专利名称：组胺对升高血液组胺水平的应用的制作方法
技术领域：
本发明背景发本明涉及组胺和其它药物联合给药以治疗肿瘤或感染性疾病的方法。其它药物可以是与组胺协同作用而刺激天然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)增殖和/或细胞毒性的活性的药物。此外，该附加药物可以是化疗药、抗病毒药、疫苗或抗菌素。组胺联合用药方法还包括与组胺协同作用而促进NK和CTLs细胞毒性的药物以及化疗药物。
本发明还涉及在延长的时间内提高循环血液中组胺水平低下个体的循环血液中的组胺水平。此种低下的组胺水平可能由肿瘤、病毒或其他传染性因子或病理状态所致。
本发明基于一项令人惊讶的发现，即尽管先前报道组胺的体内半衰期很短，在组胺末次给药后取得稳定而有益的循环血液组胺水平并使这种有益水平保持数小时或数天是可能的。这项发现促成了组胺给药保持有益的循环血液组胺水平的治疗方法与其它药物疗法的联合。本发明还涉及组胺给药方法的改进。下面给出此项发现导致本发明的简要回顾以说明本发明的由来。A．与产生免疫反应相关的细胞类型新近抗肿瘤和抗病毒方案已将重点放在以宿主免疫系统作为处理和治疗肿瘤和抗病毒的手段。免疫系统涉及识别和破坏在宿主体内存在的异体细胞和生物体的复杂机制。利用自身免疫机制达到有效治疗恶性肿瘤和病毒感染是很有前景的方法。
免疫反应由一系列各具其自身特点和作用的效应细胞执行。一类效应细胞，B细胞，产生针对侵入宿主的外源抗原的抗体，抗体与补体系统联合，直接破坏带有目标抗原的细胞或生物体。
另一类效应细胞，T细胞，被分为在免疫反应中执行不同功能的亚群。T辅助细胞分泌的细胞因子促进对于形成有效免疫反应必须的其它细胞增殖，而T抑制性细胞下调免疫反应。第三亚群T细胞，细胞毒性T细胞(CTL)，能够直接溶解那些表面存在异体抗原的靶细胞。
再一类效应细胞是天然杀伤细胞(NK细胞)，一类能够立即识别并破坏病毒感染细胞和多种恶性肿瘤细胞的淋巴细胞。NK细胞的这种特性使其在基于宿主自身免疫系统作为抗恶性肿瘤和病毒武器的抗癌和抗病毒治疗中成为有吸引力的候选者。B．与介导免疫反应有关的细胞因子前文所列多种效应细胞之间相互作用受到一系列的化学因子活动的影响，后者根据需要促进或降低免疫反应。这些化学介质可由效应细胞自身产生并影响与产生因子细胞相同或不同的免疫细胞的活性。
一类免疫反应的化学介质是细胞因子，一类刺激免疫系统的细胞成分增殖反应的分子。
白介素-2(IL-2)是T细胞合成的细胞因子，IL-2及其在T细胞增殖(expansion)对抗原反应中的作用首先被鉴定(Smith，K.A.Science2401169(1988))。已知IL-2对于细胞毒性效应T细胞(CTLs)的充分成熟(full development)是必要的，其在宿主防御病毒中起重要作用。数项研究已经证实IL-2具有抗肿瘤作用，这使其成为有前景的治疗恶性肿瘤药物(例见，Lotze，M.T.等，见K.A.Smith主编“白介素2”，Academic Press，Inc.出版，San Diego，CA，237页(1988)；Rosenberg，S.，Ann.Surgery 208121(1988))。事实上，IL-2已经被用于治疗恶性黑色素瘤、肾细胞癌、和急性骨髓性白血病患者(Rosenberg，S.A.等，新英格兰医学杂志，316889-897(1978)；Bukowski，R.M.等，J.Clin.Oncol.7477-485(1989)；Foa，R.等，Br.J.Haemato1.77491496(1990))。
NK细胞似乎负责IL-2的抗肿瘤作用。例如，IL-2迅速和有效地增加分离的体外人NK细胞的细胞毒性(Dempsey，R.A.等，免疫学杂志，1292504(1982)；Philips，J.H.等J.Exp.Med.170291(1989))。因此，IL-2处理的NK细胞的细胞毒性高于在未处理细胞中发现的组成性(constitutive)水平的细胞毒性。而且，耗竭动物体内的NK细胞可消除IL-2的抗肿瘤作用(Mulle，J.J.等，免疫学杂志Invest.139285(1987)；Lotze，M.T.等，同上)。NK细胞作用的又一证据来源于发现NK细胞是唯一的在细胞表面表达IL-2受体的静止的(resting)人体外周血液淋巴细胞(Caliguri，M.A.等，J.Clin.Invest.91123-132(1993))。
另一个被看好为抗癌和抗病毒药物的细胞因子是干扰素-α。干扰素-α(INF-α)已被用于治疗白血病、骨髓瘤和肾细胞瘤。INF-α存在下，分离的NK细胞的细胞毒性增强。因此，和IL-2一样，INF-α也能增强NK细胞介导的细胞毒性作用(Trinchieri，G.Adv.Immunol.47187-376(1989))。C．组胺和组胺激动剂在体内的治疗结果组胺是一种生物胺，即氨基酸在脱羧后能够通过药理学受体介导而产生生物学活性。组胺在速发型超敏反应中的作用已经很明确(Plaut，M.和Lichtenstein，L.M.1982组胺与免疫反应。见Ganellin，C.R.和M.E.Parsons主编组胺受体药理学。John Wright ＆ Sons出版，Bristol.392-435页)。
关于组胺或组胺拮抗剂能否用于治疗肿瘤的研究得出了矛盾的结果。一些报道指出单独给予组胺可以抑制患恶性肿瘤宿主的肿瘤生长(Burtin，Cancer Lett.12195(1981))。另一方面，据报道组胺促进啮齿类动物的肿瘤生长(Nordlund，J.J.等，J.Invest.Dermatol.8128(1983))。
类似地，在评价组胺受体拮抗剂的作用时也得到了矛盾的结果。一些研究报道组胺受体拮抗剂抑制啮齿类和人体肿瘤的生长(Osband，M.E.等，柳叶刀1(8221)636(1981))。另外的研究报道这种治疗促进肿瘤生长甚至可能诱发肿瘤(Bama，B.P.等，肿瘤学4043(1983))。D．组胺与IL-2的协同作用尽管组胺单独给药得到矛盾的结果，最近的报道清楚地揭示组胺与细胞因子协同作用而提高NK细胞和CTLs的细胞毒性。因此，采用组胺和细胞因子联合治疗方法代表着有前景的利用宿主免疫系统攻击恶性肿瘤为基础的抗肿瘤方法。类似地，也设想在抗病毒治疗中采用任何熟知的抗病毒药物。
