专利名称：紫杉醇类复合制剂药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体地说涉及一种具有复合结构的抗癌紫杉醇类复合制剂 药物。
背景技术：
本申请的发明人一直致力于紫杉醇类抗癌药物的研发工作。在早期的研发工作 中，本发明的发明人，在2008年申请的申请号为200810010439. 7 ；发明名称为《紫杉醇类 双层软胶囊口服制剂药物》的专利中，同样作为发明人，研发了一种双层软胶囊口服制剂药 物。在此专利申请中，制剂为双层胶囊，即内层为紫杉醇类抗癌药物，外层为环孢素A药物， 制剂结构为内外层。解决了 在治疗过程中，避免先用环孢素A，然后再用紫杉醇，长期应用 可能出现的用错，用反等问题。同时也解决了现今针剂的毒性和疗效问题。但是，经发明人 进一步的实践，发现这种结构还是存在以下问题(1)在工业生产过程中，生产内层缓释软 胶囊后加入外层胶囊面临对内层产生破损的技术问题；( 如果在加入外层的生产过程中 对内层造成任何机械或化学的破损，则在口服后，内层药物的缓释时间将失去控制，从而影 响疗效。
发明内容
为了改进双层软胶囊的缺欠，及解决口服紫杉醇所存在的问题，本发明提供生产 成熟，便于口服用药，质量更易控制，抗癌治疗效果好的紫杉醇类复合制剂药物。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是一种紫杉醇类复合制剂药物，部分 为紫杉醇类抗癌药胶囊，另一部分为环孢素A胶囊，将两部分胶囊压合，成为一体；或将两 部分胶囊压合后，再包覆一层胶囊，成为一个复合胶囊；
其中，所述的紫杉醇类抗癌药胶囊是胶囊内包覆紫杉醇类抗癌药物，所述的环孢 素A胶囊是胶囊内包覆环孢素A药物。
为了达到更好的治疗效果，控制紫杉醇类抗癌药物和环孢素A药物在不同时间及 地点的释放，选择紫杉醇类抗癌药胶囊中的胶囊为缓释胶囊，环孢素A胶囊中的胶囊为快 速释放胶囊。
本发明中，紫杉醇类抗癌药胶囊中包覆的紫杉醇类抗癌药物包括紫杉醇活性物质 和药物赋形剂，紫杉醇活性物质是紫杉醇或多烯紫杉醇。单位剂量(单位剂量以粒为计量 单位，即单位剂量指一粒紫杉醇类复合胶囊)中，紫杉醇活性物质含量为5-30毫克，优选 10-20毫克；药物赋形剂含量为60-370毫克，优选120-250毫克。
药物赋形剂可促进紫杉醇活性物质的溶解和吸收。药物赋形剂可以是D-α -聚乙 二醇 1000 玻拍酸酉旨(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethyleneglycol 1000 succinate) 和/或辛酸聚乙二醇甘油酯和/或癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol，caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)禾口 /或单油酸脱水山梨糖醇酉旨(Sorbitan monooleate)禾口 /或抗 坏血酸棕榈酸酯(Ascorbylpalmitate)和/或聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944 CS,polyoxyethylated oleic glycerides)和/或聚乙二醇和/或无水乙醇的混合物。
本发明中，环孢素A胶囊中包覆的环孢素A药物包括环孢素A和匹配赋形剂。一 个单位剂量中，环孢素A含量为10-100毫克，优选30-60毫克，匹配赋形剂含量为200-400 毫克，优选200-350毫克。
环孢素A的匹配赋形剂包括自乳化较好的植物油类及有机聚合物溶剂。此类溶剂 在高温(50-70°C)下为液态，可以溶解环孢素A但不破坏药物活性，在室温下为固态或半固 态，形成所需要的药物剂型特性。这类溶剂包括但不限于亚油酸甘油酯类及其他聚合物如聚乙二醇，聚氧乙烯40硬脂酸酯等。
