mL三颈圆底烧瓶。冷却至低于10℃并保持温度在10℃以下滴加氯丁酰氯(23.8g，0.202mol)。滴加完成后，保持温度10℃以下滴加2-苯基丙酸乙酯(30g，0.17mol)。室温搅拌1小时然后加热回流14小时。用冰/水(350g)淬灭并用硅藻土预涂层过滤。分离各层并真空蒸发溶剂得到红色油。
将红色油溶解于2B乙醇(35mL)中并装入配有冷凝器和气体入口管的圆底烧瓶中。加入无水HCl(4.3g)并加热溶液至70℃1小时。冷却溶液至10℃并滴加20％氢氧化钠水溶液。分离各层并真空蒸发溶剂得到一种油。
如上用HCl的2B乙醇再处理上述油，冷却至10℃并用20％的乙醇钠的乙醇处理。用乙酸中和，过滤固体并真空蒸发溶剂。经蒸馏纯化得到标题化合物；在1.2mm时bp 161-167℃。
实施例19步骤h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯和2-〔3-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯将AlCl3(146.5g，1.1mol)和二氯甲烷(75mL)放入一个装配顶部搅拌器，底部滴漏阀，温度计，冷凝器和温控器的500mL三颈圆底烧瓶，并冷至15℃。滴加4-氯丁酰氯(84.5g，0.6mol)并保持温度在15℃以下。滴加2-甲基-2-苯基丙酸乙酯(96g，0.5mol)并保持温度于15℃以下。滴加完成后，于22℃搅拌反应混合物1小时，然后加热回流(57℃)2小时。从瓶底滴漏阀将反应混合物滴加到盛有95℃水(500mL)的装配有磁搅拌器，温度计和蒸馏头的2L三颈烧瓶中。滴加过程中通过蒸馏二氯甲烷到达顶部而保持反应混合物在70℃。淬灭完成后分离有机层，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(150g)。
其中R5是CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中间体也可以按流程G所述方法制备。在流程G中，所有取代基均如上定义，除非另有说明。
流程G
流程G提供制备其中R5是CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中间体的各种常规合成方法。
在步骤a，如前面流程A步骤a所述，结构(37)适当的苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相应的结构(38)α-甲基苯乙酰胺化合物。
结构(37)适当的苯乙酰胺化合物是用本领域熟知的标准酰胺生成反应由相应的苯乙酸制备而成的。适当的苯乙酸可以用本领域普通技术人员已知的技术和方法由相应的结构(27)2-氰基-2-丙基苯化合物水解制备。
在步骤b，如前面流程A步骤a所述，结构(38)适当的α-甲基苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相应的结构(39)α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
结构(38)适当的α-甲基苯乙酰胺化合物是如步骤a所述通过本领域熟知的标准酰胺生成反应由相应的α-甲基苯乙酸制备而成的。
在步骤c，如前面流程A步骤c所述，结构(37)适当的苯乙酰胺化合物被二甲基化，得到相应的结构(39)α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤d，如前面流程A步骤d所述，结构(37)适当的苯乙酰胺化合物被结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(43)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物。
在步骤e，如前面流程A步骤e所述，结构(37)适当的苯乙酰胺化合物用结构如下图的适当的环丙基化合物酰化，
其中B如上定义，得到相应的结构(45)环丙基酮基-苯乙酰胺化合物。
在步骤f，如前面流程A步骤d所述，结构(38)适当的α-甲基苯乙酰胺化合物被结构如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(42)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤g，如前面流程A步骤e所述，结构(38)适当的α-甲基苯乙酰胺化合物被结构如下图的适当环丙基化合物酰化，
其中B如上定义，得到相应的结构(44)环丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤h，如前面流程A步骤d所述，结构(39)适当的α，α-二甲基苯乙酰胺化合物被结构如Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(40)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
结构(39)适当的α，α-二甲基苯乙酰胺化合物是如步骤a所述通过本领域熟知的标准酰胺生成反应由相应的α，α-二甲基苯乙酸制备而成的。
在步骤i，如前面流程A步骤e所述，结构(39)适当的α，α-二甲基苯乙酰胺化合物被结构如下图的适当环丙基化合物酰化，
其中B如上定义，得到相应的结构(41)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤j，如前面流程A步骤a所述，结构(42)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相应的结构(40)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤k，如前面流程A步骤j所述，结构(41)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的环丙基官能团被开环，得到其中n＝3的相应的结构(40)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤l，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的结构(40)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物被闭环，得到相应的结构(41)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤m，如前面流程A步骤c所述，结构(43)适当的ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物被二甲基化，得到相应的结构(40)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤n，如前面流程A步骤a所述，结构(43)适当的ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相应的结构(42)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤o，如前面流程A步骤j所述，结构(44)适当的环丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物的环丙基官能团被开环，得到其中n＝3的相应的结构(42)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤p，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的适当的结构(42)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物被闭环，得到相应的结构(44)环丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤q，如前面流程A步骤a所述，结构(44)适当的环丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相应的结构(41)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤r，如前面流程A步骤c所述，结构(45)适当的环丙基酮基-苯乙酰胺化合物被二甲基化，得到相应的结构(41)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤s，如前面流程A步骤j所述，结构(45)适当的环丙基酮基-苯乙酰胺化合物的环丙基官能团被开环，得到其中n＝3的相应的结构(43)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物。
在步骤t，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的适当的结构(43)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物被闭环，得到相应的结构(45)环丙基酮基-苯乙酰胺化合物。
在步骤u，如前面流程A步骤a所述，结构(45)适当的环丙基酮基-苯乙酰胺化合物被甲基化，得到相应的结构(44)适当的环丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
用于流程G的起始原料对于任何本领域技术人员来说都是很容易得到的。
下列实施例为流程G所述合成的具体体现。但是应该理解这些实施例仅作为一种说明而不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下列术语具有指定含义“g”表示克；“mmol”表示毫摩尔；“mL”表示毫升；“bp”表示沸点，“℃”表示摄氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩尔。
实施例20步骤h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺将2-甲基-2-苯基-丙酸(15.0g，91.2mmol)溶解于甲苯(80mL)，并用5分钟滴加亚硫酰氯(15mL，206mmol)。室温下搅拌过夜，再加入亚硫酰氯(3mL，41.1mmol)，并加热回流1小时。用甲苯(40mL)通过共沸蒸馏除去过量亚硫酰氯。将甲苯(20mL)连同碳酸钾(28.0g，203mmol)的水溶液(40mL)加到反应混合物中。不要冷却，滴加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(8.9g，91.2mmol)的水溶液(20mL)，并搅拌2小时。加入四丁基甲醚(75mL)，接着在剧烈搅拌的同时缓慢加入HCl水溶液(2N，75mL)。分离有机相，用HCl水溶液(2N，75mL)，饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发滤液，然后再真空蒸馏进行纯化，得到2-甲基-2-苯基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺(18.0g，95％)；bp 91-103℃/5mmHg。MS(CI，CH4)m/e 208(M++1，100)，119。
在室温和氮气氛下浆化AlCl3(10.15g，76.1mmol)和二氯甲烷(45mL)。加入4-氯丁酰氯(4.27mL，38.1mmol)，搅拌20分钟，然后用10分钟滴加2-甲基-2-苯基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺(6.58g，31.7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。室温搅拌45分钟，然后在30-35℃加热7小时。将其倒入冰水(150mL)，分离各层。用水(3×75mL)洗涤水相，合并水相并用二氯甲烷(2×75mL)萃取。合并有机相并干燥(Na2SO4)。过滤，真空蒸发滤液并用硅胶色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物为浅黄色油(6.19g，63％)。MS(CI，CH4)m/e 312(M++1)，276。
实施例21步骤h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，二甲酰胺将2-甲基-2-苯基-丙酸(15.0g，91.2mmol)溶解于甲苯(80mL)，并用5分钟滴加亚硫酰氯(15mL，206mmol)。室温下搅拌过夜，再加入亚硫酰氯(3mL，41.1mmol)，并加热回流1小时。用甲苯(40mL)通过共沸蒸馏除去过量亚硫酰氯。将甲苯(20mL)连同碳酸钾(28.0g，203mmol)的水溶液(40mL)加到反应混合物中。不要冷却，滴加二甲胺盐酸盐的40％水溶液(20mL，0.18mol)并搅拌2小时。加入四丁基甲醚(75mL)，接着在剧烈搅拌的同时缓慢加入HCl水溶液(2N，75mL)。分离有机相，用HCl水溶液(2N，75mL)，饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发滤液，然后结晶纯化，得到2-甲基-2-苯基-丙酸，二甲酰胺为白色固体(15.35g，88％)；mp 57-59℃。C12H17NO的元素分析计算值C，75.35；H，8.96；N，7.32；实测值C，75.12；H，8.86；N，7.26。
在室温和氮气氛下将AlCl3(1.12g，8.40mmol)加到四氯化碳(6mL)中。加入4-氯丁酰氯(0.49mL，4.37mmol)，搅拌15分钟，再用3分钟滴加2-甲基-2-苯基-丙酸，二甲酰胺(0.64g，3.36mmol)的四氯化碳(6mL)溶液。室温下搅拌17小时，用二氯甲烷(10mL)稀释后倒入冰水(50mL)，分离各层。用二氯甲烷(2×70mL)和5％碳酸氢钠水溶液洗涤水相。合并有机相并干燥(Na2SO4)。过滤，真空蒸发滤液并用硅胶色谱法(5∶2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物为浅黄色油(0.72g，72％)。
实施例22步骤h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，吡咯烷酰胺将2-甲基-2-苯基-丙酸(15.0g，91.2mmol)溶解于甲苯(80mL)，并用5分钟滴加亚硫酰氯(15mL，206mmol)。室温下搅拌过夜，再加入亚硫酰氯(3mL，41.1mmol)，并加热回流1小时。用甲苯(40mL)通过共沸蒸馏除去过量亚硫酰氯。将甲苯(20mL)连同碳酸钾(28.0g，203mmol)的水溶液(40mL)加到反应混合物中。不要冷却，滴加吡咯烷(7.61mL，91mmol)并搅拌2小时。加入四丁基甲醚(75mL)，接着在剧烈搅拌的同时缓慢加入HCl水溶液(2N，75mL)。分离有机相，用HCl水溶液(2N，75mL)，饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发滤液，然后结晶纯化，得到2-甲基-2-苯基-丙酸，吡咯烷酰胺为固体(18.28g，92％)；mp 96-97℃。C14H19NO的元素分析计算值C，77.38；H，8.81；N，6.45；实测值C，77.21；H，8.70；N，6.41。
在室温和氮气氛下将AlCl3(8.31g，62.3mmol)加到四氯化碳(65mL)中。加入4-氯丁酰氯(3.5mL，31.2mmol)，搅拌15分钟，再用15分钟滴加2-甲基-2-苯基-丙酸，吡咯烷酰胺(5.64g，26.0mmol)的四氯化碳(60mL)溶液。室温下搅拌17小时，倒入冰水(100mL)，分离各层。用二氯甲烷(2×70mL)和5％碳酸氢钠水溶液洗涤水相。合并有机相并干燥(Na2SO4)。过滤，真空蒸发滤液并用硅胶色谱法(5∶2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物为浅黄色油(6.55g，78％)。
实施例23步骤l2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺将氢氧化钾(13g)加入2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酰胺，N-甲氧基-N-甲酰胺(96.6mmol)，并在室温下搅拌40分钟。过滤并用乙醇洗涤滤饼。真空蒸发乙醇后溶解于二氯甲烷(100mL)，用水(50mL)，5％碳酸氢钠(50mL)和水(50mL)洗涤。真空蒸发溶剂，用甲苯共沸除去水。蒸馏纯化产物，接着重结晶(庚烷)，得到标题化合物(7.4g)。
用流程G所述方法制备下列化合物(4-环丙烷羰基-苯基)-乙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；(4-环丙烷羰基-苯基)-乙酸，二甲酰胺；(4-环丙烷羰基-苯基)-乙酸，吡咯烷酰胺；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-丙酸，二甲酰胺；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-丙酸，吡咯烷酰胺；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，二甲酰胺；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，吡咯烷酰胺；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，二甲酰胺；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，吡咯烷酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酸，二甲酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酸，吡咯烷酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，N-甲氧基-N-甲酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，二甲酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，吡咯烷酰胺。
其中R5是COOH，COO烷基或CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中间体可以按流程H所述方法制备。在流程H中，所有取代基均如上定义，除非另有说明。
流程H
流程H(续)
流程H(续)
流程H提供制备其中R5是COOH，COO烷基或CONR6R7的式(II)，式(III)，式(IV)，式(V)，式(VI)和式(VII)的新中间体的各种常规合成方法。
在步骤a中，结构(19)适当的ω-卤代-氰基枯基酮化合物的腈官能团通过与适当的C1-C6醇反应被转化成相应的酯，得到相应的结构(31)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