采用组胺拮抗剂的研究表明，组胺协同作用是通过在吞噬细胞如单核细胞、巨噬细胞和粒细胞的细胞表面表达的H2-受体实现的。例如，H2-受体激动剂Dimaprit能够增进NK细胞介导的细胞毒性，而结构相近类似物缺乏生物学活性而不产生作用。此外，H2-受体拮抗剂阻断组胺和Dimaprit的作用，表明H2-受体转导了组胺反应(Hellstrand，K.等，免疫学杂志，137656(1986))。
与细胞因子联合时的组胺协同作用不是缘于组胺对NK细胞和CTLs的细胞毒性的直接的正性作用。而是该协同作用缘于抑制与细胞毒性细胞共同存在的其它细胞介导的细胞毒性下调作用。后文讨论中提供的一些证据提示组胺的协同作用来源于抑制其它类型细胞发出的负性信号(negative signals)。
美国专利No.5348739，其作为参考文献结合于本发明，公开了组胺与白介素-2的协同作用。如前所述，IL-2通常诱导NK细胞的细胞毒性反应。单纯NK细胞的体外研究证实IL-2给药能激发细胞毒性。然而，当单核细胞存在时，IL-2诱导的NK细胞细胞毒性的增加受到抑制。
不存在单核细胞时，组胺不影响或轻微抑制NK介导的细胞毒性(美国专利No.5348739；Hellstrand，K.等，免疫学杂志，137656(1986)Hellstrand，K.Hermodsson，S.，Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.92379-389(1990))。然而，与单核细胞存在下NK细胞仅接触IL-2获得的细胞毒性相比，NK细胞在单核细胞存在下接触组胺和IL-2呈现出升高的细胞毒性(同前)。因此，联合使用组胺和IL-2协同促进NK细胞毒性作用的治疗结果，并非来自组胺对NK细胞的直接作用，而是由于抑制单核细胞产生抑制性信号。
不限于特定机制，一般认为单核细胞对细胞毒性效应细胞如NK细胞及CTLs的抑制作用来源于单核细胞产生的H2O2。单核细胞产生的H2O2抑制NK细胞的细胞毒性作用已有报道(Van kessel，K.P.M.等，免疫学，58291-296(1986)；EI-Hag，A.和Clark，R.A.免疫学杂志，1333291-3297(1984)；Seaman，W.E.等，临床研究杂志69876-888(1982))。H2O2抑制NK细胞的细胞毒性作用的又一证据是，体外研究发现，在制备单核细胞和NK细胞接触IL-2时添加过氧化氢酶，一种清除H2O2的酶，可去除单核细胞的抑制作用(Seaman，同上)。因此，组胺可能是通过减少单核细胞产生的H2O2水平而发挥其协同作用(Hellstrand，K.，Asea，A.，Hermodsson，S.粒细胞、单核细胞和天然杀伤细胞抗体依赖性细胞毒性的组胺能调节，J.Leukoc.Biol.55392-397(1994))。
单核细胞不是唯一的能负调节NK细胞和CTL细胞毒性作用的细胞类型。实验已证明粒细胞体外抑制NK细胞组成的和IL-2诱导的细胞毒性。与前述单核细胞介导的抑制作用类似，用IL-2和组胺治疗可协同克服粒细胞介导的抑制作用(美国专利No.5348739；Hellstrand，K.，Asea，A.，Hermodsson，S.粒细胞、单核细胞和天然杀伤细胞抗体依赖性细胞毒性的组胺能调节，J.Leukoc.Biol.55392-397(1994))。
看来H2-受体参与转导组胺克服粒细胞介导的抑制作用的协同作用。例如，组胺对粒细胞介导的抗体依赖性NK细胞的细胞毒性的抑制的影响被H2-受体拮抗剂雷尼替丁阻断，而可被H2-受体激动剂dimaprit模拟。与组胺和IL-2完全或几乎完全清除单核细胞介导的NK细胞抑制不同，这种处理仅部分地清除粒细胞介导的NK细胞抑制(美国专利No.5348739；Hellstrand，K.等.粒细胞、单核细胞和天然杀伤细胞抗体依赖性细胞毒性的组胺能调节，J.Leukoc.Biol.55392-397(1994))。
上述实验表明，采用组胺和细胞因子疗法是有效的抗癌治疗方案。美国专利No.5348739公开小鼠在接种黑素瘤细胞系之前给予组胺和IL-2可防止肺转移灶(metastatic foci)形成。此作用是组胺和IL-2相互间协同作用的结果，与组胺或IL-2单独给药相比，给予组胺和IL-2的小鼠中发现的黑素瘤显著减少可以得到证明。
除在肺转移灶的检测中发现协同作用外，通过测定小鼠对注射的人和小鼠的恶性肿瘤细胞系的杀伤作用而测定NK细胞的细胞毒性时，也观察到组胺加IL-2治疗的协同作用(同前)。
在研究组胺对依赖NK细胞防御单纯疱疹病毒(HSV)2型作用的实验中，发现单剂量的组胺可以延长静脉接种HSV动物的存活时间，还发现组胺和IL-2联合给药对动物存活时间产生协同作用(Hellstrand，k.等，组胺在单纯疱疹病毒(HSV)2型感染小鼠的天然杀伤细胞依赖性保护中的作用。Clin.Diagn.Lab.Immunol.2277-280(1995))。
上述结果证明采用组胺和IL-2的联合治疗方案是治疗恶性肿瘤和病毒感染的有效方法。E．组胺和干扰素-α的协同作用组胺还与干扰素-α协同作用而克服单核细胞对NK细胞的细胞毒性的抑制作用(Hellstrand等，NK细胞对干扰素-α反应的生物胺调节，干扰素研究杂志，12；199-206(1992))。与IL-2类似，干扰素-α促进NK细胞的组成性NK细胞的细胞毒性作用(同前)。单核细胞体外抑制干扰素-α介导的增进NK细胞对恶性肿瘤靶细胞的杀伤作用。组胺和干扰素-α的联合治疗可克服单核细胞介导的对NK细胞的细胞毒性作用的抑制。组胺的这种作用被H2-受体阻断剂阻断而被H2-受体激动剂模拟。与H2-受体激动剂dimaprit结构类似但没有激动剂活性的化合物与干扰素-α不产生协同作用(Hellstrand等，干扰素研究杂志，12199-205(1992))。F．组胺、白介素-2和干扰素-α对人体的联合治疗上述体外及动物实验结果提示，组胺+IL-2+干扰素-α是治疗人体恶性肿瘤的颇具前景的方法。事实上，已证明组胺、白介素-2和干扰素-α联合治疗对治疗很多人体恶性肿瘤有效，与IL-2单独治疗相比，发现反应率显著提高75％(Hellstrand等，晚期黑素瘤免疫疗法中的组胺的实验研究，癌症免疫学和免疫学疗法，39416-419(1994))。上述研究中，患者在1-5和8-12天接受IL-2(Proleukin，Eurocetus)18×106U/m2恒速滴注，每4-6周重复一次，同时给予干扰素-α(每天6×106U，皮下注射)。除IL-2外，八位患者每天还两次给予组胺二盐酸盐(1mg，皮下注射)(同上)。
