一种以吩噻嗪为原料合成2-乙酰吩噻嗪的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及2-乙酷吩嚷嗦的技术领域，尤其设及一种W吩嚷嗦为原料合成2-乙 酷吩嚷嗦的方法。
【背景技术】 阳00引 2-乙酷吩嚷嗦，CAS号为6631-94-3,其结构如式1所示：
[0003]
2-乙酷吩嚷嗦作为吩嚷嗦吩隧的衍生物，具有良 好的药理活性，广泛见于精神病类、抗组胺类药物，对抑郁症、精神焦虑、追疾、帕金森病等 都具有一定的治疗效果。而当前，由于其分子内的大二共扼体系W及N、S等杂原子充分的 给电子性，在非线性光学、光还原、电子传递、能量交换分子标示W及纳米修饰方面的研究 十分热口，对其共聚物材料的合成、性能改善等研究层出不穷。因此吩隧嗦类化合物确实是 一类性能优良的高分子材料单体。
[0004] 现有技术中W吩嚷嗦为原料合成2-乙酷吩嚷嗦的方法中，是通过乙酷基直接对 吩嚷嗦的苯环发生亲电取代。由于苯环上的可供取代的位置较多，即1、2、3、4位均可发生 取代，因而存在较多的副产品，导致目标2位取代的2-乙酷吩嚷嗦收率较低，纯度也较低。
【发明内容】
阳〇化]有鉴于此，本发明提供一种W吩嚷嗦为原料合成2-乙酷吩嚷嗦的方法，经该方法 得到的提纯产品的纯度较高和收率。
[0006] 一种W吩嚷嗦为原料合成2-乙酷吩嚷嗦的方法，包括W下步骤：
[0007] (1)将吩嚷嗦同甲酸W二氧化娃为催化剂通过微波福射加热进行亲核取代反应， 得到N-甲酯吩嚷嗦（化合物A)，反应式如下，
[0008]
[0009] (2)将化合物A同乙酷氯在Ξ氯化侣的催化下于二甲基讽的溶剂中进行亲电取代 反应，得到N-甲酯-2-乙酷吩嚷嗦（化合物B)，反应式如下，
[0010]
[0011] (3)将化合物B在强碱的催化下进行水解反应，得到2-乙酷吩嚷嗦（化合物C)， 反应式如下，
[0012]
[0013] 作为本发明的步骤（1)，在进行N-甲酯化的亲核取代中，加入二氧化娃的催化剂， 一方面可大大缩短反应的时间，提高了本步反应的收率；另一方面可避免使用溶剂，省去了 对产品分离时去除溶剂的麻烦。二氧化娃的质量优选为0. 01~0. 06,W吩嚷嗦和丙二酸二 乙醋的总质量为1计。二氧化娃的粒径大小不做特别限定，但基于反应速率之考虑，其粒径 较好地为微米级，例如50~200微米。
[0014] 前述"微波福射加热"指通过微波所产生的热效应实现加热。可采用本领域通过 的微波福射加热的设备，例如微波炉等。至于微波加热的功率，较好地W微波加热所达到的 溫度为70~80°C为准，微波福射加热的时间优选2~8min。于本发明中微波福射加热可 显著缩短反应时间，相比于现有技术中的水浴加热等。
[0015] 吩嚷嗦和甲酸的物质量W甲酸稍微过量为佳，例如1:1. 05~1. 14。若甲酸过多， 会得到苯环的甲酯化的副产品；若过少，则N-甲酯化反应不彻底。
[0016] 作为本发明的步骤（2)，乙酷氯同化合物A发生苯环生的亲电取代，理论上来说， 苯环生1、2、3、4位上均存在的被乙酷基取代的可能，因而可能存在着上述四种取代的副产 物。为了降低1、3、4位取代副产物，本发明选择通过第一步N-甲酯基化将仲胺基变成酷胺 基。相比于仲胺基，酷胺基对苯环具有较弱的活化作用，其活化作用要小于硫原子，如此使 得硫原子对苯环的邻对位定位效应要大于酷胺基，因此取代发生在S原子的邻、对位。又由 于S原子较C原子的半径大很多，其邻位的取代位具有较大的空间位阻，其对位取代变得要 容易得多，故2-位乙酷基取代的产物为主产物。而对于仲胺基而言，恰好相反，其乙酷基取 代主要发生在仲胺基的对位，即3-位乙酷基取代的产物为主。综上所述，通过首先将N甲 酷化后，提高了 2-位乙酷产物的收率。