例如，结构(31)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以通过适当的结构(19)ω-卤代-氰基枯基酮化合物与适当的C1-C6醇在适宜的无水酸存在下反应，接着用水处理来制备。适当的醇的实例有甲醇，乙醇，丙醇等等，优选甲醇。适当酸的实例有氯化氢和溴化氢，优选氯化氢。反应时间从1/2小时到48小时，优选3-5小时。反应温度从-20℃到室温，优选-10℃-0℃。结构(28)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物通过蒸发溶剂从反应区回收，接着用本领域已知技术萃取。结构(31)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以用本领域已知方法如色谱法纯化。
在步骤b，结构(19)适当的ω-卤代-氰基枯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的酰胺，得到其中R6和R7均为氢的结构(40)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
例如，水解可以按照本领域已知方法用适宜的酸如浓盐酸来实现。
在步骤c，结构(31)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能团被水解，得到相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
例如，水解可以按照本领域已知方法用适宜的非亲核碱如甲醇钠在甲醇中实现。对于酯裂解，本领域其它已知方法包括碳酸钾在甲醇中，甲醇铵，碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化钠，氢氧化镁，氢氧化钠/吡啶在甲醇中，氰化钾在乙醇中和氢氧化钠在醇水溶液中，优选氢氧化钾。反应典型地是在低级醇水溶液溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，2-乙氧乙醇或乙二醇，或吡啶中进行。反应温度从室温到溶剂的回流温度；反应时间从1/2小时到100小时。
在步骤d，结构(46)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能团可以通过本领域普通技术人员熟知的技术和方法酯化，得到相应的结构(31)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
例如，这些方法之一为结构(46)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物与适当的过量直链或支链C1-C6醇，在回流和少量无机酸如盐酸或硫酸，优选盐酸存在下反应。另一种适当方法为在室温和适当溶剂如乙醚存在下结构(46)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物与过量重氮甲烷反应，生成甲酯。另外，结构(28)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物也可以通过结构(46)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物与过量2，2-二甲氧基丙烷在0℃至室温和适宜溶剂如甲醇存在下反应，得到甲酯来制备。另一适当方法是，首先将结构(46)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物与亚硫酰氯在适当溶剂如二氯甲烷存在下反应得到一种中间酰氯，再添加适当直链或支链C1-C6醇。另一适当方法为用适当亲电子试剂如硫酸二甲酯或乙基溴将羧酸根阴离子烷基化，得到相应的结构(31)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。这些方法是本领域熟知的，在J.Org.Chem.，29，2490-2491(1964)中也有所描述。
或者，可以将步骤k和步骤d合并，其中n＝3的结构(34)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以由相应的结构(50)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物制备。
或者，可以将步骤p，步骤k和步骤d合并，其中n＝3的结构(34)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以由相应的结构(20)环丙基氰基枯基酮化合物制备。
在步骤e，结构(19)适当的ω-卤代-氰基枯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的羧基，得到结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
例如，水解可以按照本领域已知方法用适宜的酸如浓盐酸来实现。
在步骤f，结构(40)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能团通过本领域已知的酸水解方法转化成相应的酸，得到相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
例如，水解可以按照本领域已知方法用适宜的非亲核碱如甲醇钠在甲醇中实现。对于酯裂解，本领域其它已知方法包括碳酸钾在甲醇中，甲醇铵，碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化钠，氢氧化镁，氢氧化钠/吡啶在甲醇中，氰化钾在乙醇中和氢氧化钠在醇水溶液中，优选氢氧化钾。反应典型地是在低级醇水溶液溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，2-乙氧乙醇或乙二醇，或吡啶中进行。反应温度从室温到溶剂的回流温度；反应时间从1/2小时到100小时。
在步骤g，结构(46)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，ω-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能团可用本领域普通技术人员熟知的技术和方法酰胺化，得到相应的结构(40)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤h，结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物的α-卤代官能团被羧基化，得到结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
例如，结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物溶液和适当的催化剂如四乙基溴化铵，在适当极性非质子传递有机溶剂如乙腈，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中，被放入一个带套玻璃管中，并配有一个扩展银栅网阳极，镁阴极和二氧化碳传输管。电极旋转进行搅拌，而与电极的电接触是通过靠在同心金属轴(彼此之间用长塑料管绝缘)上的载簧滑动炭刷进行的，电极就安装在轴上。在1-10个大气压下二氧化碳被引入上述玻璃管中，时间为30分钟至50小时，温度为-30℃-50℃。用适宜的无机酸如盐酸酸化之后，用本领域已知的萃取方法分离相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
用于步骤h的结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物的ω-卤代官能团优选是ω-氯。
或者，结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物用过渡金属催化剂如钯，镍或钴处理，可以选择在膦催化剂存在下，采用Stahly等人在美国专利4,990,658(1991)中所述的低至一氧化碳的不过分压力，得到相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤i，结构(40)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能团被转化成相应的酯，得到结构(31)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
例如，结构(40)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物在适当的有机溶剂如乙醇中与适当的卤化氢反应。该反应典型地是在室温到回流温度下进行，反应时间为5分钟至1小时。结构(31)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物是采用本领域已知的萃取方法从反应区回收。
在步骤j，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的结构(46)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物被闭环，得到相应的结构(47)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤k，如前面流程A步骤j所述，结构(47)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物被开环，得到其中n＝3的相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤l，如前面步骤a所述，结构(20)适当的环丙基氰基枯基酮化合物的腈官能团通过与适当的C1-C6醇反应而转化成相应的酯，得到结构(32)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤m，如前面步骤b所述，结构(20)适当的环丙基氰基枯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的酰胺，得到其中R6和R7均为氢的结构(41)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤n，如前面步骤c所述，结构(32)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物被水解，得到相应的结构(47)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤o，如前面步骤d所述，结构(47)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能团可以用本领域普通技术人员熟知的技术和方法酯化，得到相应的结构(32)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤p，前面步骤e所述，前面步骤e所述，结构(20)适当的环丙基氰基枯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的羧基，得到相应的结构(47)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤q，如前面步骤f所述，结构(41)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能团通过本领域已知的酸水解方法转化成相应的酸，得到相应的结构(47)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
另外，如前面流程A步骤j所述，步骤p和步骤q可以合并，其中n＝3的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物可以由相应的结构(41)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物来制备。
在步骤r，如前面步骤g所述，结构(47)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物可以用本领域普通技术人员已知的技术和方法酰胺化，得到相应的结构(41)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酰胺化合物。
在步骤s，如前面步骤h所述，结构(11)适当的环丙基卤代枯基酮化合物的α-卤代官能团被羧基化，得到相应的结构(47)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤t，如前面步骤i所述，结构(41)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的适当的酰胺官能团被转化成相应的酯，得到相应的结构(32)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤u，如前面步骤a所述，结构(21)适当的ω-卤代-氰基乙基苯基酮化合物的腈官能团通过与适当的C1-C6醇反应转化成相应的酯，得到相应的结构(33)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤v，如前面步骤b所述结构(21)适当的ω-卤代-氰基乙基苯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的酰胺，得到其中R6和R7均为氢的结构(42)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤w，如前面步骤c所述，结构(33)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能团被水解，得到相应的结构(48)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙化合物。
在步骤x，如前面步骤d所述，结构(48)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物的羧基官能团可以用本领域普通技术人员已知的技术和方法酯化，得到相应的结构(33)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
或者，如前面步骤d所述，可以合并步骤ee和步骤x，其中n＝3的结构(33)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以由相应的结构(49)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物制备。
或者，如前面步骤d所述，可以合并步骤jj，步骤ee和步骤x，其中n＝3的结构(33)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物可以由相应的结构(23)环丙基氰基乙基苯基酮化合物制备。
在步骤y，如前面步骤e所述，结构(21)适当的ω-卤代-氰基乙基苯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的羧基，得到相应的结构(48)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
在步骤z，如前面步骤f所述，结构(42)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能团用现有技术中已知的酸水解方法转化成相应的酸，得到相应的结构(48)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
在步骤aa，如前面步骤g所述，结构(48)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的技术和方法酰胺化，得到相应的结构(42)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤bb，如前面步骤h所述，结构(12)适当的ω-卤代-卤代乙基苯基酮化合物的α-卤代官能团被羧基化，得到相应的结构(48)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
在步骤cc，如前面步骤i所述，结构(42)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能团被转化成相应的酯，得到相应的结构(33)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤dd，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的结构(48)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物被闭环，得到相应的结构(49)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
在步骤ee，如前面流程A步骤j所述，结构(49)适当的环丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物被开环，得到相应的其中n＝3的结构(48)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
在步骤ff，如前面步骤a所述，结构(23)适当的环丙基氰基乙基苯基酮化合物的腈官能团通过与适当的C1-C6醇反应被转化成相应的酯，得到结构(35)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤gg，如前面步骤b所述，结构(23)适当的环丙基氰基乙基苯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的酰胺，得到其中R6和R7均为氢的结构(44)环丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤hh，如前面步骤c所述，结构(35)适当的环丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能团被水解，得到相应的结构(49)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
在步骤ii，如前面步骤d所述，结构(49)适当的环丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物的羧基官能团可以用本领域普通技术人员已知的技术和方法酯化，得到相应的结构(35)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤jj，如前面步骤e所述，结构(23)适当的环丙基氰基乙基苯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的羧基，得到相应的结构(49)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
在步骤kk，如前面步骤f所述，结构(44)适当的环丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能团通过现有技术中已知的酸水解方法转化成相应的酸，得到相应的结构(49)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
