N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物、制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物，同时还设及N-苯横 酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物的制备方法和应用，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 近些年，随着学科之间相互渗透，W及酶学和免疫病毒学等方面的迅速发展， 人们对HIV自身结构和感染宿主的各个环节的研究越来越透彻，更有利于针对性的研 发高效低毒抗HIV药物。利用并和原理将各种活性基团聚集在同一分子中W便发现 更好的药物是当今社会研究的热点。众所周知，含[-C0NHN=CH-]基团的芳酷腺类 化合物具有强配位能力和特殊的生物活性，是细胞中多种酶的抑制剂，在医药、农药和 分析化学等方面应用广泛（血estH. 1982.Increasingtheyieldofsoy油eans.GB 2078212.)。此外，芳酷腺类化合物还具有抗炎（MariaC.S.LMarcelleL.F，Marcus V.N.S,MonicaA.P,etal.Synthesisandanti-mycobacterialactivityof(E)-N ' -monosubstituted-benzylideneisonicotinohydrazidederivatives.European JournalofMedicinalQiemishy, 2008, 43:1344-1:347.)、杀菌（SwamyB.N'Suma T.K,RaoG.V,ReddyG.C.Synthesisofisonicotinoylhydrazonesfromanacardic acidandtheirinvitroactivityagainstMycobacteriumsmegmatis.European JournalofMedicinalQiemistry, 2007, 42:420-424.)、治疗结核病（Ahmet0,Zafer A.Kaplancikli,GulhanT.Zitounil,GilbertR.Synthesisofsomenovelhydrazone derivativesandevaluationoftheirantituberculosisactivity.Marmara 化armaceutical化u;rnal,2010, 14:79-83.)等生物活性，且具有杀松材线虫活性（化e Z.P,ZhangS.Y'aiaoY.H,化nL.L,XuH,YuX，ZMX.Y'YaoX.J,ZhangR.Synthesis andquantitativestructure-activityrelationship(QSAR)studyofnovel N-arylsulfonyl-3-acylindolearylcarbonylhydrazonederivativesasnematicidal agents.JournalofAgriculturalandFoodChemistry. 2013, 61, 5696-5705.)。但是， N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类衍生物在抗HIV-1活性方面的研究还未见报道。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物。
[0004] 同时，本发明还提供一种N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物的制备方法。
[0005] 最后，本发明再提供一种N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物的应用。
[0006] 为了实现W上目的，本发明所采用的技术方案是：
[0007]N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物，其结构通式如式III所示：
[0008]
[0009]式III中：R1选自H或 6-Me，R2选自H、3-N02或 4-Et，R3选自
[0010] 优选的，式III中：Ri为H、R2为3-N02时，R3选自 r1为6-Me、 4.'
[0011] 更优的，式III中：Ri为H、R2为 3-NO2时，R3为
r1 为6-Me、R2为 4-Et 时，R3为
或
[001引 最优的，式III中：Ri为6-Me、R2为3-N0 2时，R3为
[0013]N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物WN-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪类衍生 物、酷阱类衍生物为原料反应制备，反应通式如下：
[0014]
[001引 式I中：Ri选自H或 6-Me，R2选自H、3-N02或 4-Et;
[001引 式II中：r3选自
依次对应化合物氯基乙 酷阱、苯甲酯阱、对甲氧基苯甲酯阱、间甲基苯甲酯阱、间氯苯甲酯阱、对硝基苯甲酯阱、对 径基苯甲酯阱、2-嚷吩甲酯阱、3-化晚甲酯阱、4-化晚甲酯阱。
