以间乙酰基氯代苯、苯甲酰胺合成2-乙酰吩噻嗪的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2-乙酰吩噻嗪的技术领域，尤其涉及一种以间乙酰基氯代苯、苯甲酰 胺合成2-乙酰吩噻嗪的方法。 【背景技术】[0002] 2-乙酰吩噻嗪，CAS号为6631-94-3,其结构如式1所示：
[0003] 2 -乙酰吩噻嗪作为吩噻嗪的衍生物，具有良好的 〇 药理活性，广泛见于精神病类、抗组胺类药物，对抑郁症、精神焦虑、疟疾、帕金森病等都具 有一定的治疗效果。而当前，由于其分子内的大二共扼体系以及N、S等杂原子充分的给电子 性，在非线性光学、光还原、电子传递、能量交换分子标示以及纳米修饰方面的研究十分热 门，对其共聚物材料的合成、性能改善等研究层出不穷。因此吩噬嚓类化合物确实是一类性 能优良的高分子材料单体。
[0004] 现有技术中合成2-乙酰吩噻嗪的方法中，是通过乙酰基直接对间乙酰基氯代苯、 苯甲酰胺的苯环发生亲电取代。由于苯环上的可供取代的位置较多，即1、2、3、4位均可发生 取代，因而存在较多的副产品，导致目标2位取代的2-乙酰间乙酰基氯代苯、苯甲酰胺收率 较低，纯度也较低。
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明提供一种以间乙酰基氯代苯、苯甲酰胺为原料合成2-乙酰吩噻 嗪的方法，经该方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。
[0006] -种以间乙酰基氯代苯、苯甲酰胺合成2-乙酰吩噻嗪的方法，包括以下步骤：
[0007] (1)将间乙酰基氯代苯同苯甲酰胺以碘化亚铜和哌嗪为催化剂于叔丁醇的溶剂中 进行Ullmann缩合反应，得到3-乙酰基二苯甲酰胺(化合物C)，反应式如下，
[0009] (2)将化合物C在强碱的催化下进行水解反应，得到3-乙酰二苯胺(化合物A)，反应 式如下，
[0011] (3)将化合物A同硫单质在碘的催化下于丙酮的溶剂中进行成环反应，得到2-乙酰 吩噻嗪(化合物C)，反应式如下，
[0013]作为本发明的步骤（1)，Ullmann缩合反应指卤代芳香经和亲核取代芳香经发生的 偶联反应。组成催化剂的哌嗪可作为配体，与催化剂的碘化亚铜形成络合物，由哌嗪和碘化 亚铜所组成的催化剂可使得该缩合反应条件更为温和，降低反应的温度，缩短反应的时间。 以间乙酰基氯代苯质量为1计，碘化亚铜的质量为0.01~0.05,哌嗪的质量为0.01~0.05。
[0014]本发明中以苯甲酰胺为亲核取代芳香烃，相比于苯胺而言，甲酰化苯胺中N原子P 电子同羰基碳P电子形成P-P离域轨道，即羰基碳上的P电子对氮原子形成共辄效应，增大了 氮原子上的电子云密度，从而提高氮原子的亲核性，达到加快Ullmann缩合反应的速率。 [0015]较佳地，苯甲酰胺和间乙酰基氯代苯的物质量之比为1.05~1.2:1。
[0016] 脱水反应的温度以90~100°C为宜，脱水反应的时间可以为3~5h。
[0017]前述"间乙酰基氯代苯"可以通过公知的方法来合成。例如，可以苯为原料，首选以 乙酰氯为乙酰化试剂、以三氯化铝为催化剂通过傅克反应，得到乙酰苯;再采用液相氯化法 或者氯化铁催化氯气法连续氯化。这里"傅克反应"、"液相氯化法"或者"液相氯化法"均属 于公知技术，在此不再赘述。
[0018] 作为本发明的步骤(2 )，强碱可采用本领域通用的，例如氢氧化钠、氢氧化碱、甲醇 钠等。碱的用量为可使反应pH为8~10。至于强碱添加形式，即以强碱固体或强碱水溶液的 形式添加，在此不做特别限定。例如可以添加质量分数为1 〇~20wt %氢氧化钠的水溶液。