另外，如前面流程A步骤j所述，步骤kk和步骤ee可以合并，其中n＝3的结构(48)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸化合物可以从相应的结构(44)环丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物制备。
在步骤ll，如前面步骤g所述，结构(49)适当的环丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物的羧基官能团可以用本领域普通技术人员已知的技术和方法酰胺化，得到相应的结构(44)环丙基酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤mm，如前面步骤h所述，结构(14)适当的环丙基卤代乙基苯基酮化合物的α-卤代官能团被羧基化，得到相应的结构(49)环丙基酮基-α-甲基苯乙酸化合物。
在步骤nn，如前面步骤i所述，结构(42)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酰胺化合物的适当的酰胺官能团被转化成相应的酯，得到结构(33)ω′-卤代-α′-酮基-α-甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤oo，如前面步骤a所述，结构(22)适当的ω-卤代氰基甲苯基酮化合物的腈官能团通过与适当的C1-C6醇反应而转化成相应的酯，得到结构(34)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物。
在步骤pp，如前面步骤b所述，结构(22)适当的ω-卤代氰基甲苯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的酰胺，得到其中R6和R7均为氢的结构(43)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物。
在步骤qq，如前面步骤c所述，结构(34)适当的ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物的羧基酯官能团被水解，得到相应的结构(50)ω′-卤代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物。
在步骤rr，如前面步骤d所述，结构(50)适当的ω′-卤代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物的羧基官能团采用本领域普通技术人员熟知的技术和方法酯化，得到结构(34)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物。
或者，如前面步骤d所述，可以合并步骤yy和步骤rr，其中n＝3的结构(34)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物可以由相应的结构(50)ω′-卤代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物制备。
或者，如前面步骤d所述，可以合并步骤ddd，步骤yy和步骤rr，其中n＝3的结构(34)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物可以由相应的结构(24)环丙基氰基甲苯基酮化合物制备。
在步骤ss，如前面步骤e所述，结构(22)适当的ω-卤代氰基甲苯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的羧基，得到相应的结构(50)ω′-卤代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物。
在步骤tt，如前面步骤f所述，结构(43)适当的ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物的酰胺官能团被采用现有技术中已知的酸水解方法转化成相应的酸，得到相应的结构(50)ω′-卤代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物。
在步骤uu，如前面步骤g所述，结构(50)适当的ω′-卤代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物的羧基官能团采用本领域普通技术人员熟知的技术和方法酰胺化，得到相应的结构(43)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物。
在步骤vv，如前面步骤h所述，结构(13)适当的ω-卤代卤代甲苯基酮化合物的α-卤代官能团被羧基化，得到相应的结构(50)ω′-卤代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物。
在步骤ww，如前面步骤i所述，结构(43)适当的ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酰胺化合物的适当酰胺官能团被转化成相应的酯，得到结构(34)ω′-卤代-α′-酮基-苯乙酸酯化合物。
在步骤xx，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的结构(50)适当的ω′-卤代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物被闭环，得到相应的结构(51)环丙基酮基-苯乙酸化合物。
在步骤yy，如前面流程A步骤j所述，结构(51)适当的环丙基酮基-苯乙酸化合物被开环，得到其中n＝3的相应的结构(50)ω′-卤代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物。
在步骤zz，如前面步骤a所述，结构(24)适当的环丙基-氰基甲苯基酮化合物的腈官能团通过与适当的C1-C6醇反应而转化成相应的酯，得到结构(36)环丙基酮基-苯乙酸酯化合物。
在步骤aaa，如前面步骤b所述，结构(24)适当的环丙基-氰基甲苯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的酰胺，得到其中R6和R7均为氢的结构(45)环丙基酮基-苯乙酰胺化合物。
在步骤bbb，如前面步骤c所述，结构(36)适当的环丙基酮基-苯乙酸酯化合物的羧基酯官能团被水解，得到相应的结构(51)环丙基酮基-苯乙酸化合物。
在步骤ccc，如前面步骤d所述，结构(51)适当的环丙基酮基-苯乙酸化合物的羧基官能团通过本领域普通技术人员熟知的技术和方法酯化，得到相应的结构(36)环丙基酮基-苯乙酸酯化合物。
在步骤ddd，如前面步骤e所述，结构(24)适当的环丙基-氰基甲苯基酮化合物的腈官能团被转化成相应的羧基，得到结构(51)环丙基酮基-苯乙酸化合物。
在步骤eee，如前面步骤f所述，结构(45)适当的环丙基酮基-苯乙酰胺化合物的酰胺官能团被现有技术中已知的酸水解方法转化成相应的酸，得到相应的结构(51)环丙基酮基-苯乙酸化合物。
另外，如前面流程A步骤j所述，步骤yy和步骤eee可以合并，其中n＝3的结构(50)的ω′-卤代-α′-酮基-甲基苯乙酸化合物可以由相应的结构(45)环丙基酮基-苯乙酰胺化合物制备。
在步骤fff，如前面步骤g所述，结构(51)适当的环丙基酮基-苯乙酸化合物的羧基官能团通过本领域普通技术人员熟知的技术和方法酰胺化，得到相应的结构(45)环丙基酮基-苯乙酰胺化合物。
在步骤ggg，如前面步骤h所述，结构(15)适当的环丙基卤代甲苯基酮的α-卤代官能团被羧基化，得到相应的结构(51)环丙基酮基-苯乙酸化合物。
在步骤hhh，如前面步骤i所述，结构(45)适当的环丙基酮基-苯乙酰胺化合物的酰胺官能团被转化成相应的酯，得到结构(36)环丙基酮基-苯乙酸酯化合物。
用于流程H的起始原料对于任何本领域普通技术人员来说都是很容易得到的。
下列实施例为流程H所述合成的具体体现。但是应该理解这些实施例仅作为一种说明而不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下列术语具有指定含义“g”表示克；“mmol”表示毫摩尔；“mL”表示毫升；“bp”表示沸点，“℃”表示摄氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩尔。
实施例24步骤a2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，甲酯将无水甲醇(5mL)置于氩气中，冷至0℃，并加入氯化氢直至饱和。加入2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙腈(103mg，4.12mmol)，移去冰浴并在室温下搅拌5小时。允许在-10℃放置过夜，再于室温下搅拌3小时。倒入碎冰(20g)中并放置5分钟。真空蒸发至1/2体积，用水稀释，并用二氯甲烷萃取(3×)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。用热己烷(12mL)萃取残余物，热过滤并真空蒸发溶剂，得到标题化合物为无色油(97mg，83％)。
实施例25步骤d2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯在无水乙醇DB(210g)中加入无水氯化氢气体(18.0g)以吹洗该溶液。将此热溶液(60℃)加入2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸(31g，115.6mmol)溶液中，并在氮气氛中回流2.5小时。真空蒸发溶剂，将剩余物溶解于二氯甲烷(150mL)，用水(2×100mL)洗涤。干燥(MgSO4)，通过硅胶过滤，然后用二氯甲烷(250mL)洗涤硅胶。合并有机洗涤液，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为无色油(33.3g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，2.25(p，J＝6.6Hz，2H)，1.61(s，6H)，1.20(q，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.4，176.0，150.3，135.1，128.1，126.0，61.0，46.8，44.6，35.2，26.7，26.3，14.0；IR(neat)2978，1728，1686，1606，1254，1231，1148，1097 cm-1.元素分析C16H21O3Cl计算值C，64.75；H，7.13；实测值C，64.24；H，7.18。
实施例26步骤d2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，甲酯将2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸(6.2g，23.1mmol)溶解于无水氯化氢的热甲醇溶液(含有3.2g无水氯化氢的42mL甲醇)中，回流42分钟。真空蒸发溶剂，将剩余物溶解于二氯甲烷并用水洗涤。干燥(MgSO4)，通过硅胶过滤，然后用二氯甲烷(250mL)洗涤硅胶。合并有机洗涤液，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为清澈油(6.21g，94％)。1H NMR(30MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.67(t，J＝6.6Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，2.30(p，J＝6.6Hz，2H)，1.61(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.0，176.2，149，8，135.0，128.0，125.8，52.4，46.9，44.7，35.3，26.8，26.5.元素分析C15H19O3Cl计算值C，63.72；H，6.77；实测值C，63.50；H，6.67。
实施例27步骤d2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，甲酯混合2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸(10.0g，37.3mmol)和无水碳酸钾(3.5g，25.3mmol)。在乙腈(100mL)中加热至40℃，并在氮气氛下搅拌。加入硫酸二甲酯(13.3g，105mmol)并回流45分钟。真空蒸发溶剂，溶解剩余物于乙酸乙酯(50mL)中，并用水(4×50mL)洗涤。干燥(MgSO4)，通过硅胶过滤，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(6.4g，89％)。
实施例28步骤h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸装配一个带旋转扩展银栅网阳极/镁阴极，二氧化碳输送管和不锈钢热电偶的6L容积的加套玻璃管。管中装入乙腈(5.8L)和四乙基溴化铵(26g)。喷入二氧化碳并于冷却浴中冷却。当管中物质温度达到-10℃后，加入氯化氢调节的(remediated)1-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮和1-〔4-(1-氯-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮(424.9g，HPLC分析为53.5mol％溴和20.4mol％氯，1087mmol全活性叔苄基卤)，在8安培(20mA cm-2)控制电流下电解6小时。排出管内物质，用冷6M盐酸水溶液酸化，萃取，真空蒸发溶剂，重结晶得到标题化合物(186g，64％)；78.5-80.3℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.5(brs，2H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.17(t，J＝6.8Hz，2H)，2.22(m，J＝6.7Hz，2H)，1.63(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ198.2，181.9，149.0，135.2，128.1，126.1，46.7，44.7，35.3，26.9，26.7；MS(CIMS(Methane))271(3)，269(11)，233(100)，187(75).元素分析C14H17O3Cl计算值C，62.57；H，6.38；实测值C，63.10；H，6.59。
实施例29步骤h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸装配一个带扩展银栅网阳极(14cm2几何面积)，粗糙同心镁奉献型阴极，二氧化碳输送管和磁搅拌棒的50mL容积的加套玻璃管。加入氯化氢调节的1-〔4-(1-溴-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮和1-〔4-(1-氯-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮(2.79g，89mol％，NMR分析叔苄基溴对叔苄基氯的比例为3∶1，近8.6mmol全活性叔苄基卤)的乙腈(45mL)溶液和四乙基溴化铵(0.19g)。盖上管口，在平均电流密度为13mA cm-2情况下连续喷入二氧化碳169分钟使温度冷至-10℃。将管内物质暖至室温，排出管内物质，用冷6M盐酸水溶液酸化，萃取，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(1.53g，66％)。
实施例30步骤h2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸装配一个带扩展银栅网阳极(14cm2几何面积)，粗糙同心镁奉献型阴极，二氧化碳输送管和磁搅拌棒的50mL容积的加套玻璃管。在二氧化碳中将管冷至-10℃，加入四乙基溴化铵溶液(40mL，0.02M的二甲基甲酰胺溶液)和1-〔4-(1-氯-1-甲基-乙基)-苯基〕-4-氯-丁-1-酮(2.91g，NMR分析为85％纯度，9.81mmol)，在平均电流密度为12.4mA cm-2情况下电解178分钟，通过的全部电荷等于两电子理论计算值的98％。将管内物质暖至室温，排出管内物质，用冷6M盐酸水溶液酸化，萃取，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(1.89g，72％)。
实施例31步骤m2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酰胺将2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙腈(100mg)溶解于乙醇氢氧化钾水溶液(2mL)〔由乙醇(5mL)，水(5mL)和固体氢氧化钾(1.5g)制备而成〕。室温下搅拌过夜，然后回流加热6小时。冷却并真空蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例32步骤t2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸，乙酯将2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酰胺(100mg)溶解于乙醇，并在搅拌的同时鼓入盐酸气体5分钟。回流10小时，蒸馏掉乙醇，用乙酸乙酯萃取。真空蒸发溶剂，得到标题化合物为油(50mg)。
实施例33步骤k和步骤q2-〔4-(4-溴-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸在80℃用48％HBr(1mL)处理2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-N-甲基-N-甲氧基-丙酰胺(0.15g，0.53mmol)2小时。冷至室温，用水(5mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液中和至pH7。用二氯甲烷(3×15mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。用硅胶色谱法(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.15g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，2H)，7.51(d，2H)，3.53(t，2H)，3.16(t，2H)，2.30(quin，2H)，1.60(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ198.4，181.8，149.5，131.0，128.3，126.3，46.6，36.5，33.6，26.9，26.1；MS(CI)(M++H)303(100)，315(98)，233(80).