本发明，单位剂量中，紫杉醇活性物质与环孢素A的重量比是1 2 20。
紫杉醇类复合制剂药物的制备方法如下
1)制备紫杉醇类抗癌药胶囊将紫杉醇活性物质和药物赋形剂，按上述紫杉醇类 抗癌药物的配比，混合均勻，然后将混合物包覆在胶囊内；
2)制备环孢素A胶囊将环孢素A和匹配赋形剂，按上述环孢素A药物的配比，混 合均勻，然后将混合物包覆在胶囊内；
3)复合制剂的制备将上述两步骤中制备的胶囊，压合在一起，成为一个整体，直 接应用；或将两部分胶囊压合后，再包覆一层胶囊，成为一个复合胶囊。
本发明的机理是服用后，环孢素A先释放，将胃肠道的P-gp堵塞，并在吸收后将 肝脏的CYP3A4抑制。紫杉醇活性物质在服用后0.5-3小时内释放。所以紫杉醇释放时，即 可降低或避免由P-gp造成的肠道排除，同时又可降低或避免CYP3A4造成的肝脏降解。
本发明的治疗量以紫杉醇活性物质和环孢素A的总量计，为每日5-80mg/kg，根据 病情分几次服用。
本发明的有益效果是
1.由于紫杉醇类抗癌药胶囊和环孢素A胶囊为分别独立的胶囊，在实际生产过程 中，先分别制作两种胶囊，然后再采用制药领域的现有技术，将两种胶囊压合在一起，制成 复合胶囊。因此在制作过程中，两层胶囊不会互相影响，针对紫杉醇类抗癌药胶囊不会存 在在生产过程中，造成胶囊被机械或化学破损的问题。那么在口服后，紫杉醇类抗癌药物 的缓释时间就会得到控制，从而提高治疗效果。
2.复合制剂方便患者用药，同样，避免了先用环孢素A，然后再用紫杉醇，长期应 用可能出现的用错，用反等问题。另外，用紫杉醇缓释剂型控制环孢素A吸收后紫杉醇的吸 收时间，同时避免了可能因用药时间错误造成的疗效降低等问题。
3.本发明，同样解决了现今针剂的毒性和疗效问题。降低并消除了蓖麻油衍生物 的毒性。另外，因口服剂型更加简便，更易调节服用剂量和时间，容易调控紫杉醇的血清浓 度，服用本发明后，紫杉醇的血清浓度长期稳定在0. 10 0. 40 μ mol之间，而对大多数患者 有效治疗浓度为0. 10 0. 30 μ mol，可见服用本发明后紫杉醇的血清浓度始终维持在有效 治疗浓度而低于毒性浓度。与现有技术针剂剂型的紫杉醇相比，可以短间隔(间隔1-6天) 长期服用达到连续治疗目的，从而避免了对患者身体造成伤害的治疗一段后要停药待恢复 体力后再治疗的“冲击疗法”。
4.由于在制作紫杉醇抗癌药物胶囊时应用了缓释软胶囊工艺，同时环孢素A应用 快速释放工艺，使得服用后，环孢素A先释放，将胃肠道的P-gp堵塞，并在吸收后将肝脏的CYP3A4抑制。由于紫杉醇胶囊的缓释作用，使紫杉醇活性物质在服用0. 5-3小时后才释放， 降低了紫杉醇紫杉醇活性物质由P-gP造成的肠道排除和CYP3A4造成的肝脏降解。紫杉醇 活性物质被大部吸收，提高了紫杉醇活性物质的生物利用度，提高了疗效。
图1是本发明实施例1的胶囊型复合制剂的结构示意图2是本发明实施例1的药片型复合制剂的结构示意图3是本发明实施例2的胶囊型复合制剂的结构示意图4是本发明实施例2的药片型复合制剂的结构示意图5是本发明实施例3的胶囊型复合制剂的结构示意图6是本发明实施例3的药片型复合制剂的结构示意图
图7是本发明实施例4的胶囊型复合制剂的结构示意图8是本发明实施例4的药片型复合制剂的结构示意图。
具体实施例方式下列例证是为了说明发明，不是限制发明。
实施例1
如图1所示，紫杉醇类复合制剂药物，一部分为紫杉醇类抗癌药缓释胶囊1，另一 部分为环孢素A快速释放胶囊2 ；将两部分胶囊压合在一起，成为一体，直接应用。
制备方法如下