[0017]N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物的制备方法，包括W下步骤：将式I、式II化合物加入无水乙醇中，再加入适量冰醋酸催化反应（如滴加1~2滴），回流反应2~ 6h，即得。反应完毕，放置室溫使其完全结晶，（减压）抽滤得粗产物，粗产物用预冷（-20°C) 的无水乙醇洗涂（纯化）。
[001引所述式I、式II化合物的摩尔比为1:1。
[0019]所述无水乙醇的用量为每Immol式I(或式II)化合物加入10血无水乙醇。等 摩尔比的式I、式II化合物W及反应中定量乙醇对原料反应是否彻底及后期产物纯化至关 重要。如果无水乙醇超过此比例，即量多则产率低、纯度高；如果无水乙醇低于此比例，即量 少则产率高、纯度低；如果按此比例，反应完后产物便于纯化，不仅纯度高、产率高，而且后 处理简单，耗费人力、物力及时间少。W此类推，3mmol式I化合物完全反应需要加入3mmol 式II化合物和30血污水乙醇，等等。
[0020] 此外，粗产物用预冷的（-20°C冷冻）无水乙醇洗涂可有效减少因洗涂造成的产物 损失。
[0021] 所述式I化合物W式a化合物为原料反应制备，可参考文献〇un-qiangRan,Ning Huang,HuiXu,etal.AntiHIV-1agents5:Synthesisandanti-HIV-1activityof someN-aryIsulfony1-3-acetylindolesinvitro.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters. 2010, 20:35:34-3536.)，反应通式如下：
[0022]
[0023]式a中：R1选自H或 6-Me，R2选自H、3-N02或 4-Et。
[0024] 式I化合物的制备步骤如下：
[0025] 将AICI3加入二氯甲烧中，再加入乙酷氯，室溫下反应10~15min，反应完毕（即 反应液变澄清），加入式a化合物（用二氯甲烧溶解），室溫下反应1. 5~化，式a化合物与 AICI3、乙酷氯的摩尔比为1:3:1. 5。反应完毕，加水终止反应，用二氯甲烧萃取，萃取后合并 有机相，有机相依次用饱和碳酸氨钢溶液、饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓 缩，薄层层析得纯品。
[0026] 所述式a化合物W吗I噪或6-甲基吗I噪、取代苯横酷氯为原料反应制备，可参 考文南犬（Jun-qian邑Ran,Nin邑Huan邑，HuiXu,etal.AntiHIV-1agents5:Synthesis andanti-HIV-1activityofsomeN-aryIsulfony1-3-acetylindolesinvitro. Bioorganic&MedicinalQiemistryLetters. 2010, 20:35:34-3536.)，反应通式如下：
[0027]
[0028] 式a化合物的制备步骤如下：
[0029]称取吗I噪或6-甲基吗I噪（Immol)、苯横酷氯或间硝基苯横酷氯或对乙基苯横酷氯 (1.2mmol)、氨氧化钢（l.Smmol)和TEBA(0.Immol)于50血烧瓶中，加入二氯甲烧巧血)， 室溫反应1~化，TLC跟踪检测至反应完全，加水（10血）终止反应。用二氯甲烧（20血X3 次）萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钢溶液（lOmL)洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩， 薄层层析得纯品。
[0030]N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物的应用，具体为N-苯横酷基-3-乙酷基 吗I噪酷腺类化合物在制备抗HIV-1药物方面的应用。
[0031] 所述抗HIV-1药物中N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物为活性成分，其 添加量为0. 1~99. 9wt%。药物中还包含能够与N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合 物稳定共存的一种或多种药学上可接受的载体，包括药学领域常规的赋形剂、粘合剂、崩解 剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂或溶剂、填充剂、润湿剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附 载体、润滑剂等。赋形剂包括糖类衍生物如乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇，淀粉 衍生物如玉米淀粉、±豆淀粉、糊精和簇甲基淀粉，纤维素衍生物如结晶纤维素、径丙基纤 维素、簇甲基纤维素、簇甲基纤维素觀簇甲基纤维素钢，阿拉伯胶，右旋糖巧，娃酸盐衍生 物如偏娃酸儀侣，憐酸盐衍生物如憐酸巧，碳酸盐衍生物如碳酸巧，硫酸盐衍生物如硫酸巧 等；所述粘合剂包括明胶、聚乙締化咯烧酬、聚乙二醇等；所述崩解剂包括纤维素衍生物如 簇甲基纤维素，聚乙締化咯烧酬等；所述润滑剂包括滑石、硬脂酸儀、嫁蜡、棚酸等；所述稳 定剂包括对径基苯甲酸甲醋、对径基苯甲酸丙醋等；所述矫味剂包括常用的甜味剂、酸味剂 和香料等；稀释剂或注射液用溶剂包括水、乙醇和甘油，等等。上述药物可通过常规制药方 法制备，剂型不限，如制成W口服形式给药的片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂等，或者W非 口服形式给药的注射剂，并通过口服（片剂、胶囊、粉剂等）、注射等物理或化学介导的方式 导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织等。