实施例34步骤p2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸合并2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙腈(0.5g)的12.5％氢氧化钠(20mL)和乙醇(12.5mL)。加热回流21小时，冷却，真空蒸馏除去乙醇。用二氯甲烷(40mL)萃取残留的水悬浮液，用20％HCl酸化水相并用二氯甲烷(2×40mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为晶状固体(350mg，70％)；mp 83-85℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-8.00(4H，d)，2.66(1H，m)，1.62(6H，s)，1.24(2H，m)，1.04(2H，m).
下列化合物可用流程H中所述方法制备(4-环丙烷羰基-苯基)-乙酸；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-丙酸；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-2-甲基-丙酸；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酸；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸；(4-环丙烷羰基-苯基)-乙酸，乙酯；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-丙酸，乙酯；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酸，乙酯；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酸，乙酯；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯；(4-环丙烷羰基-苯基)-乙酰胺；2-(4-环丙烷羰基-苯基)-丙酰胺；〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-乙酰胺；2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-丙酰胺；和2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酰胺。
此外，其中R5是COOH的式(II)的新中间体可以按流程I所述方法制备。在流程I中，所有取代基均如上定义，除非另有说明。
流程I
D′＝-C(＝O)CH3or-C(＝O)C6H5
流程I提供制备其中R5是COOH的式(II)的新中间体的各种常规合成方法。
在步骤a，如前面流程A步骤d所述，结构(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯被结构为Hal-(CH2)n-C(＝O)-B的适当的ω-卤代化合物酰化，其中B是Hal或羟基，Hal是Cl，Br或I，n如上定义，得到相应的结构(54)ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物。
结构(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯可以通过如下图结构的甲代烯丙基卤在适当有机溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮存在下与乙酸钠或苯甲酸钠反应来制备，
其中Hal是Cl，Br或I。反应物加热至约100-130℃，得到相应的结构如下图的乙酸或苯甲酸甲代烯丙酯，
其中D′是-C(＝O)CH3或-C(＝O)C6H5；并通过蒸馏收集。
结构如下图的苯，
其中A如上定义，如前面流程A步骤d所述，被结构如下图的乙酸或苯甲酸甲代烯丙酯烷基化，
其中D′是-C(＝O)CH3或-C(＝O)C6H5，得到结构(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯。
在步骤a2，如前面流程A步骤e所述，结构(53)乙酸或苯甲酸neophyl酯被结构如下图的适当环丙基化合物酰化，
其中B定义如前，得到相应的结构(55)环丙基乙酸或苯甲酸neo-phyl酯。
在步骤b1，如前面流程A步骤k所述，其中n＝3的结构(54)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物被闭环，得到相应的结构(55)乙酸或苯甲酸环丙基neophyl酯。
在步骤b2，结构(55)适当的乙酸或苯甲酸环丙基neophyl酯被开环，得到前面流程H步骤j所述其中n＝3的相应的结构(54)ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物。
在步骤c1，结构(54)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物的乙酸酯或苯甲酸酯官能团在乙醇中，回流温度下用浓盐酸水解1-10小时。用现有技术中已知的萃取方法从反应区中回收相应的结构(56)ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物。
在步骤c2，其中n＝3的结构(54)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物被闭环，而且其乙酸酯或苯甲酸酯官能团用碱水解，得到结构(57)环丙基neophyl醇化合物。
例如，其中n＝3的结构(54)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物与40％四丁基氢氧化铵和50％氢氧化钠水溶液在回流温度反应5-72小时。用现有技术中已知的萃取方法从反应层中回收结构(57)环丙基neophyl醇化合物。
在步骤c3，结构(55)适当的乙酸或苯甲酸环丙基neophyl酯的乙酸酯或苯甲酸酯官能团被水解，得到相应的结构(57)环丙基neophyl醇化合物。
例如，结构(55)适当的乙酸或苯甲酸环丙基neophyl酯与50％氢氧化钠水溶液在回流温度反应5分钟-5小时。用现有技术中已知的萃取方法从反应区中回收相应的结构(57)环丙基neophyl醇化合物。
在步骤d1，结构(54)ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯乙酸酯或苯甲酸酯化合物被转化成相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
例如，结构(57)适当的环丙基neophyl醇化合物可以在适当有机溶剂如乙腈和/或四氯化碳中与氯化钌/高碘酸钠反应；在适当溶剂如乙酸/水中与氯化钌/次氯酸钠反应；在适当溶剂如乙酸/水中与高锰酸钾反应；在乙酸中与发烟硝酸或在乙酸中与亚硝酸钠/浓硝酸反应。典型的混合是将反应物在10-50℃搅拌30分钟-10小时。用现有技术中已知的萃取方法从反应区中回收相应的结构(46)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤d2，结构(56)的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物可以转化成相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
例如，结构(56)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物可以在适当酸溶剂如乙酸中用高锰酸钾氧化。典型地是将反应物在0-5℃反应30分钟-10小时。可用现有技术中已知的萃取方法从反应区中回收相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物，并可以通过重结晶纯化。其它适宜将结构(56)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物氧化成相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的氧化剂有硝酸，氧化铬(IV)，二氧化氮，氧化钌(VIII)，过氧化镍，氧化银，铬酸叔丁酯，氙酸。
在步骤d3，结构(56)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物的羟甲基官能团被用各种氧化剂和方法氧化，得到相应的结构(58)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物。
有这样一种方法，其中结构(56)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物的羟甲基官能团，用现有技术中已知的，例如，Swern氧化条件(二甲基亚砜，草酰氯和三乙胺)被氧化成相应的醛官能团。Swern氧化反应是在适当非质子传递有机溶剂如二氯甲烷中，在-78℃至室温条件下进行，反应时间从约1/2小时至8小时。其它用于将结构(56)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物的羟乙基官能团氧化成相应的结构(58)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物的适当试剂有Dess-Martin试剂，氧化铬(IV)，过氧化镍，重铬酸钠，重铬酸钾，铬酸叔丁酯，氧化银，甲基吡啶酸银，二氧化锰，四乙酸铅，二环己基碳二亚胺，2，3-二氯-5，6-二氰基醌，四氯-1，2-苯并醌，2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基(TEMPO)或氯铬酸喹啉鎓。
在步骤d4，如前面步骤d3所述，结构(57)适当的环丙基neo-phyl醇的羟甲基官能团被氧化，得到相应的结构(59)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物。
在步骤d5，如前面步骤d2所述，结构(57)适当的环丙基neo-phyl醇被转化成相应的结构(47)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤d6，如前面步骤d1所述，结构(55)适当的乙酸或苯甲酸环丙基neophyl酯化合物被转化成相应的结构(47)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤e1，如前面流程H步骤j所述，其中n＝3的结构(56)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物被闭环，得到相应的结构(57)环丙基neophyl醇。
在步骤e2，如前面流程H步骤k所述，结构(57)适当的环丙基neophyl醇被开环，得到其中n＝3的相应的结构(56)ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物。
在步骤f1，如前面流程H步骤j所述，其中n＝3的结构(58)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物被闭环，得到相应的结构(59)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物。
在步骤f2，如前面流程H步骤k所述，结构(59)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物被开环，得到其中n＝3的相应的结构(58)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物。
在步骤g1，结构(58)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物的醛官能团被氧化，得到相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
例如，结构(58)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物与，比如，高锰酸钾反应。高锰酸钾氧化反应是在适当酸介质如盐酸/丙酮中，在0℃至室温下进行约1/2小时至8小时。其它用于将结构(58)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物氧化成相应的结构(46)ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的适当试剂有氧化铬(IV)，氧化银(I)，氧化银，甲基吡啶酸银，过氧化物，硝酸，间-氯过苯甲酸和过乙酸。
在步骤g2，如前面步骤g1所述，结构(59)适当的环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙醛化合物的醛官能团被氧化，得到相应的结构(47)环丙基酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
用于流程I的起始原料对于任何本领域技术人员来说都是很容易得到的。
下列实施例为流程I所述合成的具体体现。但是应该理解这些实施例仅作为一种说明而不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下列术语具有指定含义“g”表示克；“mmol”表示毫摩尔；“mL”表示毫升；“bp”表示沸点，“℃”表示摄氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩尔。
实施例35步骤a12-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯混合1-甲基-2-吡咯烷酮(400mL)和乙酸钠(205g，2.5mol)于装有蒸馏头的烧瓶中，搅拌并加热至100℃。用1小时滴加甲代烯丙基氯(181g，2.0mol)。将瓶子加热至120℃30分钟，通过蒸馏收集乙酸甲代烯丙酯(193g)。
混合乙酸甲代烯丙酯(228g，2.0mol)和苯(1L)，并冷至5℃。保持温度在10℃以下，用近30分钟加入氯化铝(266g，2.0mol)。每次50mL到80mL地将其加到5℃氯化铝(15g)和苯(600mL)的混合物中。加入完成后，在0-3℃搅拌1/2小时。倒入冰(2kg)中，分离有机相。用水(2×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸馏得到乙酸neophyl酯。
将乙酸neophyl酯(150g，0.78mol)溶解于二氯甲烷(390mL)，并冷至5℃。以保持温度在10℃以下的速率加入无水氯化铝(104g，0.78mol)。将反应混合物冷至5℃。溶解无水氯化铝(122g)于二氯甲烷(390mL)，并冷至5℃。以保持温度在10℃以下的速率加入4-氯丁酰氯(132g，0.94mol)。将反应冷至5℃，一起加入乙酸neophyl酯和氯化铝溶液，并在-5℃到5℃搅拌19小时。缓慢倒入碎冰(1.5kg)，分离有机相，并用水(3×300mL)，冷碳酸钾水溶液(10％，300mL)和水(300mL)洗涤。真空蒸发溶剂，过滤得到标题化合物为浅棕色油(221.1g，95.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(6H，s)，1.95(3H，s)，2.18(2H，quent.)，3.13(2H，t)，3.65(2H，t)，4.12(2H，s)，7.43，7.90(2H each，d).
实施例36步骤b12-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯混合2-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯(37.0g，0.125mol)，四丁基氢氧化铵(8.1g，40％水溶液)，二氯甲烷(300mL)和50％氢氧化钠(40mL)。室温下剧烈搅拌4小时，加水(100mL)，分离有机相。用水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(29.9g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00，1.19(2H each，m)，1.34(6H，s)，1.95(3H，s)，2.65(1H，m)，4.13(2H，s)，7.44，7.95(2H each，d).
实施例37步骤c12-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙醇混合2-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯，浓盐酸(555mL)和乙醇(2.5L)，在氮气中回流2.5小时。真空蒸发溶剂并将剩余物溶解于二氯甲烷(1L)。依次用水(2×400mL)，碳酸钾水溶液(10％，200mL)和水(300mL)洗涤。真空蒸发溶剂，得到标题化合物为浅棕色油(200g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(6H，s)，2.21(2H，quent.)3.15，(2H，t)，3.64(2H，s)，3.66(2H，5)，7.48，7.93(2Heach，d).
实施例38步骤c22-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙醇混合2-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙醇(101g，0.34mol)，二氯甲烷(800mL)，40％四丁基氢氧化铵(33g)水溶液和50％氢氧化钠水溶液(162mL)，回流48小时。加水(300mL)，分离有机相，用水(2×300mL)洗涤。干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为浅棕色油(71.1g，96％)。
实施例39步骤c32-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙醇混合2-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯(4.16g，14mmol)，乙醇(50mL)和水(5mL)。加入50％氢氧化钠水溶液(4.48mL，56mmol)。搅拌并加热回流30分钟，然后真空除去乙醇。用二氯甲烷(2×25mL)萃取含水剩余物。用水(2×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为棕色油(2.91g，95.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.03，1.20(2H each，m)，1.35(6H，s)，1.70(1H，t，br)，2.66(1H，m)，3.64(2H，d)，7.48，7.98(2H each，d).
