一种药物中间体苯并噻唑类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种嚷挫类化合物的合成方法，更具体地设及一种可用作药物中间体 的苯并嚷挫类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学尤其是药物化学领域中，苯并嚷挫类化合物是一种重要的嚷挫类杂环 化合物，其具有各种药学上的应用，许多生物活性分子如抗病毒剂中均包含此类结构。
[0003] 因此，研究苯并嚷挫类化合物的新型合成方法对药物制造等具有重要的意义。
[0004] 到目前为止，现有技术中已经报道了多种苯并嚷挫类化合物的制备工艺，例如：
[0005] FanXuesen等（"Anovelandpracticalsynthesis of2-benzoylbenzothi曰zoles曰nd2-benzylbenzothi3zoles"，Tetr3hedron Letters, 2011，52, 899-902)报道了一种W化CI3为催化剂，由2-氨基苯硫酪与苯乙醒反应 制备2-芳酷基苯并嚷挫类化合物的方法，其反应式如下：
[0006]
[0007] AurelieDosSantos等（"Metal-freeaerobicoxidationofbenzazole derivatives",Org.Biomol.Qiem. , 2013, 11, 3282-3287)报道了一种由 2-苄基苯并嚷挫经 氧化反应制备2-酷氧基苯并嚷挫的方法，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，现有技术中公开了多种苯并嚷挫类化合物的合成方法。然而，运些方法 却缺乏原子经济性，且原料成本较高、工艺条件需要完善等等。
[0010] 基于运些问题的考虑，本发明人研究了大量催化化学文献，并通过对催化试剂的 筛选与组合而制得高效催化体系，进而提出了一种苯并嚷挫类化合物的合成方法，该方法 路线新颖、反应收率高、生产成本低，具有广泛的市场应用前景。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容设及一种可用作药物中间体的下式（III)所 示苯并嚷挫类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在双金属 复合催化剂、碱和助剂存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物在60-80°C下反应5-8小 时，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，Ri、Rz各自独立地选自Η、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基或面素； 阳01引X为面素。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔 下基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基的含义是指具有上述含义的Ci-Ce 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述面素为面族元素，例如可为F、C1、化或I。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述双金属复合催化剂为有机铜化合物与有机儀化 合物的混合物，其中有机铜化合物与有机儀化合物的摩尔比为2:1-2,例如可为2:1、1:1.5 或 2:2。
[0020]其中，所述有机铜化合物为化(TFA)2(Ξ氣乙酸铜）、化(OTf)2(Ξ氣甲横酸铜）、 化(acac)2(乙酷丙酬铜）、六氣乙酷丙酬铜或Ξ苯基麟漠化亚铜（化(P化3)Br)中的任意一 种，最优选为化(P化3)Br。
[0021] 其中，所述有机儀化合物为四幾基儀、乙酷丙酬儀（Ni(acac)2)或二茂儀，最优选 为Ni(acac)2。 阳02引在本发明的所述合成方法中，所述碱为N-甲基吗嘟、吗嘟、二甲氨基化晚（DMPA)、 1，4-二氮杂二环巧.2. 2]辛烧（DABC0)、Ξ异丙醇胺或Ξ乙胺中的任意一种，最优选为Ξ乙 胺。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为2-氣苯棚酸频哪醇醋、2-漠甲基-4-氣 苯棚酸频哪醇醋、4-氨基-2-氣苯棚酸频哪醇醋或3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸频哪醇醋中 的任意一种，最优选为3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸频哪醇醋。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为氯苯与聚乙二醇200(PEG-200)的 混合物，其中氯苯与PEG-200的体积比为2:1。
[0025] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小W方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[00%] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为为 1:1-2,例如可为 5 或 1:2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与双金属复合催化剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 2,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述双金属复合催化剂的有机铜化合 物与有机儀化合物的总摩尔用量的比为1:0. 1-0. 2,例如可为1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。 阳02引在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3,例如可为 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 08-0. 14， 例如可为 1:0. 08、1:0. 1、1:0. 12 或 1:0. 14。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应结束的后后处理具体如下：反应结束后，将反应 体系自然冷却至室溫，过滤，滤液用去离子水充分洗涂2-3次，再调节抑值为中性；然后加 入丙酬萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩，残留物过300-400目硅胶 柱色谱，W体积比1:2的氯仿与乙酸乙醋的混合溶剂作为淋洗液，从而得到所述式（III)化 合物。
[0031] 综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的苯并嚷挫类化合物的合成方 法，所述方法通过合适底物的使用，并通过催化剂、碱、助剂和有机溶剂的选择与协同，从而 可W高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业 化生产潜力。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但运些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。 阳〇3引 实施例1
[0034]
[0035] 室溫下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比2:1的氯苯与聚乙二醇 200(阳G-200)的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、lOOmmol上式（II)化合物、 lOmmol双金属复合催化剂（为6. 7mmol〇1任化3)化和3. 3mmolNi(acac)2的混合物）、 200mmol碱Ξ乙胺和8mmol助剂3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸频哪醇醋，然后升溫至60°C， 并在该溫度下揽拌反应8小时；
[0036] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室溫，过滤，滤液用去离子水充分洗涂2-3 次，再调节抑值为中性；然后加入丙酬萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钢干燥，最后减压 浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，W体积比1:2的氯仿与乙酸乙醋的混合溶剂作为淋 洗液，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 7%。
[0037]电NMR(CDCl3, 400MHz) :δ8. 53-8. 48(m, 2H), 7. 84化J= 8. 8Hz, 1H), 7. 65-7. 61 ( m, 2H)，7. 55-7. 48 (m, 2H)，7. 18 (dd,J= 8. 8, 2. 5Hz,IH)，3. 92 (s, 3H)。 阳0測实施例2[0039]
[0040] 室溫下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比2:1的氯苯与聚乙二醇 200(阳G-200)的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、 15mmol双金属复合催化剂（为9mmol〇1任化3)化和6mm〇lNi(acac)2的混合物）、250mmol 碱Ξ乙胺和1Immol助剂3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸频哪醇醋，然后升溫至70°C，并在该溫 度下揽拌反应6小时；
[0041] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室溫，过滤，滤液用去离子水充分洗涂2-3 次，再调节抑值为中性；然后加入丙酬萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钢干燥，最后减压 浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，W体积比1:2的氯仿与乙酸乙醋的混合溶剂作为淋 洗液，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 4%。
[0042]咱NMR(CDCl3, 400MHz) : δ8. 57-8. 51 (m, 2H)，8.17-8. 12 (m, 1H)，7. 68-7. 61 (m, 1H) ，7. 56-7. 50(m, 4H)。 柳43] 实施例3
[0044]
[0045] 室溫下，在氮气氛围下，向适量有机溶剂（为体积比2:1的氯苯与聚乙二醇 200(阳G-200)的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、 20mmol双金属复合催化剂（为lOmmolQi(PPh3)I3:r和lOmmolNi(acac)2的混合物）、 SOOmmol碱Ξ乙胺和14mmol助剂3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸频哪醇醋，然后升溫至80°C， 并在该溫度下揽拌反应5小时；
[0046] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室溫，过滤，滤液用去离子水充分洗涂2-3 次，再调节抑值为中性；然后加入丙酬萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钢干燥，最后减压 浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，W体积比1:2的氯仿与乙酸乙醋的混合溶剂作为淋 洗液，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 5%。
[0047] NMR (CDCI3, 400MHz) : δ8. 46 (d, J = 7. 9Hz, 2H)，8. 23 (d, J = 8. 3H