IL-2和干扰素-α治疗组中仅一位患者出现部分或复合反应，反应率为14％(1/7)。相反，IL-2、干扰素-α和组胺联合治疗组显示的相应的反应率为75％(6/8)。这些患者中仅两位没有反应(同上)。
因此，组胺+白介素-2+干扰素-α是一种有效的抗肿瘤疗法。G．组胺+白介素-2+化疗药物的人体治疗近来，检验了使用组胺、白介素-2和化疗药物治疗急性骨髓性白血病(AML)患者的疗效(Brune和Hellstrand，急性骨髓性白血病的组胺和白介素-2的缓解维持疗法，英国血液学杂志，1996年3月)。
一套实验检验了NK细胞体外杀伤AML幼细胞(blasts)的作用。IL-2诱导NK介导的细胞毒性作用，但该作用被单核细胞抑制。不存在单核细胞时，组胺不影响IL-2诱导的细胞毒性反应，但阻断单核细胞的抑制作用。然而，当H2受体拮抗剂雷尼替丁存在时，组胺对克服单核细胞抑制作用中无效(同上)。
此外，以组胺+IL-2+化疗药物阿糖胞苷和硫鸟嘌呤治疗缓解期的AML患者，测定缓解期时间并与治疗前的缓解期时间长短进行比较。在发表时，5位接受组胺+IL-2+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤治疗的患者保持完全缓解的时间范围是9-27个月。2位患者在缓解期持续8和33个月后复发。5位患者在经历了缓解和复发后开始接受组胺+IL-2+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤治疗，实施治疗方案后的缓解期限超过了先前的缓解期限(同上)。此“缓解时间反转”在AML的自然进程中很少见，并且在单一IL-2药物治疗的AML患者中，报告的发生率很小(＜10％)(Shepherd等，急性骨髓性白血病第二次部分或完全缓解和部分复发患者皮下注射重组人(rHU)IL-2的二期研究，英国血液学杂志S87，205(1994))。
因此，组胺+IL-2+化疗药物是有效的抗肿瘤疗法。H．组胺给药的最优化组胺是具有强烈生物学效应的强生物活性分子。我们已发现有效量的组胺大剂量(bolus)具有显著的有害副作用，包括潮红、不适、心率和呼吸速率加快、低血压、和严重头痛。同时，我们发现与数日或数周的滴注或控释相比，如果在相对较短时间里不连续给药则组胺介导疗法有最佳疗效。
本发明概述本发明的一个实施方案是治疗组胺缺乏患者的方法，包括步骤确认需要提高循环血液中组胺水平的患者；在足够的时间里给予患者以有效量的药学上可接受形式的组胺而达到循环血液中稳定的组胺水平。组胺优选多次给药。组胺给药速度最好是0.025至0.3mg/min。更好的组胺给药速度是约0.1mg/min。一个方面，这种优选实施方案在1-60分钟的时间段里给予组胺，优选1-30分钟的时间段。组胺最好以每天0.4-10mg的总剂量给药；以每天0.5-2mg的总剂量给予组胺则更有利。优选皮下、静脉内、肌内、眼内、经口、透皮、粘膜内或直肠给药。
本发明还提供含有组胺的透皮贴片，所述贴片能够在约不到30分钟内向患者释放有效量的组胺。
本发明的另一实施方案是封装于玻瓶的含有约3-50ml药学上可接受形式的组胺溶液组合物。组合物优选含有约10-20ml溶液；更优选的组合物含有约5ml溶液。溶液中的组胺浓度优选约0.01-100mg/ml之间。更优选的组胺浓度在约0.1-50mg/ml之间。最优选的组胺浓度在约1-10mg/ml之间。玻瓶封口最好可刺穿。玻瓶最好无菌。另一个方面，这种优选实施方案的溶液含有等渗载体和防腐剂。
对于本领域技术人员，下列讨论使得本发明的其它内容、优点以及特征变得明显。
图示简述
图1表明获得稳定有益的循环血液中的组胺水平的可能性。
优选实施方案详述本发明之前，组胺被认为具有极短的血药半衰期，预期为5分钟(Beaven，M.A.，组织受体的组胺有效性调节因素，见C.R.Gannellin和M.E.Parsons主编组胺受体药理学，Wright PSG出版，布里斯托尔，英国.103-145页(1982))。本发明源于一项意外发现，即与先前报道不同，组胺给药后使循环血液中的组胺水平持续数小时或甚至数天保持稳定是可能的。本发明首次报道稳定的循环血液中的组胺。采用涉及H2-受体拮抗剂和组胺联合给药的方案，Burtin能够在病情稳定的癌症患者体内获得正常水平的循环血液中的组胺(Burtine等，欧洲临床肿瘤学杂志，24161-167(1988))。然而，Burtin报道的正常组胺水平可能是癌症稳定化的结果，而不是发现给药后长时间稳定的循环组胺水平。Burtin报道的正常水平源于生理稳定，其证据得自这个事实，即Burtin报道的缓解期患者的正常组胺水平在患者死亡前下降到正常水平以下。Burtin没有给出测定循环组胺水平的给药后时间，但是，Burtin报道的正常水平似乎源于与癌症稳定相关的内源性产生的组胺，而不是发现外源性给予的组胺的持续存在。
癌症患者通常呈现出循环血液的组胺水平下降(Burtin等，实体恶性肿瘤患者的血液组胺水平降低，英国癌症杂志47；367-372(1983))。因此，组胺给药后持续数小时或数天的稳定和有利的血液组胺水平的发现可以应用于治疗癌症和抗病毒，其基础是组胺和药物协同作用而促进细胞毒性效应细胞介导的细胞毒性。在此方案中，通过组胺与组胺协同作用以促进细胞毒性的药物联合给药(组胺给药后获得的稳定的循环组胺水平足以增进药物活性)，以此增强NK细胞和CTLs的细胞毒性。