实施例40步骤d22-(4-(4-氯-2-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙酸混合粉末状高锰酸钾(39.5g，0.25mol)，水(34mL)和乙酸(200mL)。搅拌并冷至0℃，然后加入85％磷酸(4.2g)。剧烈搅拌，并以保持温度在5℃以下的速率加入2-(4-(4-氯-1-氧-丁基))-苯基-2-甲基丙醇(24.5g，0.1mol)的乙酸(50mL)溶液。在5℃以下搅拌5.5小时，加入冰水(300mL)，然后分小批量加入偏亚硫酸氢钠(45g)直到深棕色混合物变为无色。用二氯甲烷(3×150mL)萃取水溶液，用水(100mL)洗涤，然后用20％碳酸钾水溶液(2×150mL)萃取。用二氯甲烷(50mL)洗涤水相，在冰浴中冷却，并用浓盐酸小心酸化直到pH3。用二氯甲烷(2×150mL)萃取，用水(2×80mL)洗涤。干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为晶状固体(21.25g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63(6H，s)，2.22(2H，quent.)，3.17(2H，t)，3.67(2H，t)，7.50，7.92(2H each，d)，12.3(1H，s，br).
实施例41步骤d52-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙酸方法A混合2-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙醇(1.46g，6.7mmol)，氯化钌(0.036g，0.17mmol)，乙腈(14mL)，四氯化碳(14mL)和水(20mL)。剧烈搅拌并一批加入过碘酸钠(5.85g)。室温搅拌1小时以上，在二氯甲烷(20mL)和水(5mL)之间分配，分离有机相，用二氯甲烷(15mL)萃取水相。用水(15mL)洗涤合并的二氯甲烷层，用20％碳酸钾水溶液(2×25mL)萃取。将该碱溶液放入冰浴冷却，用浓盐酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×30mL)萃取。用水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为黄色油(1.41g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04，1.23(2H each，d)，1.63(6H，s)，2.65(1H，m)，7.50，7.99(2H each，d).方法B混合2-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙醇(10.9g，50mmol)，氯化钌(0.032g，0.16mmol)，乙酸(100mL)和水(25mL)。冷至10℃并滴加次氯化钠水溶液(70mL)，剧烈搅拌30分钟。10℃以下搅拌30分钟以上，真空蒸发掉大部分溶剂，并将剩余物溶解于二氯甲烷(120mL)。用水(2×40mL)洗涤二氯甲烷溶液，并用20％碳酸钾水溶液(2×50mL)萃取。将该碱溶液放入冰浴冷却，用浓盐酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(40mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为浅黄色油(5.46g，47％)。方法C混合高锰酸钾(3.61g，22.8mmol)，水(2mL)和乙酸(10mL)。搅拌并冷至10℃，加入85％磷酸(500mg)。用5分钟滴加2-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙醇(1.66g，7.6mmol)的乙酸(5mL)溶液。10℃以下搅拌1小时，然后室温搅拌5小时。加水(20mL)，接着分小批量加入Na2S2O5直到溶液变成无色。用二氯甲烷(2×50mL)萃取，用水(30mL)洗涤二氯甲烷溶液，然后用10％碳酸钾水溶液(2×50mL)萃取。将该碱溶液放入冰浴冷却，用浓盐酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为无色针状物(1.20g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(4H，d)，1.50(6H，s)，7.49，8.00(2H each，d)，12.6(1H，s，br).方法D混合2-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙醇(2.30g，10.6mmol)，乙酸(5.5mL)和发烟硝酸(6.5mL)。搅拌并加热至48-50℃2小时，然后冷却并加入冰水(20mL)，接着加入二氯甲烷(60mL)。分离有机相，用水(2×20mL)洗涤，并用10％碳酸钾水溶液(2×40mL)萃取。用二氯甲烷(10mL)洗涤该碱溶液并放入冰浴冷却。用浓盐酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(20mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为浅黄色针状物(1.89g，77％)。方法E混合2-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙醇(2.26g，10.4mmol)，亚硝酸钠(60mg)，乙酸(5mL)和浓硝酸(6mL，d＝1.42，70％，94mmol)。搅拌并加热至48-50℃2小时，然后冷却并用冰水(20mL)稀释。用二氯甲烷(2×30mL)萃取，用水(2×20mL)洗涤合并的有机相，并用10％碳酸钾水溶液(2×40mL)萃取。用二氯甲烷(10mL)洗涤该碱溶液并放入冰浴冷却。用浓盐酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×40mL)萃取。用水(20mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为浅黄色针状物(2.01g，83％)。
实施例42步骤d62-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙酸混合2-(4-(1-氧-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙基乙酸酯(5.0g，0.0197mol)，亚硝酸钠(100mg)，乙酸(10mL)和浓硝酸(8.7mL，d＝1.42，70％，0.137mol)。搅拌并加热至48-50℃5.5小时，然后冷却，用冰水(40mL)稀释。用二氯甲烷(2×70mL)萃取，用水(2×50mL)洗涤合并的二氯甲烷萃取液，真空浓缩至50mL。用10％碳酸钾水溶液(2×50mL)萃取，用二氯甲烷(20mL)洗涤该碱溶液并放入冰浴冷却。用浓盐酸小心酸化至pH3，并用二氯甲烷(2×60mL)萃取。用水(30mL)洗涤合并的二氯甲烷萃取液，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为晶状固体(4.12g，90％)。
其中R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7的式(X)的新中间体可以按流程J所述方法制备。在流程J中，所有取代基均如上定义，除非另有说明。
流程J
流程J提供制备其中R5是H，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基或-CONR6R7的式(X)的新中间体的各种常规合成方法。
在步骤a，结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物的酮官能团被还原，得到相应的结构(60)ω-卤代-卤代枯基醇化合物。
例如，使用，比如，适当还原剂如硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠或四甲基硼氢化铵将结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物还原的反应是在低级醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇中进行，反应温度从0℃到溶剂的回流温度，反应时间从1/2小时至8小时。其它适宜的还原剂有，例如，三叔丁基氢化铝锂和二异丁基氢化铝。这些还原反应在适当溶剂中如乙醚，四氢呋喃或二噁烷中进行，反应温度从0℃到溶剂的回流温度，反应时间从1/2小时至8小时。
催化还原反应可以用于从结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物到结构(60)适当ω-卤代-卤代枯基醇化合物的制备，在适宜的催化剂如Raney镍，钯，铂或钌催化剂存在下，使用氢气，在低级醇如甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇或乙酸或它们的混合溶剂中进行，或在异丙醇中用异丙醇铝进行。
另外，结构(10)适当的ω-卤代-卤代枯基酮化合物的手性还原反应，比如，用(+)-B-氯二异松莰烯基(pinocamphenyl)甲硼烷得到相应的结构(60)(R)ω-卤代-卤代枯基醇化合物，用(-)-B-氯二异松莰烯基甲硼烷得到相应的结构(60)(S)ω-卤代-卤代枯基醇化合物。其它适宜的手性还原剂有(R)和(S)-oxazaboro-lidine/BH3，钾9-O-(1，2∶5，6-二-O-异亚丙基(isopropylidine)-α-D-呋喃葡糖基)-9-硼双环(boratabicyclo)〔3.3.1〕壬烷，(R)和(S)-B-3-蒎基(pinanyl)-9-硼双环(borabicyclo)〔3.3.1〕壬烷，NB-Enantride，(R)-(+)和(S)-(-)-2，2′-二羟基-1，1′-联萘烷氧基氢化铝锂，(R)-(+)和(S)-(-)-2，2′-二羟基-6，6′-二甲基联苯基甲硼烷-胺复合物，三〔〔(1S，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己-1-基〕甲基〕铝，〔〔(1R，3R)-2，2-二甲基双环〔2.2.1〕庚-3-基〕甲基〕氯化铍，(R)-BINAP-钌复合物/H2和6，6′-二(二苯基膦基)-3，3′-二甲氧基-2，2′，4，4′-四甲基-1，1′-联苯。
在步骤b，如前面步骤a所述，结构(19)适当的ω-卤代-氰基枯基酮化合物的酮官能团被还原，得到相应的结构(61)ω-卤代-氰基枯基醇化合物。
在步骤c，如前面步骤a所述，结构(8)适当的ω-卤代-氰基枯基酮化合物的酮官能团被还原，得到相应的结构(62)ω-卤代-氰基枯基醇化合物。
在步骤d，如前面流程D步骤a所述，结构(60)适当的ω-卤代-卤代枯基醇化合物的α-卤代官能团被氰化，得到相应的结构(61)ω-卤代-氰基枯基醇化合物。
在步骤e，前面流程D步骤b所述，结构(62)适当的ω-卤代-氰基枯基醇化合物被氰化，得到相应的结构(61)ω-卤代-氰基枯基醇化合物。
在步骤f，如前面流程B步骤a所述，结构(62)适当的ω-卤代-氰基枯基醇化合物被卤化，得到相应的结构(60)ω-卤代-卤代枯基醇化合物。
在步骤g，如前面流程H步骤h所述，结构(60)适当的ω-卤代-卤代枯基醇化合物的α-卤代官能团被转化成相应的羧基，得到结构(64)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤h，如前面流程H步骤a所述，结构(61)适当的ω-卤代-氰基枯基醇化合物的腈官能团被转化成相应的酯，得到结构(63)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤i，如前面流程H步骤e所述，结构(61)适当的ω-卤代-氰基枯基醇化合物的腈官能团被转化成相应的酸，得到的结构(64)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤j，如前面流程H步骤b所述，结构(61)适当的ω-卤代-氰基枯基醇化合物的腈官能团被转化成相应的酰胺，得到的其中R6和R7均为氢的结构(65)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤k，如前面步骤a所述，结构(31)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物的酮官能团被还原，得到相应的结构(63)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤l，如前面步骤a所述，结构(46)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的酮官能团被还原，得到相应的结构(64)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤m，如前面步骤a所述，结构(40)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酮官能团被还原，得到相应的结构(65)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤n，如前面流程H步骤c所述，结构(63)适当的ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能团被水解，得到结构(64)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤o，如前面流程H步骤d所述，结构(64)适当的ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能团可用本领域普通技术人员熟知的技术和方法酯化，得到相应的结构(63)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤p，如前面流程H步骤g所述，结构(65)适当的ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能团可用本领域普通技术人员熟知的技术和方法酰胺化，得到相应的结构(57)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤q，如前面流程H步骤f所述，结构(65)适当的ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能团可用本领域已知的酸水解技术转化成相应的酸，得到结构(64)ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
另外，其中R5是-CH2OD的式(X)的新中间体可以按流程K所述方法制备。在流程K中，所有取代基均如上定义，除非另有说明。
流程K
D＝H，-C(＝O)CH3，-C(＝O)C6H5，在流程K，如前面流程J步骤a所述，结构(60)适当的ω′-卤代-α′-酮基-(2-甲基丙醇)苯化合物的酮官能团被还原，得到相应的结构(66)ω′-卤代-α′-羟基-(2-甲基丙醇)苯化合物。
其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的式(XI)的新中间体可以按流程L所述方法制备。在流程L中，所有取代基均如上定义，除非另有说明。
流程L
R5′is H，CN，COOalkyl or CONR6R7
流程L提供制备其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的式(XI)的新中间体的各种常规合成方法。
在步骤a，其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的结构(67)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物的ω′-卤代官能团被用结构(68)适当的哌啶化合物烷基化，得到相应的其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的结构(69)ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物。
例如，其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的结构(69)ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物可以通过其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的结构(67)适当的ω′-卤代-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物，在适当溶剂中，优选在适当非亲核碱中，并任选在催化量的碘源，如碘化钾或碘化钠存在下，与结构(68)适当的哌啶化合物反应来制备。反应时间从4小时到120小时，反应温度从约70℃至溶剂的回流温度。用于烷基化反应的适宜溶剂包括醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，或正丁醇；酮溶剂如环己酮，甲基异丁酮；烃溶剂如苯，甲苯或二甲苯；卤化烃如氯苯或二氯甲烷或二甲基甲酰胺。用于烷基化反应的适宜的非亲核碱包括无机碱，比如，碳酸氢钠，碳酸钾或碳酸氢钾，或有机碱如三烷基胺，比如，三乙胺或吡啶，或使用过量的结构(68)适当的哌啶化合物。
对于那些结构(68)的哌啶化合物，其中R1是羟基，在步骤a烷基化反应中使用的R1优选是未保护的。但存在于结构(68)哌啶化合物中的那些羟基官能团，其中R1是羟基，可以用适当保护基保护。对结构(68)哌啶化合物(其中R1是羟基)的适当保护基的选择和使用是本领域普通技术人员已知的，并在文献“Protective Groups inOrganic Syntheses″，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，对于那些存在的羟基官能团的适当保护基包括醚如四氢噻喃基，四氢噻吩基，2-(苯基氢硒基)乙醚，邻-硝基苄基醚，三甲基甲硅烷基醚，异丙基二甲基甲硅烷基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，叔丁基二苯基甲硅烷基醚，三苄基甲硅烷基醚，三异丙基甲硅烷基醚；和酯如乙酸乙酯，异丁酸酯，新戊酸酯，金刚烷酸酯(adamantoateester)，苯甲酸酯，2，4，6-三甲基苯甲酸(米酮酸)酯，碳酸甲酯，对-硝基苯基碳酸酯，对-硝基苄基碳酸酯，S-苄基硫代碳酸酯和N-苯基氨基甲酸酯。
