包含艾地苯醌、n-乙酰基-s-法呢基-l-半胱氨酸和麦角硫因的制剂及其用图
【专利说明】包含艾地苯醌、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸和麦角 硫因的制剂及其用途 发明领域
[0001] 本发明涉及来自环境应激因素的损伤的防护领域。
[0002] 发明背景
[0003] 皮肤经常受到来自多种环境应激因素的攻击，例如来自太阳的紫外线（UV)辐射。 这些应激因素能够对皮肤造成损伤，损伤随着年龄的增长而积累，并能导致慢性炎症、DNA 损伤和氧化应激反应（ROS)。
[0004] 为了防御环境应激因素和修复这些应激因素造成的损伤，研宄人员已经开发出包 含某些活性成分的局部用化妆用品和皮肤病学制剂。例如，研宄人员已经发现艾地苯醌是 强力的抗氧化剂，能对抗皮肤衰老。由于该化合物的益处，它被包括在市售的面部精华素 Prevage? 中。
[0005] 尽管很多消费者认识到使用Prevage?的益处，但是研宄者们仍在寻找提供新的 和改良制剂的方法，以能够预防或修复环境应激因素造成的损害。本发明针对这个目标。 [0006] 发明概述
[0007] 本发明提供了用于对抗皮肤损伤的制剂以及制备和使用该制剂的方法。通过本发 明各种实施方案，人可获得对环境应激因素造成的损伤的保护和/或修复。
[0008] 根据第一实施方案，本发明涉及制剂，其包括：（1)艾地苯醌或其衍生物；（2)N-乙 酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯和（3)麦角硫因或其药学上可接 受的盐或酯。
[0009] 根据第二实施方案，本发明涉及预防皮肤改变或减轻对皮肤损伤的方法，包括向 生物体（例如，人）施用制剂，所述制剂组包含艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢 基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯和麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。
[0010] 根据第三实施方案，本发明提供组合物或制剂在制备可用于治疗皮肤疾病状态或 美容需要的药物中的用途。该药物可用于治疗有需要的个体（包括人）的炎症、降低炎症 的严重性和/或延迟炎症的开始的方法，所述方法包含以下步骤：施用有效量的制剂、载体 和可选的额外活性成分，所述制剂包含艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半 胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯和麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。在其他方面， 本发明提供了治疗有需要的个体（包括人）的炎症、降低炎症的严重性和/或延迟炎症的 开始的方法，所述方法包含以下步骤：施用所提供的制剂。
[0011] 本发明的各个实施方案提供以下优势中的一个或多个：（l)IL-6和TNF-α协同降 低；（2)通过调节MMP-I和IL-6水平获得抗衰老和抗炎益处；和（3)防御UVB诱发的晒伤 细胞形成和IL-6产生。
[0012] 发明具体描述
[0013] 以下参考本发明各个实施方案进行详细描述，实施方案的实例显示于附图中。在 以下的描述中，许多具体细节是为了提供本发明的深入理解。然而，除非另外指出或上下文 中另有暗示，所述细节意图为举例，并且不应以任何方式被视为限制本发明的范围。
[0014] 根据实施方案之一，本发明涉及制剂，所述制剂可以具有美容用途或皮肤病学用 途，所述制剂包含：（1)艾地苯醌或其衍生物；（2) N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药 学上可接受的盐或酯；和（3)麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。术语"制剂"指的是溶 液、悬液、乳膏、软膏、粉末或其他组合，例如，包含每个所述成分的混合物。此外，制剂可为 固体、液体、凝胶或其组合。
[0015] 本领域普通技术人员应当认识到，当提到分子或其药学上可接受的盐或酯时，该 分子可以主要地或唯一地以中性pH值形式存在，主要地或唯一地以酸性形式存在（例如， 具有羧酸基团），主要地或唯一地以碱性形式存在，主要地或唯一地以盐的形式存在或不同 形式的组合存在。不同形式的数量可以由标准平衡方程、制剂的环境条件和制剂的其他组 分来决定。
[0016] 术语"药学上可接受的盐"指的是在合理的医学判定的范围内，适合用于接触人类 和低等动物的组织，无过大毒性、刺激、过敏反应等，并具有合理的利益/风险率的盐。药学 上可接受的盐是本领域所熟知的。此类盐能够在本发明的化合物的最终分离和纯化时原位 制备，或单独地制备（例如，通过自由碱官能团与合适的有机或无机酸反应）。
[0017] 可选地或另外地，盐可以于化合物制备时形成。药学上可接受的、无毒的酸加成 盐的例子为氨基与无机酸或有机酸形成的盐或使用本领域所用的其他方法（如离子交换） 形成的盐，无机酸例如为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如为醋酸、草酸、马来 酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏 血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸 盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸 盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、hernisulfate、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟 基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二 酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶 酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸 盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土 金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在合适的情况下，其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离 子（如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐） 形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子。