此外，以破坏恶性肿瘤为目标的化疗可导致血液组胺水平降低。下述实施例1说明，化疗药/细胞抑制剂阿糖胞苷和硫鸟嘌呤治疗后血液组胺水平降低。α-INF也能导致组胺水平降低。
实施例15位AML缓解期患者中，阿糖胞苷(16mg/m2/天，皮下注射)和硫鸟嘌呤(40mg/天，口服)给药21天或直到血小板记数≤50×109/L，给药前1-5天以及给药后1-2周测定全血标本的组胺水平。采用Biomerica公司(Newport Beach，CA 92663)放射免疫测定试剂盒(编号No.1051)并根据所附说明书测定肝素化静脉血中的组胺。
细胞抑制剂治疗后，全部患者的组胺水平均下降(见下表)。
患者治疗前的血液组 治疗后的血液组胺水平胺水平(μmoles/L)(μmoles/L)1．0.22检测不到2．0.12检测不到3．0.18检测不到4．0.93 0.385．0.24 0.14本发明可用于恢复或维持化疗后血液组胺水平降低患者的有益和稳定的血液组胺水平。
在促天然杀伤细胞的细胞毒性药物或化疗药治疗前、治疗期间、或治疗后，给予组胺可获得有益的循环组胺水平。
因此，本发明涉及增强那些促进细胞毒性效应细胞的细胞毒性药物的作用的方法，包括给予组胺，其稳定的血液组胺水平足以增强所述药物达到的细胞毒性促进作用，并且给予有益剂量的所述药物，其中所述药物的细胞毒性促进作用得到加强。本说明书所用术语“组胺”包括组胺、其二盐酸盐(组胺二盐酸盐)、二磷酸组胺、其它组胺盐、酯、或前药、以及H2受体激动剂。血清素和5-HT激动剂也包括在内。给药后能够诱导患者自身组织释放内源性组胺的化合物也包括在本发明的范围内；因此，本发明所用术语“组胺”也包括这些化合物。
一方面，本发明在促NK细胞和CTLs细胞毒性药物给药前给予组胺。另一实施方案中，在促细胞毒性药物给药后给予组胺。又一实施方案中，在促细胞毒性药物给药期间给予组胺。再一实施方案中，在促细胞毒性药物给药前、给药期间、以及给药后给予组胺。
一种实施方案中，在促细胞毒性药物给药前1天给予组胺。在优选实施方案中，通过每天给予0.4-10mg剂量的组胺获得有益和稳定的循环血液组胺水平。再一种优选实施方案中，组胺以1-4周的疗程给药并循环重复至52周。在更加优选的实施方案中，组胺以1-2周的疗程给药并循环重复至52周。在本发明的实施方案中，有益而稳定水平的循环血液组胺浓度至少为0.2μmol/L。
在本发明实施方案中，细胞毒性促进剂至少有一种细胞因子。细胞因子优选白介素-2。本发明的一个优选方面是，白介素-2以0.5-50-80μg/kg/天的剂量给药。另一种优选实施方案中，白介素-2以1天-4周的疗程给药并循环重复至12个月。
在本发明的另一实施方案中，细胞因子是干扰素-α。干扰素-α优选以10，000-200，000U/kg/天的剂量给药。对于治疗原发性黑素瘤，优选的干扰素-α剂量为200，000U/kg/天。对于治疗其它肿瘤，优选的干扰素-α剂量为50，000U/kg/天。在又一实施方案中，干扰素-α给药疗程达18个月。干扰素-α优选以2-6周的疗程给药并循环重复至12个月。
再一实施方案中，细胞毒性促进剂包括干扰素-α和白介素-2。
另一个方面，本发明的方法以组胺和第二种有效药物治疗恶性肿瘤患者，其中组胺可增强所述第二种有效药物的活性，该方法包括给予药学上可接受形式的组胺以获得有益的血液组胺水平，并给予所述第二种有效药物。
在这方面的实施方案中，组胺先于第二种有效药物给药。这方面的优选实施方案中，组胺至少在第二种有效药物给药前1天给药。
在本发明的另一实施方案中，组胺后于第二种有效药物给药。再一种实施方案中，组胺在所述第二种有效药物给药期间给药。还一种实施方案中，组胺在所述第二种有效药物给药前、给药期间和给药后给药。
该第二种有效药物最好能促进NK细胞和CTLs的细胞毒性。
本发明的第三个方面是促进NK细胞和CTLs的细胞毒性的方法，包括a)测定患者血液组胺水平以确定提高该患者的血液组胺水平能否促进其NK细胞和CTLs的细胞毒性；
b)对于测定步骤表明提高患者血液组胺水平能够促进其NK细胞和CTLs的细胞毒性的患者，给予药学上可接受的形式的组胺，以达到有益的血液组胺水平；和c)对于具有有益的血液组胺水平的患者，给予第二种药物，以增强该患者的NK细胞和CTLs的细胞毒性。
一方面，本发明中组胺先于第二种药物给药。这方面的优选形式是，组胺给药至少比第二种药物给药早1天。
另一个方面，本发明中组胺后于第二种药物给药。在另一实施方案中，组胺在第二种药物给药期间给药。再一个实例中，组胺在第二种药物给药前、给药期间、以及给药后给药。在每种实例中，本发明的一个实施方案包括作为第二种药物的抗病毒或抗生素药物。
本发明也包括治疗恶性肿瘤的方法，包括给予恶性肿瘤患者以化疗药，并且通过给予足以获得所述有益和稳定的血液组胺水平的组胺，以达到和维持有益和稳定的血液组胺水平。
在一个实施方案中，组胺先于化疗药物给药。另一个实施方案中，组胺后于化疗药物给药。本发明的再一方面，组胺在化疗药物治疗期间给药。在还一个实施方案中，组胺在化疗药物治疗前、期间和治疗后给药。
应当懂得治疗期间可监测患者的循环血液组胺水平，并且每当其水平降低到有益水平以下或接近有益水平的下限时，给予加强剂量(boosted)至达到有益水平。例如，在该实施方案中，每当患者的组胺水平降低到0.2μmole/L以下时应当给予组胺。
此外，应当理解，应当以足以建立和保持有益水平的剂量以一定的时间间隔定期给予组胺。
美国专利No.5348739公开了组胺和细胞因子的给药途径以及载体组合物，该专利通过引用结合到本说明书中。此外，已很好地确立了化疗药物的给药方法。
另一优选实施方案中，对循环血液组胺水平下降(例如低于约0.2μmole/L)的患者给予组胺。这种下降的组胺水平可能是由于，或者是下列因素之一，例如，癌症、病毒性感染、或其它感染性因子。单核细胞和巨噬细胞产生过氧化氢而负调节天然杀伤性细胞，并以此弱化免疫系统抵抗感染如病毒感染的能力。组胺抑制单核细胞和巨噬细胞产生过氧化氢。因此，提高需要提高的个体的稳定的循环血液组胺水平，对提高免疫系统抵抗感染的能力是有用的。在优选实施方案中，通过给予剂量约0.2-10mg/天的组胺而获得有益和稳定的循环血液中的组胺水平。更优选的实施方案中，组胺给药的疗程约为一至四周。最优选的实施方案中，组胺给药的疗程约为一至两周。组胺给药时程可达12至18个月。组胺既可单独用药也可与其它治疗药物联用，或存在于其它药物的给药制剂中。