[0032] 本发明的有益效果：
[0033] 鉴于N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物及其衍生物具有较强的理论和应 用价值，而具有吗I噪骨架类化合物也往往表现出诸多生物活性，加上各种酷阱又是众多药 物合成的重要中间体。本发明WN-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪类衍生物和酷阱为原料合成 一系列N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类衍生物，并进行体外抗HIV-1活性研究，结果表 明，该类衍生物具有显著的抗HIV-1活性，其中部分化合物表现为高浓度下对人体正常细 胞安全，低浓度下对HIV-1病毒导致正常细胞病变抑制有显著活性，能够用于制备新型的 抗HIV-1药物。
[0034] 本发明中N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类衍生物是W吗I噪或6-甲基吗I噪为原 料，先在氮位引入苯横酷基，并在C-3位乙酷化制得N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪类衍生物， 进一步与酷阱反应得到相应的N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类衍生物，该制备工艺简 单，操作简便，适于规模化生产应用。
【附图说明】
[0035] 图1为实施例1中化合物1的氨谱；
[0036] 图2为化合物1的碳谱；
[0037] 图3为化合物1的ESI质谱；
[003引图4为实施例3中化合物3的氨谱；
[0039] 图5为化合物3的碳谱；
[0040] 图6为化合物3的ESI质谱。
【具体实施方式】
[0041] 下述实施例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
[004引在结构通式III中，按下表1对应选择取代基R1、R2、R3,对应得到N-苯横酷基-3-乙 酷基吗I噪酷腺类化合物1~24。 阳045]
[0043] 表1N-苯横酷基-3-乙酷基吗I噪酷腺类化合物1~24[0044]
[0046] 实施例1
[0047] 式a-1化合物的制备方法为：
[0048] 将3mmol的AICI3加到50血烧瓶中，并加入5血二氯甲烧，室溫下再加入1. 5mmol 的乙酷氯，反应15min后滴加用二氯甲烧溶解的N-苯横酷基吗I噪，滴毕室溫反应化，TLC检 测反应完全后加入lOmL水终止反应，并用二氯甲烧（20mLX3次）萃取，合并有机相，并依 次用饱和碳酸氨钢溶液（lOmL)和饱和氯化钢溶液（lOmL)洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩 得粗产物，用GF2日4薄层层析硅胶制备20cmX20cm的薄层层析板，将粗产物用少量的二氯甲 烧溶解后上样于薄层层析板，展开、分离得到式a-1化合物。
[0049] 化合物1的制备方法为：
[0050]称取式a-1化合物（0. 5mmol)、对甲氧基苯甲酯阱（0. 5mmol)于50血烧瓶中，并 加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加（1~2滴）冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟巧~ lOmin)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室溫使其完全结晶，减压 抽滤得粗产物，粗产物用冷冻（-20°C)的无水乙醇洗涂多次，得到化合物1的纯品。
[0051] 由式a-1化合物制备化合物1的反应式如下：
[0052]
[0053] 化合物1的氨谱、碳谱和ESI质谱如图1、2、3所示，理化性质如下：
[0054] 1)、白色固体，烙点208~210°C，产率为90%。
[00巧]2)、该化合物的核磁共振图谱ChNMR和"CNMR，500MHz和125MHz)特征：
[0056]W気代DMS0为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：5 :l〇.66(s，1H)，8. 73(s， IH)，8. 32 (s,IH)，8. 09 (d,J= 7. 5Hz, 2H)，7. 97 (d,J= 8. 5Hz,IH)，7. 91 (s, 2H)，7. 73 (t,J =7. 5Hz,IH)，7. 64 (t,J= 7. 5Hz, 2H)，7. 39-7. 41 (m,IH)，7. ：34 (s,IH)，7. 08 (d,J= 8.OHz, 2H), 3. 85(s, 3H), 2. 47(s, 3H) ; 5 : 162. 3, 137. 3, 135. 3, 135. 2, 130. 3, 128. 2 ,128. 0, 127. 3, 126. 6, 126. 5,