血管紧张素的口服制剂的制作方法
【专利说明】血管紧张素的口服制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年9月17日提交的美国临时专利申请序列No. 61/701,972的优 先权，本公开的全部内容在此以其整体并入。
[0003] 背景
[0004] 经口递送通常是一种需要的施用途径，因为其与注射、经鼻施用和其它施用途径 相比更便利且给患者带来更少的不舒服。然而一般很难经口施用肽，因为肽容易降解。经 口施用短肽如血管紧张素倾向于甚至更有问题，因为短肽通常缺乏二级或三级结构并因此 更易受胃和肠的蛋白水解酶的影响。这些酶可以快速降解短肽，从而使得其失活之后其可 被吸收至血流中。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明提供了用于有效经口递送血管紧张素肽的组合物和方法。特别地，本发明 提供了保持血管紧张素肽的稳定性并增强其吸收至血流中的各种口服制剂。结果，根据本 发明递送的血管紧张素肽可获得延长的半衰期和治疗有效的生物利用度。
[0007] 在一方面，本发明提供了经口施用的固体剂型，其包含（a)血管紧张素（1-7)肽， (b)至少一种药学上可接受的降pH剂，（c)至少一种有效促进血管紧张素（1-7)肽的生物 利用度的吸收促进剂，和（d)保护性媒介物。
[0008] 在一些实施方案中，合适的固体剂型是胶囊剂或片剂。
[0009] 在一些实施方案中，合适的降pH剂是柠檬酸。在一些实施方案中，柠檬酸存在 的量为大于约 200mg(如，大于约 250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、 650mg、700mg、750mg、800mg)。在一些实施方案中，朽 1檬酸存在的量为大于固体剂型总重的 约 20% (如，大于 25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80% )。 [0010] 在一些实施方案中，合适的降pH剂是酒石酸。
[0011] 在一些实施方案中，合适的吸收促进剂是酰基肉碱。在一些实施方案中，酰基肉 碱是月桂酰肉碱。在一些实施方案中，月桂酰肉碱存在的量的范围是约20-200mg(如， 范围为 20-150mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、50-200mg、50-150mg、50-100mg、50-90mg、 50_80mg)。在一些实施方案中，月桂酰肉碱存在的量为约20mg, 30mg、40mg、50mg、60mg、 70mg、80mg、90mg、100mg、llOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg 或 200mg。在一些实施方案中，月桂酰肉碱存在的量范围为固体剂型总重的约2-20% (如， 2-15%、2-10%、2-7· 5%、5-20%、5-15%、5-10%、5-7· 5% )。在一些实施方案中，月桂酰 肉碱存在的量为或大于固体剂型总重的约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、 11 %、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或 20%。在一些实施方案中，月桂酰 肉碱存在的量为或小于固体剂型总重的约25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、 17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%〇
[0012] 在一些实施方案中，合适的保护性媒介物是肠溶包衣。在一些实施方案中，保护性 媒介物组成量为或小于固体剂型总重的约25%、24%、23%、22%、21%、20%、19%、18%、 17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%〇
[0013] 在一些实施方案中，根据本发明的固体剂型还包含一种或多种赋形剂。在具体 的实施方案中，所述一种或多种赋形剂选自填充剂（诸如PROSOLV?)、崩解剂（诸如 POLYPLASDONE?交联聚维酮）、助流剂（诸如二氧化硅）或润滑剂（诸如硬脂富马酸钠）。
[0014] 在一些实施方案中，根据本发明的固体剂型还包含卡托普利。
[0015] 在一些实施方案中，合适的固体剂型的总重范围为约500-1500 (如，约 500-1200mg、500-1000mg、600-1500mg、600-1200mg、600-1000mg、700-1500mg、700-1200mg、 700-1000mg、800-1500mg、800-1200mg、800-1000mg)。在一些实施方案中，合适的固体剂型 的总重范围为大于约 500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、lOOOmg、llOOmg、1200mg、1300mg、 1400mg或1500mg。在一些实施方案中，合适的固体剂型的总重为或小于约2000mg、1900mg、 1800mg、1700mg、1600mg、1500mg、1400mg、1300mg、1200mg、llOOrng、1000mg、900mg、800mg、 700mg、600mg 或 500mg。
[0016] 在一些实施方案中，血管紧张素（1-7)肽存在的量范围为约IO-1000 mg(如，约 10_900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、 100_700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、200-1000mg、200-900mg、 200-80Omg> 200-70Omg> 200-60Omg> 200-5OOmg> 200-400mg> 30O-1000 mg> 300-900mg> 300-800mg、300-700mg、300-600mg、300-500mg)。在一些实施方案中，血管紧张素（1-7)肽 存在的量为或大于约 l〇mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、 500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg。在一些实施方案中，血管紧张素（1-7) 狀存在的量为或小于约 1000mg、950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg、 550mg、500mg、450mg、400mg、350mg、300mg、250mg、200mg、150mg 或 100mg。
[0017] 在具体的实施方案中，本发明提供了用于经口施用的固体剂型，其包含（a)血管 紧张素（1-7)肽，（b)柠檬酸，（c)月桂酰肉碱，和（d)保护性媒介物。在某些实施方案中， 柠檬酸存在的量为大于500mg并且月桂酰肉碱存在的量范围为50-100mg。
[0018] 在某些实施方案中，固体剂型是胶囊剂或片剂。在某些实施方案中，合适的保护性 媒介物是肠溶包衣。
[0019] 在各种实施方案中，血管紧张素（1-7)肽包含天然存在的血管紧张素（1-7)氨基 酸序列 Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile 5-His6-Pro7(SEQ ID NO: 1)。
[0020] 在各种实施方案中，血管紧张素（1-7)肽是SEQ ID NO: 1的功能等同物。在一些 实施方案中，功能等同物是线性肽。在一些实施方案中，线性肽包含了包括至少4种选自 天然存在的血管紧张素（1-7)中出现的7种氨基酸的氨基酸的序列，其中至少4种氨基酸 将它们的相对位置保持在与其天然存在的血管紧张素（1-7)中出现的位置处。在一些实施 方案中，线性肽包含包括至少5种选自天然存在的血管紧张素（1-7)中出现的7种氨基酸 的氨基酸的序列，其中至少5种氨基酸将它们的相对位置保持在与其天然存在的血管紧张 素（1-7)中出现的位置处。在一些实施方案中，线性肽包含了包括至少6种选自天然存在 的血管紧张素（1-7)中出现的7种氨基酸的氨基酸的序列，其中至少6种氨基酸将它们的 相对位置保持在与其天然存在的血管紧张素（1-7)中出现的位置处。在一些实施方案中， 至少4、5或6种氨基酸各自进一步将它们的相对间距保持在它们在天然存在的血管紧张素 (1-7)中出现的位置处。
[0021] 在一些实施方案中，线性肽含有4-25个氨基酸（如，4-20、4-15、4-14、4-13、4-12、 4-11、4-10、4-9、4-8、4-7个氨基酸）。在一些实施方案中，线性肽含有4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24 或 25 个氨基酸。
[0022] 在一些实施方案中，线性