结构(68)哌啶化合物是本领域任何普通技术人员很容易得到的，或按下列文献所述得到美国专利4,254,129，1981年3月3日；美国专利4,254,130，1981年3月3日；美国专利4,285,958，1981年4月25日和美国专利4,550,116，1985年10月29日。其中R1和R2在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键的结构(68)哌啶化合物可以通过其中R1是羟基的相应化合物进行现有技术中已知的脱水反应，如在强酸溶液中回流，来制备。
结构(68)哌啶化合物包括前面提供的式(I)和(XI)的哌啶衍生物，其中R1和R2合在一起形成介于带有R1和R2的碳原子之间的第二个键，或R1代表羟基，m是整数0。
在步骤b，如前面步骤a所述，其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的结构(70)适当的ω′-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物的ω′-卤代官能团被结构(68)适当的哌啶化合物烷基化，得到其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的相应的结构(71)ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物。
在步骤c，其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的结构(69)适当的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物的酮官能团被还原，得到其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的相应的结构(71)ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物。
例如，其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的结构(69)适当的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物的还原反应，比如，使用适当还原剂如硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠或四甲基硼氢化铵，在低级醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇中进行，反应温度从0℃到溶剂的回流温度，反应时间从约1/2小时到8小时。其它适当还原剂有，例如，三叔丁基氢化铝锂和二异丁基氢化铝。这些还原反应是在适当溶剂如乙醚，四氢呋喃或二噁烷中进行，反应温度从0到溶剂的回流温度，反应时间从约1/2小时到8小时。
在由其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的结构(69)适当的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物制备其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的相应的结构(71)ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物时也可以使用催化还原反应。在适当催化剂如Raney镍，钯，铂或钌催化剂存在下，在低级醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇，或乙酸，或它们的混合物中使用氢气，或在异丙醇中使用异丙醇铝。
在那些其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7并且其中R1和R2一起在带有R1和R2的碳原子之间形成第二个键的结构(69)的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物的催化还原反应中，使用硼氢化钠或硼氢化钾的还原是优选的。
另外，其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的结构(69)适当的ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物的手性还原反应，比如，用(+)-B-氯二异松莰烯基甲硼烷得到其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的相应的结构(69)(R)-ω′-哌啶-α′-酮基-α，α-二甲基苯基化合物，用(-)-B-氯二异松莰烯基甲硼烷得到其中R5是氢，CN，COO烷基或CONR6R7的相应的结构(69)(S)-ω’-哌啶-α’-酮基-α，α-二甲基苯基化合物。其它适宜的手性还原剂有(R)和(S)-oxazaborolidine/BH3，钾9-O-(1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡糖基)-9-硼双环〔3.3.1〕壬烷，(R)和(S)-B-3-蒎基-9-硼双环〔3.3.1〕壬烷，NB-Enantride，(R)-(+)和(S)-(-)-2，2′-二羟基-1，1′-联萘烷氧基氢化铝锂，(R)-(+)和(S)-(-)-2，2′-二羟基-6，6′-二甲基联苯基甲硼烷-胺复合物，三〔〔(1S，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己-1-基〕甲基〕铝，〔〔(1R，3R)-2，2-二甲基双环〔2.2.1〕庚-3-基〕甲基〕氯化铍，(R)-BINAP-钌复合物/H2和6，6′-二(二苯基膦基)-3，3′-二甲氧基-2，2′，4，4′-四甲基-1，1′-联苯。
用于流程L的起始原料对于任何本领域普通技术人员来说都是很容易得到的。
下列实施例为流程K所述合成的具体体现。但是应该理解这些实施例仅作为一种说明而不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下列术语具有指定含义“g”表示克；“mmol”表示毫摩尔；“mL”表示毫升；“bp”表示沸点，“℃”表示摄氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩尔。
实施例43步骤a4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸甲酯混合4′-(4-氯-1-氧丁基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(0.335mol)，α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(101.8g，0.335mol)，碳酸氢钾(83.8g，0.838mol)，碘化钾(1.00g，0.006mol)，甲苯(600mL)和水(220mL)。在回流下搅拌72小时，加入甲苯(200mL)和去离子水(100mL)。在80℃用助滤剂过滤并分离有机相。干燥(MgSO4)，过滤并用色谱纯化得到标题化合物。
实施例44步骤a4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸乙酯方法A从含有4′-(4-氯-1-氧丁基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和二甲苯溶液(得自实施例11，方法G)的反应烧瓶上除去蒸馏管并再连接回流冷凝器。在室温加入氮杂环酮醇(azacylonol)游离碱(178.28g，0.660mol)(已从甲苯中重结晶)并在加热套加热的同时以175RPM搅拌。当反应浆液的温度达到137℃(大约30分钟)后，搅拌反应5.5小时，保持温度在137-144℃之间。移去加热套，加入混合的二甲苯(100mL)并使反应浆液冷却至64℃。增加搅拌速度至300RPM并加入冰醋酸(15.17g，0.253mol)。用加热套加热保持温度在64-69℃1.9小时，用15分钟从64℃冷却至60℃；用32分钟从60℃冷却至50℃；用33分钟从50℃冷却至42℃。在42℃通过350mL粗的烧结玻璃漏斗吸滤并用混合的二甲苯(200mL)在室温洗涤滤饼。将滤液在室温放置过夜然后装入1L烧瓶中。加入异丙醇(40mL)并安装一个顶部浆形搅拌器。以150RPM搅拌，在室温慢慢加入37％浓盐酸水溶液头17分钟内加入2.00g，在245分钟内加入全部33.13g HCl。将浆液浸提后，通过350mL粗的烧结玻璃漏斗吸滤来收集固体，并用新鲜二甲苯(200mL)和正庚烷(100mL)先后洗涤滤饼。在47℃真空干燥滤饼2.5天得到标题化合物为米色固体(141.17g，81％)。
用旋转蒸发器浓缩滤液得到稠的固体和浆液剩余物(23.78g)。加入丙酮(68g)并用涡旋搅拌直到浆液溶解或释放成为固体。通过中等烧结玻璃漏斗吸滤收集固体，用新鲜丙酮(17g)洗涤并真空干燥得到标题化合物为淡棕色固体(3.75g)。方法B将4′-(4-氯-1-氧丁基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和二甲苯溶液(得自实施例11，方法G)装入1L，3-颈圆底烧瓶中并加入从甲苯中重结晶的氮杂环酮醇游离碱(192.2g，0.719mol)。用顶部搅拌器搅拌所得浆液并加热到140℃5.5小时。冷却至室温并加入4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸乙酯盐酸化物(33.8g，0.0318mol)和氮杂环酮醇盐酸化物(0.0534mol)，在混合二甲苯(100ml)中浆化的混合物。在搅拌下再加热所得浆液至135℃，然后慢慢冷却至室温。真空过滤并用二甲苯洗涤滤饼。真空干燥滤饼得到固体(122.4g)。用旋转蒸发器浓缩滤液得到486g物质，在70-80℃和1.5小时内滴加91g(2.75g，0.0753mol)气体HCl(5.6g)的绝对2B乙醇(180mL)溶液。慢慢冷却至30℃并真空过滤。用混合二甲苯洗涤滤饼，在50℃真空干燥得到标题化合物为固体(49.1g)。
向滤液(得自第二次滤饼)加入绝对2B乙醇(100mL)，加热至50℃，喷雾气体HCl(约5g)至溶液中。再加入混合二甲苯(170mL)和绝对2B乙醇(100mL)并加热至70℃。再喷雾HCl气体直到加入总HCl为10g(0.274mol)。冷却至50℃并搅拌2小时然后冷却至室温并搅拌过夜。
从浆液中减压(80mm，釜温为50-70℃)蒸馏出总体积为240mL的乙醇和二甲苯。在1小时内冷却至30℃并真空过滤。用甲苯洗涤滤饼并在50℃真空干燥得到标题化合物为固体(119.2g)。方法C将4′-(4-氯-1-氧丁基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(15.00g，49.53mmol)，氮杂环酮醇游离碱(29.66g，49.53mol)和混合二甲苯(60mL)装入250mL，配有磁搅拌棒和回流冷凝器的1-颈圆底烧瓶中。15分钟内将反应混合物加热至回流，然后继续回流5.5小时。依次冷却至室温和冰/水浴温度。通过用粗烧结玻璃漏斗吸滤从有机二甲苯溶液中分离固体，用冷二甲苯(25mL)洗涤滤饼并在60℃真空箱中干燥得到标题化合物为米色固体(16.21g)。方法D将氮杂环酮醇游离碱(35.00g，125.68mmol)，4′-(4-氯-1-氧丁基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(17.30g，57.13mmol)和混合二甲苯(60mL)装入250mL颈圆底烧瓶中。用加热套在13分钟内加热至回流，用磁搅拌棒搅拌并加热回流6.3小时。从反应烧瓶中除去热量并用冰/水浴冷却。通过粗烧结玻璃漏斗吸滤冷反应浆液并用新鲜混合二甲苯(40mL)洗涤滤饼。在40℃真空干燥滤饼过夜得到标题化合物为固体(17.87g)。
加入37％浓HCl(2.18g，22.1mmol)到滤液中，用磁搅拌棒搅拌。在室温搅拌过夜，通过粗烧结玻璃漏斗吸滤并用新鲜的混合二甲苯(35mL)洗涤。在50℃真空干燥滤饼得到标题化合物为固体(8.23g)。
加入37％浓HCl(6.42g，65.2mmol)到滤液中，用磁搅拌棒搅拌。加入混合二甲苯(70mL)并在室温通过粗烧结玻璃漏斗吸滤。用新鲜的混合二甲苯(50mL)洗涤并真空干燥滤饼得到标题化合物为固体(27.25g)。
重结晶纯化如下在磁搅拌棒搅拌下，在500mL圆底烧瓶中混合标题化合物(15g)，绝对2B乙醇(45mL)和正-庚烷(90mL)。在搅拌下加热回流30分钟，用冰/水浴冷却并通过粗烧结玻璃漏斗吸滤收集固体。用3∶1正-庚烷/乙醇(24mL)洗涤滤饼并在55℃真空干燥得到标题化合物为白色固体。
实施例45步骤c4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羟基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸加入硼氢化钠(0.105g，2.77mmol)至氢氧化钠(0.053g，1.33mmol)的去离子水(2mL)溶液中并逐滴加到4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸盐酸化物(0.70g，1.31mmol)的乙醇(30mL)溶液中。在室温和pH7-8搅拌3.5小时。真空蒸发溶剂并用二氯甲烷(15mL)和去离子水(15mL)洗涤剩余物。干燥(MgSO4)，用气体氯化氢酸化至pH为3并蒸发溶剂。搅拌下加入乙醚，过滤白色固体并再用乙醚洗涤。干燥得到标题化合物。
实施例46步骤c(R)-4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羟基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，乙酯溶解(+)-B-氯二异松莰烯基硼烷(2.5g，7.8mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中。加入4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，乙酯(2g，3.54mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。在室温搅拌3天并冷却至0℃。加入水(1mL)和30％过氧化氢(2mL)并搅拌20分钟。加入二氯甲烷(30mL)并依次用盐水(30mL)，碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂并用色谱纯化得到标题化合物。
实施例47步骤c(S)-4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羟基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，乙酯溶解(-)-B-氯二异松莰烯基硼烷(2.5g，7.8mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中。加入4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，甲酯(3.54mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。在室温搅拌3天并冷却至0℃。加入水(1mL)和30％过氧化氢(2mL)并搅拌20分钟。加入二氯甲烷(30mL)并依次用盐水(30mL)，碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂并用色谱纯化得到标题化合物。
实施例48步骤aN，N-二甲基-2-(4-{4-〔4-(羟基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-异丁酰胺溶解N，N-二甲基-2-〔4-(4-氯丁酰基)-苯基〕异丁酰胺(1.00g，3.38mmol)于二甲苯(3mL)中并加入α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(1.09g，4.07mmol)和碳酸氢钾(0.68g，6.76mmol)的水溶液(2.5ml)。在100℃加热20小时用吸管除去热水，用乙酸乙酯(20ml)稀释并用水(20ml)洗涤。冷却有机相至室温，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂并用硅胶色谱(9∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化和重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.13g，63％)为晶状固体；mp135-137℃。
实施例49步骤cN，N-二甲基-2-(4-{1-羟基-4-〔4-(羟基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-异丁酰胺溶解N，N-二甲基-2-(4-{4-〔4-(羟基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-异丁酰胺(3.00g，5.69mmol)于乙醇(30mL)，用冰/水浴冷却并加入硼氢化钠(0.87g，23.04mmol)的四氢呋喃(10mL)。除去冷却浴并在室温搅拌2.5小时。加入水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)并分离各相。用乙酸乙酯(20mL)萃取水相，干燥(MgSO4)并真空蒸发溶剂，得到标题化合物(3.06g，100％)为白色泡沫；mp 166-169℃。MS(CI，CH4)m/e 529(M++1)，280，183。元素分析C34H44N2O3·0.3H2O计算值C，77.24；H，8.39；N，5.30；实测值C，76.99；H，8.36；N，5.17.