组胺可能以一定的时间间隔和足以建立和保持其有益水平的剂量给药。尽管其剂量取决于个体组胺水平以及其它因素，但可采用已知的剂量-反应实验计算其剂量。
对于上述治疗，血液中有益的组胺水平至少为0.2μmol/L。
稳定的循环血液组胺水平如前所述，本发明的基础是发现获得有益和稳定的循环血液中的组胺水平的可能性。实施例2描述组胺给药后获得的稳定有益的循环血液中的组胺水平。令人吃惊的是，组胺给药终止后，循环血液中有益的组胺水平可保持相当长的时间。
实施例25位缓解期的AML患者接受的无菌氯化钠稀释的组胺二盐酸盐(购自Apoteksbolaget，Umea，瑞典)和瓶装人重组白介素-2(Proleukin，得自商业途径，Eurocetus，荷兰)治疗。连续21天早晚在不同部位皮下注射给予组胺和IL-2。以含有0.1mg组胺/ml的1ml注射器皮下注射给予组胺。组胺每天给药两次(早晨和夜晚)，每次注射剂量为0.4-0.7mg组胺(即，每天组胺总剂量为0.8-1.4mg/天)。
分别采用1ml注射器皮下注射给予IL-2。IL-2注射器中含有50μg/mL的IL-2。IL-2每天给药两次(早晨和夜晚)，而每次注射的剂量为35-50μg的IL-2，即，每天总剂量为70-100μg/天。
治疗开始前以及一周后，以10ml肝素化试管采集外周静脉血样。
末次注射组胺和IL-2至少8小时后采样。采用双重抗体放射免疫试剂盒(得自Biomerica公司，Newport Beach，CA92663(目录No.1051))，按照试剂盒提供的产品说明书(日期为1989年6月)分析全血样品的组胺浓度。于指定时间测量血液组胺水平。
上述实验结果见图1。以微摩尔/升给出的组胺浓度值(均值的平均标准误)。
实验前测得患者血液组胺水平低于0.2μmole/L。组胺给药后，循环血液中的组胺水平上升到有益水平。令人吃惊地，循环血液中的组胺在持续的时间段内保持高水平，即使是在组胺不连续给药后。
采用组胺与白介素-2联合治疗上述稳定的血液组胺水平可应用于治疗，其中通过组胺与促效应细胞的细胞毒性的药物协同作用而提高NK细胞和CTLs的细胞毒性。如前所述，白介素-2是一种细胞毒性促进剂。实施例3和实施例4的治疗方法获得的稳定和有益的组胺水平促进了IL-2的活性。
实施例3恶性肿瘤患者以0.5mg/天的剂量皮下注射药学上可接受形式的组胺无菌载体溶液。一周后，当血液组胺水平至少已升高到0.2μmole/L后，开始给予IL-2。于1-5天和8-12天以27μg/kg/天连续滴注给予人重组IL-2(Proleukin，Eurocetus)。
上述步骤每4-6周重复一次，直至观察到肿瘤的消退。即使观察到部分或完全反应，治疗仍继续。对于出现完全反应的患者，可延长治疗周期间的间隔时间来给予治疗。
治疗还可包括定期监测循环血液中的组胺水平，并且，当循环组胺水平低于0.2μmole/L时，注射0.5mg/天剂量的药学上可接受形式的组胺以使循环组胺水平恢复到0.2μmole/L以上。
治疗还包括，通过规律间隔(如每隔两周)的、疗程达一至两周的组胺以0.5mg/天给药而周期性地提高循环血液中的组胺水平，以保持循环血液中的组胺水平在0.2μmole/L以上。
实施例4在1-5和8-12天连续滴注给予单纯疱疹病毒(HSV)2型感染者27μg/kg/天的人重组IL-2(Proleukin，Eurocetus)。以0.5mg/天的剂量皮下注射药学上可接受形式的组胺无菌载体溶液，直至循环血液组胺水平达到至少0.2μmole/L。
上述步骤每4-6周重复一次，直至观察到患者病情减退。即使发现了部分或完全反应，治疗仍继续。
治疗还可包括定期监测循环血液中的组胺水平，并且，当循环组胺水平低于0.2μmole/L时，注射0.5mg/天剂量的药学上可接受形式的组胺以使循环组胺水平恢复到0.2μmole/L以上。
治疗还包括，通过规律间歇(如每隔两周)的、疗程达一至两周的组胺0.5mg/天给药而周期性地提高循环血液中的组胺水平，以保持循环血液中的组胺水平在0.2μmole/L以上。
需要时，还可在IL-2治疗前约一周皮下注射剂量为0.5mg/天的药学上可接受形式的组胺，以使循环组胺水平提高到至少0.2μmole/L。
联合使用组胺与干扰素-α另一种NK细胞的细胞毒性促进剂是干扰素-α。实施例5所述治疗方法所达到的稳定和有益的组胺水平可增进干扰素-α的活性。
实施例5对恶性肿瘤患者或早期肿瘤切除者皮下注射给予0.5mg/天的药学上可接受形式的组胺的无菌载体溶液。一周后，当循环血液中组胺水平提高到至少0.2μmole/L时，开始给予干扰素-α。以剂量为50，000U/kg/天的干扰素无菌载体溶液给药2-6周。
上述治疗每周重复3次，或甚至每天数次，总共达24个月，直至观察到患者肿瘤消退。即使发现部分或完全反应，组胺、IL-2和干扰素的治疗仍然继续。对于出现完全反应的患者，可延长治疗周期间的间歇时间。
治疗还可能包括定期监测循环血液中的组胺水平，并且，当循环组胺水平低于0.2μmole/L时，补充注射0.5-2.0mg/天剂量的药学上可接受形式的组胺以使循环血液中的组胺水平恢复到0.2μmole/L以上。
治疗还可包括，通过规律间歇(如每隔两周)的、疗程为一至两周的组胺0.5mg/天给药，而周期性地提高循环血液中的组胺水平，以保持循环血液中的组胺水平在0.2μmole/L以上。
此外，根据患者对治疗的耐药量以及疗效，干扰素-α的给药次数可以改变。例如，每周、甚至每天可以给予干扰素三次，总共达24个月。本领域技术人员熟悉改变干扰素治疗以便在获得有益疗效的同时又使患者感到舒适。
实施例6叙述在抗病毒治疗中获得促进干扰素-α活性的稳定而有益的组胺水平的治疗方法。