1)制备紫杉醇类抗癌药缓释胶囊将1. 5克紫杉醇溶于10克D-α -聚乙二醇 1000 玻拍酸酉旨(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol lOOOsuccinate)，依次 加入5克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、3克单油酸脱水山梨糖醇 酯(Sorbitan monooleate) ,0. 2 克抗坏血酸棕榈酸酯(Ascorbyl palmitate)和 1 克无水 乙醇。将此配方混勻，为100个单位剂量的量。将得到的混合物与缓释胶囊通过自动软胶 囊机制丸，并轧制定型，在20 30°C下干燥，选丸，洗丸，在30 35°C干燥，制得100个单 位剂量的紫杉醇类抗癌药缓释胶囊。
2)制备环孢素A快速释放胶囊将6克聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、6克聚氧乙烯、 6克山梨醇甘油酯、4克泊洛沙姆、10克聚乙二醇-4000混合，加热至60-70°C溶解。加入4 克环孢素A充分混合溶解。冷却至室温凝固成半固体。此配方为100个单位剂量的量。将 得到的混合物与快速释放胶囊通过自动软胶囊机制丸，并轧制定型，在20 30°C下干燥， 选丸，洗丸，在30 35°C干燥，制得100个单位剂量的环孢素A快速释放胶囊。
3)复合制剂的制备将上述两步骤中制备的胶囊，压合在一起，成为一体，直接应 用。
本实施例采用的是胶囊型结构，也可以制成如图2所示的药片型结构。
实施例2
如图3所示，一种紫杉醇类复合制剂药物，一部分为紫杉醇类抗癌药缓释胶囊1， 另一部分为环孢素A快速释放胶囊2 ；将两部分胶囊压合在一起，然后再包覆一层胶囊3，成 为一个复合胶囊；
制备方法如下
1)制备紫杉醇类抗癌药胶囊将1克多烯紫杉醇溶于17克D-α-聚乙二醇1000玻拍酸酉旨(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol lOOOsuccinate)，依次力口入 3. 5克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、2克单油酸脱水山梨糖醇酯 (Sorbitan monooleate)、0. 1 克抗坏血酸掠推 1 酸酉旨(Ascorbyl palmitate)禾口 0. 5 克无水乙 醇。将此配方混勻，为100个单位剂量的量。将得到的混合物与胶囊通过自动软胶囊机制 丸，并轧制定型，在20 30°C下干燥，选丸，洗丸，在30 35°C干燥，制得100个单位剂量 的紫杉醇类抗癌药胶囊。
2)制备环孢素A胶囊将5克聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、5克聚氧乙烯、5克山梨 醇甘油酯、3克泊洛沙姆、12克聚乙二醇-4000混合，加热至60-70°C溶解。加入6克环孢素 A充分混合溶解。冷却至室温凝固成半固体。此配方为100个单位剂量的量。将得到的混 合物与胶囊通过自动软胶囊机制丸，并轧制定型，在20 30°C下干燥，选丸，洗丸，在30 35°C干燥，制得100个单位剂量的环孢素A胶囊。
3)复合制剂的制备将上述两步骤中制备的胶囊，压合在一起，然后再包覆一层 胶囊，成为一个复合胶囊。
本实施例采用的是胶囊型结构，也可以制成如图4所示的药片型结构。
实施例3
如图5所示，一种紫杉醇类复合制剂药物，一部分为紫杉醇类抗癌药胶囊1，另一 部分为环孢素A胶囊2 ；两部分胶囊压合在一起，成为一体，直接应用。
制备方法