[0017] 亲电取代反应的溫度为20~35°C，反应的时间为2~地。W化合物A的物质量为 1计，乙酷氯的用量为1. 02~1. 08,Ξ氯化侣的用量为3~5。至于DMS0溶剂的用量不做 特别的限定，例如可W为100~500ml，W化合物Α、Ξ氯化侣、乙酷氯的物质量为Imol计。
[0018] 作为本发明的步骤（3)，强碱可采用本领域通用的，例如氨氧化钢、氨氧化碱、甲醇 钢等。碱的用量为可使反应抑为8~10。至于强碱添加形式，即W强碱固体或强碱水溶液 的形式添加，在此不做特别限定。例如可W添加质量分数为10~20wt%氨氧化钢的水溶 液。 阳019] 水解反应的溫度为60~80°C，水解反应的时间为2~4h。水解反应可W在另外 加入其它的有机溶剂中进行，例如可加入甲醇等作为有机溶剂。甲醇的用量W溶解水解底 物为佳。
[0020] 本发明W吩嚷嗦为原料，经过N-甲酯化的亲核取代，苯环上的亲电取代，N-酷胺 基的水解，得到2-乙酷吩嚷嗦。本发明中将仲胺基甲酯化，可弱化N原子对苯环处于N原 子邻、对位的定位效应，保证S原子对处于S原子邻、对位的定位效应占主导作用，显著提高 目标产物2-位乙酷基取代产物的收率。由此保证了 2-乙酷吩嚷嗦的总收率和纯度。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。 阳0巧 实施例1
[0023] 在反应容器中置入吩嚷嗦、1. 05物质量的甲酸（W吩嚷嗦的物质量为1计）、质量 为0. 01的二氧化娃（W吩嚷嗦和丙二酸二乙醋的总质量为1计），使Ξ者揽拌均匀后，将 此混合物置入微波炉中并调节功率使得反应混合原料的溫度为70°C。待微波福射加热使 之反应8min，终止反应。使用冰水泽灭，抽滤，水洗滤饼层至洗液为中性，石油酸润，洗滤饼 层，真空干燥，得到N-甲酯吩嚷嗦，将此命名为化合物A。
[0024] 在反应容器中置入上述化合物A、物质量为1. 02乙酷氯（W化合物A的物质量为 1计）、物质量为3Ξ氯化侣（W化合物A的物质量为1计）、体积为100mlDMS0(W化合物 Α、Ξ氯化侣、乙酷氯的物质量为Imol计），调节溫度到20°C，在揽拌回流条件下使之反应。 待反应4h后，待反应结束W后，将反应液缓慢倒人冰水里面泽灭，边倒边揽拌，待泽灭完毕 后，再加适当DMS0,抽滤，分液，用稀盐酸和水分别洗有机层数次，无水硫酸钢干燥过夜，抽 虑，旋蒸滤液得固体，乙醇重结晶，得到N-甲酯-2-乙酷吩嚷嗦，将此命名为物质B。
[00巧]在反应容器中置入上述物质B、适当水、部分质量分数为10~30%的氨氧化钢水 溶液W使得抑值为10。控溫至60°C，逐步滴入剩余的氨氧化钢水溶液W维持反应体系抑 值为10。待水解为地，终止反应。在超低溫冷浴锅中0°C调反应液至酸性，抑值3~4,析出 大量的固体，即为2-乙酷吩嚷嗦。本例中总收率为80. 2%，经HPLC测得其纯度为98. 3%。 阳0%] 实施例2
[0027] 在反应容器中置入吩嚷嗦、1. 14物质量的甲酸（W吩嚷嗦的物质量为1计）、质量 为0.06的二氧化娃（W吩嚷嗦和丙二酸二乙醋的总质量为1计），使Ξ者揽拌均匀后，将 此混合物置入微波炉中并调节功率使得反应混合原料的溫度为80°C。待微波福射加热使 之反应2min，终止反应。使用冰水泽灭，抽滤，水洗滤饼层至洗液为中性，石油酸润，洗滤饼 层，真空干燥，得到N-甲酯吩嚷嗦，将此命名为化合物A。
[0028] 在反应容器中置入上述化合物A、物质量为1. 08乙酷