实施例6对丙型肝炎患者皮下注射给予0.5mg/天的药学上可接受形式的组胺和干扰素-α。每天给予0.5-2.0mg的组胺以保持循环血液中组胺水平在0.2μmole/L以上。以50000U/kg/天的剂量给予在适当的无菌载体溶液中的干扰素。
上述治疗每周重复3次，或甚至每天数次，总共达24个月，直至观察到血清中肝脏酶的正常水平以及病毒RNA从血清中被清除。即使发现部分或完全反应，组胺和干扰素的治疗仍然继续。
治疗还可包括定期监测循环血液中的组胺水平，并且，当循环中的组胺水平低于0.2μmole/L时，注射补充量的0.5-2.0mg/天剂量的药学上可接受形式的组胺以使循环血液中的组胺水平恢复到0.2μmole/L以上。
治疗还可包括，通过规律间歇(如每隔两周)的、疗程为一至两周的组胺0.5-2.0mg/天给药，而周期性地提高循环血液中的组胺水平，以保持循环血液中的组胺水平在0.2μmole/L以上。
也可在干扰素-治疗前约一周，皮下注射剂量为0.5mg/天的药学上可接受形式的组胺，以使循环血液中的组胺水平提高到至少0.2μmole/L。
此外，根据患者对治疗的耐药量以及疗效，可以改变干扰素-α的给药频度。例如，每周、甚至每天可以给予干扰素三次，总共达24个月。本领域技术人员熟悉改变干扰素治疗以理在获得有益疗效的同时又使患者感到舒适。
组胺、IL-2以及干扰素-α联合给予有益而稳定的循环血液中的组胺水平，也可与涉及几种NK细胞细胞的毒性促进剂的治疗联合应用。实施例7叙述这种治疗的给药方法。
实施例7对恶性肿瘤患者或病毒感染者，例如乙型肝炎、丙型肝炎、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳状瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)1型或2型感染者，于1-5和8-12天连续滴注给予27μg/kg/天的人重组IL-2(Proleukin，Eurocetus)。此外患者每天还接受6×106U剂量的干扰素-α的皮下注射给药，以及0.5-2.0mg/天的药学上可接受形式的组胺。给予组胺1-2周，直到循环血液中组胺水平达到0.2μmole/L以上。
上述治疗每4-6周重复一次，直至观察到患者肿瘤消退，或直到病毒感染发生改善。即使在病人中发现部分或完全反应，治疗仍然继续。对于出现完全反应的患者，可延长治疗周期间的间歇时间。
治疗还可能包括定期监测循环血液中的组胺水平，并且，当循环组胺水平低于0.2μmole/L时，每天注射0.5-2.0mg药学上可接受形式的组胺一至两周，以使循环血液中的组胺水平恢复到0.2μmole/L以上。
治疗还可包括，通过规律间歇(如每隔一天、每隔两周或每隔一周)地给予组胺，而周期性地提高循环血液中的组胺水平。
可在IL-2和干扰素-α开始给药前约一周，皮下注射药学上可接受形式(在例如无菌载体溶液中的)组胺，每次注射0.5-1.0mg，每天1-4次，以使循环组胺水平提高到至少0.2μmole/L。
此外，根据患者对治疗的耐药量以及疗效而可以改变干扰素-α的给药频度。例如，每周、甚至每天给予干扰素三次，总共达24个月。本领域技术人员熟悉改变干扰素治疗以便在获得有益疗效的同时又使患者感到舒适。
组胺和化疗药物联合使用组胺也可与化疗药物联合使用。一般地，化疗期间循环血液中组胺水平下降。低水平的循环组胺可以导致NK细胞的细胞毒性被单核细胞抑制。在化疗前、化疗期间、或化疗后给予组胺使循环组胺恢复正常水平可消除单核细胞介导的抑制。
相应地，本发明设想与化疗药结合使循环血液中的组胺水平恢复至正常水平。此外，治疗还可包括给予IL-2和/或干扰素-α。
用于癌症治疗的代表性药物包括环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、雌二醇氮芥、异环磷酰胺、松龙苯芥、马利兰、噻替哌(tiotepa)、卡氮芥、罗氮芥、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、长春花碱、长春新碱、长春碱酰胺、依托泊苷、鬼臼噻吩苷、放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、博来霉素、丝裂霉素(nitomycin)、顺铂、碳铂、甲基苄肼、amacrine、米托蒽醌、它莫西芬、尼鲁米特和安鲁米特。已经很好地建立了采用这些化合物治疗恶性肿瘤的方法。此外，本发明也可采用其它的治疗癌症的化合物。
治疗适应症中的恶性肿瘤包括，但不限于原发性或转移的恶性肿瘤疾病，血液恶性肿瘤如急性或慢性骨髓性白血病、急性或慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多毛细胞白血病、脊髓发育不良综合征、红细胞增多症(polycytaemia)、和基础血小板增多症。
如前所述，已证明组胺+IL-2与传统化学疗法结合在治疗急性骨髓性白血病中有效(Brune和Hellstrand，英国血液学杂志，1996年3月)。采用本发明与化疗药物及IL-2联合用药的方法见实施例8。应当理解在仅用化疗药物治疗时也可利用有益和稳定的循环组胺水平。
实施例8对一期、二期、继发的或完全缓解的AML患者以IL-2[皮下注射35-50μg(相当于6.3-9×105IU)，疗程21天，每天两次]，重复疗程之间间隔6周，如此连续直至复发。第一个疗程中，患者接受3周的低剂量化疗，包括16mg/m2/天的阿糖胞苷和40mg/天的硫鸟嘌呤。其后，患者每天皮下注射药学上可接受形式的组胺0.5mg，为期一周，以使循环组胺升高到0.2μmole/L以上的稳定有益的水平。随后，患者每天接受100μg的白介素-2，为期3周。在此阶段的第二周，每天给予0.5mg药学上可接受形式的组胺以使循环组胺水平升高到有益的水平。之后，让患者休息一至六周。