实施例50步骤aN-甲氧基-N-甲基-2-(4-{4-〔4-(羟基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-异丁酰胺溶解N-甲氧基-N-甲基-2-〔4-(4-氯丁酰基)-苯基〕-异丁酰胺(1.44g，4.62mmol)于2∶1二甲苯/水(5mL)并加入α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(1.36g，5.07mmol)和碳酸氢钾(0.93g，9.24mmol)。在108℃加热22小时，用吸管除去热水，冷却至室温并搅拌2天。真空蒸发溶剂并用硅胶色谱(10∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化和重结晶(乙酸乙酯)得到标题化合物(1.77g，71％)为晶状固体；mp 159-160.5℃。MS(CI，CH4)m/e 543(M++1)，293，250，183。元素分析C34H42N2O4·0.3H2O计算值C，74.50；H，7.83；N，5.11；实测值C，74.75；H，7.96；N，5.15。
实施例51步骤CN-甲氧基-N-甲基-2-(4-{1-羟基-4-〔4-(4-羟基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-异丁酰胺溶解N-甲氧基-N-甲基-2-(4-{4-〔4-(4-羟基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-异丁酰胺(8.83g，16.27mmol)于3.5∶1甲醇/四氢呋喃(85mL)。在室温和20分钟内分8批加入硼氢化钠(0.62g，16.27mmol)。室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，溶解剩余物于乙酸乙酯(60mL)中并加水(25mL)。室温搅拌10分钟，分离各相并用盐水(2X25mL)洗涤有机相。合并有机相，用乙酸乙酯(35mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂并干燥得到标题化合物(8.89g，100％)为泡沫；mp 80-83℃。MS(CI，CH4)m/e 545(M++1)，280，236，183。元素分析C34H44N2O4·0.2H2O计算值C，74.47；H，8.16；N，5.12；实测值C，74.08；H，8.16；N，4.93。
实施例52步骤a1-〔4-(1，1-二甲基-2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)苯基〕-4-〔4-(羟基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁-1-酮溶解4-氯-1-〔4-(1，1-二甲基-2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基〕-丁-1-酮(6.88g，21.38mmol)于二甲苯(14mL)中并加入α，α-二苯基-4-哌啶甲醇盐酸化物(6.50g，23.51mmol)和碳酸钾(6.14g，4.44mmol)的水(30mL)悬浮液。在100℃加热24小时，冷却至室温，加入二氯甲烷(100mL)并分离各相。用二氯甲烷(100mL)萃取水相，用水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发溶剂并用硅胶色谱(4∶1乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(8.20g，70％)为米色固体。元素分析C36H44N2O3·2H2O计算值C，77.72；H，8.04；N，5.08；实测值C，77.38；H，7.91；N，4.93。
实施例53步骤c2-(4-{1-羟基-4-〔4-(羟基二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁基}-苯基)-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮溶解1-〔4-(1，1-二甲基-2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基〕-4-〔4-(羟基-二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁-1-酮(0.55g，1.00mmol)于甲醇(10mL)，并于10℃加入硼氢化钠(38mg，1.00mmol)。室温搅拌2小时，真空蒸发溶剂，并将剩余物溶解于二氯甲烷(60mL)。加水(10mL)并搅拌10分钟。分离各层，用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发溶剂，得到标题化合物为白色泡沫(0.53g，96％)；mp 87-93℃。
实施例54步骤a4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，乙酯盐酸化物将2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，乙酯(15.0g，49.53mmol)和α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(29.66g，106.4mmol)溶解于二甲苯(60mL)。回流5.5小时，在冰浴中冷却，过滤，并用冷二甲苯(25mL)洗涤。通过硅胶(20g)过滤滤液，然后用二甲苯(40mL)洗涤硅胶。搅拌的同时加入二甲苯(60mL)和浓盐酸(6.45g，65.6mmol)。再加入二甲苯(40mL)并搅拌2小时。过滤，用二甲苯(50mL)洗涤，真空干燥，用乙醇(60mL)和己烷(120mL)的混合物在70-72℃浆化30分钟。过滤，用3∶1 v/v正庚烷/乙醇溶液(30mL)洗涤，干燥，得到标题化合物为淡白色固体(19.7g，70％)；mp 206-208℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(m，4H)，7.15(m，4H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，2.93(m，4H)，2.37(m，3H)，2.2(broads，1H)，1.92(m，4H)，1.59(s，6H)，1.39(m，4H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ199.5，176.1，149.8，146.0，135.5，128.2，128.1，126.4，125.9，125.7，79.4，61.0，57.8，53.9，46.7，44.1，36.3，26.3，26.2，21.9，14.0；IR(CDCl3)3514，2945，1726，1682，1446，1254，1147 1097cm-1；元素分析C34H41O4N·HCl计算值C，72.39；H，7.50；N，2.48；实测值C，71.68；H，7.52；N，2.34。
实施例55步骤a4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，甲酯盐酸化物将2-〔4-(4-氯-丁酰基)-苯基〕-2-甲基-丙酸，甲酯(2.82g，10.0mmol)和α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(5.58g，21.0mmol)溶解于甲苯(20mL)中。回流29小时，在冰浴中冷却，过滤。通过硅胶(5g)过滤滤液，然后用甲苯(10mL)洗涤硅胶。真空蒸发溶剂，并将剩余物溶解于乙醚(100mL)中。加入氯化氢水溶液并过滤，得到标题化合物为米色粉末(4.2g，76％)；mp 165-175℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(m，4H)，7.18(m，2H)，3.64(s，3H)，2.96(m，4H)，2.42(m，4H)，1.96(m，4H)，1.62(s，6H)，1.41(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ199.1，176.3，149.4，145.8，135.5，128.1，128.0，127.7，126.3，125.7，1225.6，79.4，57.9，54.0，52.4，46.9，44.1，36.4，26.4，26.3，22；MS(CI/NH3)514(100(M+H))，293(4)，268(7).元素分析C33H39O4N·HCl计算值C，72.05；H，7.33；N，2.55；实测值C，71.85；H，7.23；N，2.33。
实施例56
步骤c4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羟基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，甲酯盐酸化物将4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，甲酯盐酸化物(550mg，1.00mmol)溶解于甲醇(5mL)，并分三批加入硼氢化钠(62.8mg)。搅拌1小时，加入50％氢氧化钠水溶液(800mg)，搅拌的同时加热至回流。3小时后冷至-10℃，用10分钟加入近1.5mL 6N HCl。过滤固体并用冰水(12mL)洗涤，使最终滤液的pH＝5。真空干燥(50-60℃，10-1mm)所得固体过夜，得到标题化合物(515mg，94％)；mp 165-180℃。
1H NMR(300MHz，5％MeOD4in CDCl3)δ7.50(d，J＝7.3Hz，4H)，7.30(m，8H)，7.18(t，J＝7.0Hz，2H)，4.66(t，J＝5.3Hz，1H)，3.47(m，6H)，2.97(m，2H)，2.69(m，3H)，1.6-2.2(m，6H)，1.55(s，6H)；13C NMR(75MHz，5％MeOD4in CDCl3)δ179.1，145.3，143.8，142.3，128.2，126.6，125.7，125.5，125.4，78.4(bis benzylic)，72.5(benzylic)，57.4，53.2，46.2，24.2，35.9，26.6，24.1，20.8Ms(CI/NH3)502(100(M+H))，280(5)，200(10).
实施例57步骤c2-(4-(1-羟基-4-(4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基)-丁基)-苯基)-2-甲基-丙醇将2-(4-(1-氧-4-(4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基)-丁基)-苯基)-2-甲基-丙醇溶解于甲醇(450mL)，并在室温搅拌15分钟。用15分钟滴加硼氢化钠(2.25g，0.06mol)的水溶液(10mL)。再搅拌30分钟，然后放入冰浴冷却。缓慢加入浓盐酸(4mL)和水(8mL)，再搅拌20分钟。真空蒸发溶剂，在二氯甲烷(150mL)和水(70mL)之间分配剩余物。分离有机相，用二氯甲烷(25mL)萃取水相。用水(2×50mL)洗涤合并的有机相，真空蒸发溶剂，重结晶(丙酮)，得到标题化合物为白色针状物(9.53g，79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.50(4H，m)，7.23(8H，m)，7.12(2H，m)，5.34(1H，s，br)，4.65(1H，t)，4.45(1H，5)，3.38(2H，t)，2.60(2H，m)，2.44(2H，m)，2.20(2H，t)，1.62(2H，t)，1.50(6H，m)，1.98(6H，s)；13C NMR(DMSO-d6)δ147.2，146.0，143.4，127.6，125.6，125.5，125.2，78.4，72.0，70.9，58.0，53.6，53.5，43.6，38.0，30.5，25.9，25.5，23.1.