[0019] 水解反应的温度为60~80°C，水解反应的时间为2~4h。水解反应可以在另外加入 其它的有机溶剂中进行，例如可加入甲醇等作为有机溶剂。甲醇的用量以溶解水解底物为 佳。
[0020] 作为本发明的步骤(3)，成环反应的温度为160~180°C，反应的时间为20~40min。
[0021] 以化合物A的物质量为1计，硫单质的用量为2.2~2.5。
[0022]以化合物A的物质量为1计，碘的用量为0.010~0.016。碘催化剂可以明显降低硫 单质成环反应的温度，大大缩短反应时间。
[0023] 丙酮的用量以溶解其固体反应物为准，例如其优选为100~500ml。
[0024]本发明以间乙酰基氯代苯、苯甲酰胺为原料首先经过Ullmann缩合反应，再水解， 最后与硫单质进行成环反应，得到2-乙酰吩噻嗪。本发明中以苯甲酰胺为亲核试剂，苯甲酰 胺羰基碳上的P电子对氮原子形成供电子的共辄效应，增大了芳氮原子上的电子云密度，从 而提高氮原子的亲核性，达到加快U1 lmann缩合反应的速率。通过此两步由此保证了 2-乙酰 吩噻嗪的总收率和纯度。
【具体实施方式】
[0025]下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0026] 实施例1
[0027]在反应容器中置入物质量之比为1.05:1苯甲酰胺和间乙酰基氯代苯以及适当的 叔丁醇，并加热使二者溶解于叔丁醇中。再加入以间乙酰基氯代苯质量为1计质量为0.01碘 化亚铜和质量为0.01哌嗪，使三者搅拌均匀后，控温至90°C，使之脱水反应。在反应过程中， 不断分离出所产生的水。待反应5h，终止反应。减压蒸出多余的苯甲酰胺。蒸毕，得暗红色固 体即为3-乙酰基二苯甲酰胺，将此命名为化合物C。
[0028]在反应容器中置入上述物质B、适当水、部分质量分数为10~30%的氢氧化钠水溶 液以使得pH值为10。控温至60°C，逐步滴入剩余的氢氧化钠水溶液以维持反应体系pH值为 1 〇。待水解为4h，终止反应。在超低温冷浴锅中0°C调反应液至酸性，pH值3~4，析出大量的 固体，即为3-乙酰二苯胺，将此命名为化合物A。
[0029] 在反应容器中置入上述化合物A、物质量为2.2硫磺（以化合物A的物质量为1计）、 体积为l〇〇ml的丙酮（以和硫单质的总物质量为lmol计），升温使得其溶解成透明状的液体。 再加入0.010的碘（以化合物A的物质量为1 )，控制至160°C，在搅拌回流条件下使之反应。待 反应40min后，待反应结束以后，待原料基本转化完全后，停止搅拌，逐步降温至120°C，保温 条件下可见黄黑两层。小心倒出上层黄色液，室温冷却析出黄色固体。粗品用乙醇-水混合 溶剂重结晶后析出淡黄色固体，即为2-乙酰吩噻嗪。本例中总收率为75.2 %，经HPLC测得其 纯度为98.3%。
[0030] 实施例2
[0031]在反应容器中置入物质量之比为1.2:1苯甲酰胺和间乙酰基氯代苯以及适当的叔 丁醇，并加热使二者溶解于叔丁醇中。再加入以间乙酰基氯代苯质量为1计质量为0.05碘化 亚铜和质量为0.05哌嗪，使三者搅拌均匀后，控温至100°C，使之脱水反应。在反应过程中， 不断分离出所产生的水。待反应3h，终止反应。减压蒸出多余的苯甲酰胺。蒸毕，得暗红色固 体即为3-乙酰基二苯甲酰胺，将此命名为化合物C。
[0032]在反应容器中置入上述物质C、适当水、部分质量分数为10~30%的氢氧化钠水溶 液以使得pH值为8。控温至80°C，逐步滴入剩余的氢氧化钠水溶液以维持反应体系pH值为8。 待水解为2h，终止反应。在超低温冷浴锅中0°C调反应液至酸性，pH值3~4，析出大量的固 体，即为3-乙酰二苯胺，将此命名为化合物A。
[0033]在反应容器中置入上述化合物A、物质量为2.5硫磺（以化合物A的物质量为1计）、 体积为500ml的丙酮（以和硫单质的总物质量为lm