第一疗程的休息期之后，开始第二疗程。每天两次，每次皮下注射0.5mg药学上可接受形式的组胺的无菌载体溶液，直至循环组胺水平达到至少0.2μmole/L。阿糖胞苷(皮下注射16mg/m2/天)和硫鸟嘌呤(口服40mg/天)给药21天(或直到血小板计数为50×109/L)。中间一周，患者每天两次注射0.5mg/每次药学上可接受形式的组胺以使循环组胺升高到有益的水平。化疗第三周末，患者每天两次注射0.5mg/每次药学上可接受形式的组胺，为期一周。随后，患者每天接受100μg的白介素-2，为期3周。上述IL-2治疗的三周期间，在中间一周提高循环组胺水平。让患者休息二至六周。
此后，开始第三疗程。第三疗程和第二疗程相同。
另外，通过上述方法可周期性的监测循环组胺水平，并且每当循环组胺水平下降到必要水平以下时，给予组胺以使血液组胺保持在0.2μmole/L以上的有益水平。此外，在治疗期间可定期给予组胺以保持有益的循环水平。还可以用植入剂或控释剂给予组胺。
实施例9例如对与恶性肿瘤或病毒如乙型肝炎、丙型肝炎、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)1型或2型感染相关的循环血液组胺低水平(即0.2μM或更低)患者，每天给予0.2-2.0mg药学上可接受形式的组胺。组胺给予一至两周时间直到循环血液中组胺水平达到0.2μmole/L以上。
上述治疗方法每4-6周重复一次，直至观察到患者肿瘤消退，或直到病毒感染发生改善。即使在病人中发现部分或完全反应，治疗仍然继续。对于出现完全反应的患者，可延长治疗周期间的间歇时间。
治疗还可包括定期监测循环血液中的组胺水平，并且，当循环组胺水平低于0.2μmole/L时，每天注射0.2-2.0mg药学上可接受形式的组胺一至两周以使循环血液中的组胺水平恢复到0.2μmole/L以上。
治疗还可包括通过有规律的间歇(如一天、两周或一周)给予组胺而周期性地提高循环血液中的组胺水平。
药学上可接受形式的组胺，例如无菌载体溶液，可经皮下注射0.5-1.0mg/次，每天1-4次，以使循环组胺水平升高到至少0.2μmole/L。
组胺的最佳释放控释载体对于药学技术人员是非常熟悉的。该领域中的技术和产品泛指控制释放、持续释放、延缓作用、植入剂、贮药层(repository)、缓释作用、延迟释放和定时释放；本说明书所用术语“控释”意思包括前述各项技术。
已知各种控释载体，包括生物可降解或生物可溶蚀(bioerodable)的聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、再生胶原。已知的控释药物的传递设计包括片剂、胶囊、凝胶剂、微球、脂质体、眼植入片、微泵、以及其它输入装置如泵和注射器。活性成分可从中缓慢释放的可植入或可注射聚合物基质以及透皮制剂也是已知的，并且可用于本发明。
合适用于本发明的输入装置包括注射泵、自动注射器系统以及微型泵。该输入装置的实例包括得自犹他州盐湖城Microject公司的30型移动给药泵(Ambulatory Infusion Pump Drive)和得自科罗拉多州Engliwood市Baxa公司的Baxa注射输入器。能够以下述方法释放组胺的任何系统均可用于本发明的方法中。
本发明的输入装置优选含有有效量的组胺、组胺二盐酸盐、磷酸组胺、血清素(5HT激动剂)、H2受体激动剂或诱导有效治疗量的内源性组胺释放的物质。该输入装置可在制造时预先装载有所需要的物质，或该输入装置在临使用前填充该物质。本领域技术人员熟知预先填充的给药泵和注射泵。必要时，活性物质可以是包含控释载体的制剂的一部分。用于输入装置中的控释装置控制给药速度以及给药量。控释物可与该装置合为一体或者为独立实体。它可以在生产中预先配置，或者在临用前配置。本领域技术人员熟知这些控释装置及其在输入装置中的应用。
口服控释制剂也已熟知。活性化合物与可溶解或可溶蚀的基质结合。通常采用亲水性树胶，如羟甲基纤维素。润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、或硬脂酸钙可用于压片加工中的助剂。
对于胃肠外给药，可使组胺或诱导内源性组胺释放的化合物与蒸馏水组合，优选缓冲到适当的pH并且含有适当(如，等渗)浓度的盐。给出的组胺制剂可以是溶液或粉剂，后者在临用前重新配制。它们也可以以预先封装的玻瓶、注射针、或注射系统来提供。
对于需要升高循环血液的组胺水平的个体给药，还可以用体积范围为3-50ml的隔片(septum)封口玻瓶提供组胺。在优选实例中，玻瓶所含体积为3、5、6、8、10和20ml。该小瓶最好是无菌的。该小瓶可任选含有等渗载体介质和/或防腐剂。可根据任何需要量的组胺给出需要的组胺终浓度。在优选实例中，组胺浓度在约0.01mg/ml和100mg/ml之间。更优选的组胺浓度在约0.1mg/ml和50mg/ml之间。最优选的组胺浓度在约1mg/ml和10mg/ml之间。对于体积范围的下限，优选单剂量给药，对于体积范围的上限，优选多剂量给药。
控释制剂可通过采用聚合物复合或吸附组胺达到。可通过选择适当的大分子如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、亚乙基乙烯乙酯酸、甲基纤维素、羧甲基纤维素、和硫酸精蛋白实现控释传递，并且选择这些大分子的浓度和结合方法以控制活性物质的释放。
水凝胶可以通过亲水性单烯单体如乙二醇异丁烯酸酯共聚合制备，其中分散于液体组分中的组胺化合物可随时间里逐步释放。可以采用基质装置，其中组胺扩散于基质的载体物质中。其载体可以是多孔的、无孔的、固体、半固体、可渗透的或不可渗透的。此外，可以采用包括控速膜包裹的含组胺的中心药室以控制组胺释放。控速膜包括亚乙基-乙烯乙酸酯共聚体或对苯二酸丁烯酯/聚对苯二酸四亚甲基醚。也包括采用硅橡胶植入物。
在优选实例中，透皮贴片(patches)(其稳定状态的药库层夹在不透水的背衬层和表膜之间)和透皮制剂也可用于组胺和组胺激动剂给药。透皮给药系统为本领域所熟知。用于活性药物的皮肤或粘膜给药的闭合透皮帖片公开于美国专利No.4573996、4597961和4839174中，其作为参考文献结合于本说明书中。一种类型的透皮贴片为聚合物基质，其中活性药物溶解于聚合物基质中，该活性成份通过基质扩散至皮肤。这种透皮贴片公开于美国专利No.4839174、4908213和4943435，其作为参考文献结合于本说明书中。