此外，式(XI)的新中间体可以按流程M所述方法制备。在流程M中，所有取代基均如上定义，除非另有说明。
流程M
W＝-C(＝O)-or-CH(OH)-
流程M提供制备式(XI)的新中间体的各种常规合成方法。
在步骤a，如前面流程D步骤b所述，结构(72)适当的ω′-哌啶-2-甲基乙基苯基化合物被氰化，得到相应的结构(73)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基乙腈化合物。
在步骤b，如前面流程B步骤a所述，结构(72)适当的ω′-哌啶-2-甲基乙基苯基化合物被卤化，得到相应的结构(74)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基卤化合物。
在步骤c，如前面流程H步骤a所述，结构(73)适当的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基乙腈化合物的腈官能团被转化成相应的酯，得到相应的结构(75)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤d，如前面流程H步骤h所述，结构(74)适当的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基卤化合物的卤官能团被转化成相应的羧基，得到相应的结构(76)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤e，如前面流程H步骤e所述，结构(73)适当的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基乙腈化合物的腈官能团被转化成相应的羧基，得到结构(76)的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤f，如前面流程H步骤b所述，结构(73)适当的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯基乙腈化合物的腈官能团被转化成相应的酰胺，得到结构(77)的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤g，如前面流程H步骤c所述，结构(75)适当的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物的羧基酯官能团被水解，得到相应的结构(76)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
在步骤h，如前面流程H步骤d所述，结构(76)适当的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能团可用本领域普通技术人员熟知的技术和方法酯化，得到相应的结构(75)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸酯化合物。
在步骤i，如前面流程H步骤g所述，结构(76)适当的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物的羧基官能团可用本领域普通技术人员熟知的技术和方法酰胺化，得到相应的结构(77)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物。
在步骤j，如前面流程H步骤f所述，结构(77)适当的ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酰胺化合物的酰胺官能团被现有技术中已知的酸水解技术转化成相应的酸，得到相应的结构(76)ω′-哌啶-α，α-二甲基苯乙酸化合物。
用于流程M的起始原料对于任何本领域普通技术人员来说都是很容易得到的。
下列实施例为流程M所述合成的具体体现。但是应该理解这些实施例仅作为一种说明而不以任何方式限制本发明的范围。这里所用的下列术语具有指定含义“g”表示克；“mmol”表示毫摩尔；“mL”表示毫升；“bp”表示沸点，“℃”表示摄氏度；“mmHg”表示毫米汞柱；“μL”表示微升；“μg”表示微克；及“μM”表示微摩尔。
实施例58步骤g4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸盐酸化物将4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-氧丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸，甲酯(0.131mmol)溶解于甲醇(2.5mL)中，并加入10％氢氧化钠(769mL，1.92mol)。回流搅拌1.5小时，冷至68℃，真空蒸发溶剂得到剩余物。加入氯仿(1L)并搅拌直到固体溶解。分离有机相，用氯仿(3×300mL)萃取水相。合并有机相，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂得到剩余物。用醚的HCl处理该剩余物，过滤并干燥，得到标题化合物。
实施例59步骤j4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羟基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸将N-甲氧基-N-甲基-2-(4-{1-羟基-4-〔4-(羟基二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-异丁酰胺(8.35g，15.33mmol)溶解于异丙醇(50mL)中，并加入10％氢氧化钾(8.63g，153.7mmol)。加热回流2小时，再加入氢氧化钾(4.35g，77.5mmol)，然后加热回流16小时。冷至室温，滴加浓盐酸直到pH＝3。用水(100mL)稀释，剧烈搅拌2小时。加入乙酸乙酯(30mL)并搅拌1小时。过滤得到标题化合物为米色固体(7.15g，87％)。MS(CI，CH4)m/e 502(M++1)，107。元素分析C32H39NO4·HCl·2.6H2O计算值C，65.70；H，7.61；N，2.39；实测值C，65.25；H，7.70；N，2.36。
实施例60步骤j4-〔4-〔4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基〕-1-羟基丁基〕-α，α-二甲基苯乙酸将N，N-二甲基-2-(4-{1-羟基-4-〔4-(羟基二苯基甲基)-哌啶-1-基〕-丁酰基}-苯基)-异丁酰胺(15.33mmol)溶解于异丙醇(50mL)中，并加入氢氧化钾(8.63g，l53.7mmol)。加热回流2小时，再加入氢氧化钾(4.35g，77.5mmol)，然后加热回流16小时。冷至室温，滴加浓盐酸直到pH＝3。用水(100mL)稀释，剧烈搅拌2小时。加入乙酸乙酯(30mL)并搅拌1小时。过滤得到标题化合物(41％)。
作为本领域技术人员应该认识到，流程A至M所述带有羟基或酚官能团的化合物可以在用于流程A至M所述的合成之前用适当的保护基保护。例如，用于酚羟基的适当保护基包括甲醚，2-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)，环己醚，邻硝基苄基醚，9-蒽基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，乙酸酯，苯甲酸酯，氨基甲酸甲酯，氨基甲酸苄酯，新戊酸芳基酯和甲磺酸芳基酯。
作为本领域技术人员应该认识到，流程A至M所述带有α-酮官能团的化合物可以在用于流程A至M所述的合成之前用适当的保护基保护。对于酮基的适当保护基的选择和利用是本领域技术人员已知的，并在文献“Protective Groups in Organic Syntheses”，Theodo-ra W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。例如，对酮官能团适当的保护基包括无环缩醛和无环缩酮如二甲基乙缩醛；环缩醛和环缩酮如1，3-二噁烷和1，3-二氧戊环；二硫缩醛和二硫缩酮如1，3-二噻烷和1，3-二硫戊环；半硫缩醛和半硫缩酮，O-取代的氰醇，取代的hydrozones，亚胺，噁唑烷，咪唑烷和噻唑烷。
作为本领域技术人员应该认识到，流程A至M所述带有保护的羟基和/或酮官能团的化合物可以在用于流程A至M所述的任何步骤之前与适当的脱保护剂反应。对于适当脱保护剂的选择和利用是本领域技术人员已知的，并在文献“Protective Groups in Or-ganic Syntheses”，Theodora W.Greene，Wiley(1981)中有所描述。适当脱保护剂的实例有无机酸，强有机酸，Lewis酸，无机碱水溶液，催化氢化作用等等。
例如，带有保护羟基酮官能团的流程A至M所述任一化合物上的β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)保护基的裂解，比如，可以通过在室温下使用三氟乙酸，或根据E.J.Corey et al.，Tetrahedron Let-ters，11，809-812，1976中一般方法在约25℃使用5-8当量粉状无水溴化锌在二氯甲烷中实现。
另外，结构(71)ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物的(R)和(S)异构体可以用本领域普通技术人员已知的技术和方法制备。
例如，将结构(71)ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物的(R)和(S)异构体的混合物进行手性色谱即可分别得到结构(71)(R)-ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物和结构(71)(S)-ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物。
另外，结构(70)ω-卤代-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物和结构(71)ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物的各(R)和(S)异构体可以通过本领域普通技术人员已知的技术和方法以及文献“Enanatiomers，Racemates，and Resolutions”，Jacques，Colletand Wilen，Wiley(1981)所述方法制备。
这些方法之一是结构(71)ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物的(R)和(S)异构体的混合物与适当的手性酸反应，得到相应的非对映的酸加成盐混合物。结构(71)(R)-ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基手性酸加成盐化合物和结构(71)(S)-ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基手性酸加成盐化合物可以通过重结晶得到；结构(71)ω′-哌啶-(R)-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物和结构(71)ω′-哌啶-(S)-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物可以通过将结构(71)ω′-哌啶-(R)-α′-羟基-α，α-二甲基苯基手性酸加成盐化合物和结构(71)ω′-哌啶-(S)-α′-羟基-α，α-二甲基苯基手性酸加成盐化合物置于碱中而使哌啶上的氮从酸加成盐复合物中游离出来的方法得到。适当的手性酸的实例有酒石酸(+)，(-)，O，O′-二苯甲酰基酒石酸(+)，(-)，O，O′-二对甲苯基酒石酸(+)，(-)，2-硝基tartranillic酸(+)，(-)，扁桃酸(+)，(-)，马来酸(+)，(-)，2-苯氧基丙酸(+)，氢化阿托酸(+)，(-)，N-乙酰基亮氨酸(-)，(+)，N-(α-甲基苄基)琥珀酰胺(+)，(-)，N-(α-甲基苄基)邻氨甲酰苯甲酸(+)，(-)，樟脑-10-磺酸(+)，3-溴樟脑-9-磺酸(+)，(-)，樟脑-3-磺酸(+)，奎宁酸(+)，(-)，二-O-异亚丙基-2-氧-L-古洛糖酸(-)，拉沙里菌素(-)，1，1′-联萘基-2，2′-磷酸(+)，(-)，chloestenone磺酸。
另外，结构(71)ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物的各(R)和(S)异构体可以通过结构(71)ω′-哌啶-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物的(R)和(S)异构体的混合物与适当的有机手性酸反应来制备，得到相应的非对映酸酯混合物。结构(71)ω′-哌啶-(R)-α′-酯-α，α-二甲基苯基化合物和结构(71)ω′-哌啶-(S)-α′-酯-α，α-二甲基苯基化合物分别可以通过重结晶或色谱法得到；结构(71)ω′-哌啶-(R)-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物和结构(71)ω′-哌啶-(S)-α′-羟基-α，α-二甲基苯基化合物分别可以通过结构(71)ω′-哌啶-(R)-α′-酯-α，α-二甲基苯基化合物和结构(71)ω′-哌啶-(S-α′-酯-α，α-二甲基苯基化合物水解得到。
权利要求
1.一种下式的化合物
其中A是氢或羟基。
2.一种下式的化合物
其中A是氢或羟基。
3.一种下式的化合物
其中A是氢或羟基。
4.一种下式的化合物
其中A是氢或羟基。
5.一种下式的化合物
其中A是氢或羟基。
6.一种下式的化合物
其中A是氢或羟基。
7.一种下式的化合物
其中Hal是Cl，Br或I；n是整数1-5；A是氢或羟基；R5是H，OH，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基，-C(＝NH)O烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的，R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基。
8.一种下式的化合物
其中Hal是Cl，Br或I；n是整数1-5；A是氢或羟基；R5是H，OH，Br，Cl，I，CN，-COOH，-COO烷基，-C(＝NH)O烷基或-CONR6R7，其中烷基部分具有1-6个碳原子，是直链或支链的，R6和R7各自独立地为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或R6和R7与氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉，条件是R6和R7不能同时代表C1-C6烷氧基。
9.一种下式的化合物
其中Hal是Cl，Br或I；n是整数1-5；A是氢或羟基。
10.一种下式的化合物
其中A是氢或羟基。
11.一种下式的化合物
全文摘要
本发明涉及用于制备下式的某些抗组胺哌啶衍生物的新中间体和方法,其中W代表－C(=O)－或－CH(OH)－;R
文档编号A61P37/00GK1274711SQ0010103
公开日2000年11月29日 申请日期1994年5月26日 优先权日1993年6月25日
发明者R·C·卡鲁斯, R·M·斯特罗姆, C·L·斯克特奇尼, W·J·克鲁佩, R·A·沃尔夫, A·A·卡里, D·E·鲁迪斯尔, G·帕佐尼, D·A·海, W·W·吴 申请人:默里尔药物公司