[0018] 术语"药学上可接受的酯"指的是在体内水解的酯，并包括在人体内容易分解并留 下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括，例如，来源于药学上可接受的脂肪族羧酸的 酯，特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸、链烷双酸，其中有利的是，每个烷基或烯基部分不多 于6个碳原子。具体的酯的例子包括甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙 酯。在某些实施方案中，通过酶（如酯酶）切割酯。
[0019] 优选地，每种组分都以有效量存在。"有效量"指的是本领域技术人员所认可的对 被施药人提供预期效果所需要的制剂的量。该量可以取决于施药的区域大小和被施药人 会暴露于或已经暴露于一个或多个环境应激因素的程度。例如，在某些实施方案中，有效 量可以为提供以下一项或多项所必需的量：抵御UV诱导的炎症和光损伤、减少IL-6、减少 TNF- α、通过调节MMP-I和IL-6水平实现抗衰老和抗炎性质、和抵御UVB诱导的晒伤细胞 制剂。"ΜΜΡ-1"指的是基质金属蛋白酶。"IL-6"指的是白介素6。"TNF-α"指的是肿瘤坏 死因子α。
[0020] 技术人员能够通过确定单位剂量来确定本发明组合物的药学有效量。本文所用的 "单位剂量"指的是产生最大效果的50%的反应所需要的本发明组合物的量（即，ED50)。单 位剂量能够通过推算来源于体外或动物模型实验体系的剂量反应曲线来估算。
[0021] 艾地苯醌是Prevage?面部精华中的主要美容功能成分，并且它已被证实为强力 的抗氧化剂，能抵御皮肤衰老。它还具有抗炎性质。术语"艾地苯醌"指的是6-(10-羟癸 基）-2, 3-二甲氧基-5-甲基-1，4苯甲醌醇，也称为2- (10-羟癸基）-5, 6-二甲氧基-3-甲 基-环己-2, 5-二烯-1，4-二酮。其化学结构如下所示：
[0022]
【主权项】
1. 制剂，其包含艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上 可接受的盐或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。
2. 如权利要求1所述的制剂，其中 艾地苯醌或其衍生物存在的量为基于所述制剂总重量的0. 0001-5. Owt. % ; N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯存在的量为基于所述制 剂总重量的0. 0001-10.0 wt. % ;以及 麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯存在的量为基于所述制剂总重量的 0· 0001-10.0 wt. %。
3. 如权利要求2所述的制剂，其中艾地苯醌或其衍生物为：
4. 预防皮肤改变的方法，所述方法包括将局部用制剂施用到所述皮肤，所述制剂包含 有效量的艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐 或酯以及麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。
5. 抑制促炎症细胞因子的UV诱导的方法，所述方法包括将权利要求1所述的制剂施用 于生物体，其中所述生物体已暴露于UV福射。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述施用是通过向所述生物体局部施用所述制剂。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述制剂被施用于所述生物体的皮肤的区域。
8. 如权利要求5所述的方法，其中所述细胞因子包含IL-6或TNF- α或其组合。
9. 减少晒伤细胞形成的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的制剂施用于 生物体，其中所述生物体已暴露于UV辐射。
10. 治疗炎症的方法，包括将有效量的权利要求1所述的制剂施用于有需要的人。
11. 修复DNA损伤的方法，包括将有效量的权利要求1所述的制剂施用于有需要的人。
12. 治疗人的皮肤的方法，包括将有效量的包含权利要求1所述的制剂的组合物局部 施用于所述人的皮肤，其中所述治疗包括清除自由基。
13. 治疗人的皮肤的方法，包括将有效量的包含权利要求1所述的制剂的组合物局部 施用于所述人的皮肤，其中所述治疗包括抗氧化作用。
14. 如权利要求13所述的方法，其中所述抗氧化作用对抗皮肤衰老。
15. 治疗人的皮肤的方法，包括将有效量的包含权利要求1所述的制剂的组合物局部 施用于所述人的皮肤，其中所述治疗减轻UV诱导的促炎症细胞因子和MMP产生中的至少一 项。
16. 如权利要求15所述的方法，其中所述治疗减轻UV诱导的促炎症细胞因子和MMP产 生。
【专利摘要】提供了减轻环境应激因素造成的损伤的组合物。应激因素包括但不仅限于紫外线辐射造成的损伤。该组合物包括有效量的艾地苯醌或其衍生物、N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或酯和麦角硫因或其药学上可接受的盐或酯。在部分实施方案中，这些组合物局部施加于人的皮肤。
【IPC分类】A61K31-225, A61K31-195
【公开号】CN104853753
【申请号】CN201380055596
【发明人】约瑟·费尔南德, 爱德华多·佩雷斯, 麦克斯韦·斯托克, 拉维尼亚·克德鲁拉·波佩斯库, 奥里耶·娜塔莉·菲利克斯-戈诺, 亚瑟·约瑟夫·佩莱格里诺
【申请人】伊丽莎白·雅顿公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年9月11日
【公告号】CA2884115A1, EP2895159A2, WO2014043230A2, WO2014043230A3