本发明的透皮贴片系统被设计成以较小剂量在较长时间(长达数天或数周)内释放药物，由此本发明根据剂量在2-60分钟的范围内特异地传递有效剂量的组胺，优选剂量在约30分钟内给予。这些贴片允许迅速和控制性地释放组胺。可以采用控速微孔外膜，或扩散于硅氧烷聚合物基质中的组胺微囊(micropockets)以控制释放速度。美国专利No.5676969叙述了这些控速方法，该文作为参考文献结合于本说明书中。另一种优选实施方案中，组胺在约30分钟或更短的时间内从贴片释放到患者皮肤。优选实施方案中，组胺以约每分钟0.025mg-0.3mg的速度从从每片剂量约为0.2mg-3mg的贴片中释放。更优选的实施方案中，该贴片含有约0.7-1.5mg。
这些透皮贴片和制剂可以采用或不用渗透促进剂如二甲基亚砜(DMSO)、与蔗糖脂肪酸酯合用的亚砜或磷的氧化物、丁香酚或Azone。使用电解透皮贴片也包括在本发明范围内。美国专利No.5474527、5336168、和5328454中叙述了电解透皮贴片，其全部内容作为参考文献结合于本说明书中。
另一种控制组胺释放的可行方法是使组胺结合于聚合物颗粒如聚酯、聚氨基酸、水凝胶、聚乳酸或亚乙基乙烯乙酸酯聚合物。
此外，除了将组胺结合于这些聚合物颗粒外，可以将组胺包裹于微囊，例如，通过凝聚技术、或通过介面聚合作用制备的微囊中，例如分别在羟甲基纤维素或明胶-微囊中或在胶体药物传递系统，例如，脂质体、白蛋白微球、微乳胶、纳米颗粒、毫微胶囊(nanocapsules)，或粗滴乳状液中。这些技术为一般药学技术人员所熟知。
最好以约0.025-0.2mg/分钟的速度将组胺注射、滴注或释放给患者。优选约0.1mg/分钟的速度。优选的组胺给药时间从约1、3或5分钟至约30分钟，优选上限为约20分钟，如此成人每天总剂量范围是从约0.4至10.0mg，而优选0.5至2.0mg。已经发现，组胺给药时间较长，即长于30分钟时，导致药效下降或无效，而在1-3分钟以内迅速给药会引起更加显著和严重的副作用，其包括过敏、心力衰竭、支气管痉挛、明显潮红、不适、心率和呼吸加速、低血压、和严重头痛。
各剂量的组胺给药可以每天一次直至每天约四次，而优选每天两次。可以皮下、静脉内、肌内、眼内、口服、透皮、鼻内、或直肠内给药，并可以采用直接的皮下注射或其它方式的注射或滴注给药，或根据前述类型的控释机制间接给药。在约1-30分钟的时间范围内能够给予治疗有效量组胺的任何控释载体或输入装置均可使用。在优选实施方案中，通过采用产生细雾的雾化器或喷雾器将其中的组胺溶液导入鼻腔而实现鼻内给药。对于直肠给药，采用本领域熟知的方法将组胺配制成栓剂。
除组胺、组胺二盐酸盐、磷酸组胺、其它组胺盐、酯、同系物(congeners)、前药、和H2受体激动剂之外，使用血清素、5HT激动剂、以及诱导患者自身组织释放组胺的化合物也包括在本发明的范围内。已知视黄酸、其它视黄酸类如9-顺-视黄酸和全反式视黄酸、IL-3和可摄取的致敏原为能够诱导内源性组胺释放的化合物。这些化合物可以通过口服、静脉内、肌内、皮下、和其它适当的途径给予患者。然而，给药速率应使内源性组胺在约0.05-2.0mg/分钟范围内释放。
各剂量的诱导组胺释放的化合物可以每天一次至约每天四次给药，优选每天两次。可以皮下、静脉内、肌内、眼内、口服、或透皮给药，并可结合前述类型的控释机制给药。在约1-30分钟的时间范围内能够给予治疗有效量的诱导组胺释放的化合物的任何控释载体均可使用。
权利要求
1.治疗组胺缺乏个体的方法，其包括下列步骤确认需要提高循环血液组胺水平的个体；和给予所述个体有效量的药学上可接受形式的组胺，以便在一定的时间内足以获得稳定的循环血液组胺水平。
2．权利要求1的方法，其中所述组胺以单剂量给药。
3．权利要求1的方法，其中所述组胺以多剂量给药。
4．权利要求1的方法，其中所述组胺以约0.025至0.3mg/min的速率给予。
5．权利要求4的方法，其中所述组胺以约0.1mg/min的速率给予。
6．权利要求1的方法，其中所述组胺在约1至60分钟的时间内给予。
7．权利要求6的方法，其中所述组胺在约1至30分钟的时间内给予。
8．权利要求1的方法，其中所述组胺每天给药总剂量在约0.4-10mg之间。
9．权利要求1的方法，其中所述组胺每天给药总剂量在约0.2-2mg之间。
10．权利要求1的方法，其中所述给药方法选自皮下、静脉内、肌内、眼内、经口、透皮、鼻内和直肠途径。
11．存在于隔膜密封的玻瓶中的包含3-50ml药学上可接受形式的组胺溶液的组合物。
12．权利要求11的组合物，其中所述组合物包含约10-20ml的所述溶液。
13．权利要求11的组合物，其中所述组合物包含约5ml的所述溶液。
14．权利要求11的组合物，其中所述玻瓶具有可刺穿的封口(seal)。
15．权利要求11的组合物，其中所述玻瓶是无菌的。
16．权利要求11的方法，其中所述溶液含有等渗载体或防腐剂。
17．权利要求11的组合物，其中所述组胺的浓度在约0.01和100mg/m之间。
18．权利要求11的组合物，其中所述组胺的浓度在约0.1和50mg/ml之间。
19．权利要求11的组合物，其中所述溶液的浓度在约1和10mg/ml之间。
全文摘要
本发明公开获得稳定的循环组胺水平的方法及其在促进天然杀伤细胞的细胞毒性和提高有需要的患者的组胺水平的方法中的用途。在此方法中,获得有益的循环组胺水平并且通过给予组胺而提高那些能够促进天然杀伤细胞的细胞毒性的药物的作用。此外,使接受化疗或抗病毒治疗的患者获得稳定有益的循环组胺水平。本发明也可以应用于组胺与促进天然杀伤细胞的细胞毒性的药物、及化疗药物的联合治疗。本发明还公开了组胺的最佳给药以及诱导内源性组胺释放的物质。
文档编号A61K9/52GK1285744SQ98813051
公开日2001年2月28日 申请日期1998年11月10日 优先权日1997年11月13日
发明者K·赫尔斯特兰德, S·赫尔莫德松, K·R·格尔森 申请人:马克西姆药品公司