1)制备紫杉醇类抗癌药胶囊将1克多烯紫杉醇溶于17克D-α-聚乙二醇1000 玻拍酸酉旨(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol lOOOsuccinate)，依次力口入 3. 5克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、2克单油酸脱水山梨糖醇酯 (Sorbitan monooleate)、0· 1 克抗坏血酸掠推 1 酸酉旨(Ascorbyl palmitate)禾口 0· 5 克无水乙 醇。将此配方混勻，为100个单位剂量的量。将得到的混合物与胶囊通过自动软胶囊机制 丸，并轧制定型，在20 30°C下干燥，选丸，洗丸，在30 35°C干燥，制得100个单位剂量 的紫杉醇类抗癌药胶囊。
2)制备环孢素A胶囊将7克聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、7克聚氧乙烯、7克山梨醇 甘油酯、3克泊洛沙姆、16克聚乙二醇-4000混合，加热至60-70°C溶解。加入10克环孢素 A充分混合溶解。冷却至室温凝固成半固体。此配方为100个单位剂量的量。将得到的混 合物与胶囊通过自动软胶囊机制丸，并轧制定型，在20 30°C下干燥，选丸，洗丸，在30 35°C干燥，制得100个单位剂量的环孢素A胶囊。
3)复合制剂的制备将上述两步骤中制备的胶囊，压合在一起，成为一体，直接应用。
本实施例采用的是胶囊型结构，也可采用如图6所示的药片型结构。
实施例4
如图7所示，一种紫杉醇类复合制剂药物，一部分为紫杉醇类抗癌药胶囊1，另一部分为环孢素A胶囊2 ；将两部分胶囊压合在一起，然后再包覆一层胶囊3，成为一个复合胶 ；
制备方法
1)制备紫杉醇类抗癌药缓释胶囊将0. 5克多烯紫杉醇溶于3克D- α -聚乙二醇 1000 玻拍酸酉旨(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycollOOO succinate), 然后依次加入1克聚氧乙烯油酸甘油酯(Labraffl M 1944CS, polyoxyethylated oleic glycerides)、1· 5 克聚乙二醇 400(PEG 400 :polyethylene glycol 400)、0· 1 克抗坏血酸 棕榈酸酯(Ascorbylpalmitate)和0. 4克无水乙醇。此配方混勻，为100个单位剂量的量。 将得到的混合物与缓释胶囊通过自动软胶囊机制丸，并轧制定型，在20 30°C下干燥，选 丸，洗丸，在30 35°C干燥，制得100个单位剂量的紫杉醇类抗癌药缓释胶囊。
2)制备环孢素A快速释放胶囊将7克聚氧乙烯蓖麻油双甘油酯、7克聚氧乙烯、7 克山梨醇甘油酯、7克泊洛沙姆、12克聚乙二醇-4000混合，加热至60-70°C溶解。加入10 克环孢素A充分混合溶解。此配方为100个单位剂量的量。将得到的混合物与快速释放胶 囊通过自动软胶囊机制丸，并轧制定型，在20 30°C下干燥，选丸，洗丸，在30 35°C干 燥，制得100个单位剂量的环孢素A快速释放胶囊。
3)复合制剂的制备将上述两步骤中制备的胶囊，压合在一起，然后再包覆一层 胶囊，成为一个复合胶囊。
本实施例采用的是胶囊型结构，也可以制成如图8所示的药片型结构。
权利要求
1.一种紫杉醇类复合制剂药物，其特征在于部分为紫杉醇类抗癌药胶囊，另一部分为 环孢素A胶囊，将两部分胶囊压合，成为一体；或将两部分胶囊压合后，再包覆一层胶囊，成 为一个复合胶囊；其中，所述的紫杉醇类抗癌药胶囊是胶囊内包覆紫杉醇类抗癌药物，所述的环孢素A 胶囊是胶囊内包覆环孢素A药物。
2.按照权利要求1所述的紫杉醇类复合制剂药物，其特征在于所述的紫杉醇类抗癌药 胶囊中的胶囊为缓释胶囊，环孢素A胶囊中的胶囊是快速释放胶囊。
3.按照权利要求1或2所述的紫杉醇类复合制剂药物，其特征在于所述的紫杉醇类抗 癌药物包括紫杉醇活性物质和药物赋形剂，其中紫杉醇活性物质是紫杉醇或多烯紫杉醇， 单位剂量中，紫杉醇活性物质含量为5-30毫克，药物赋形剂含量为60-370毫克；所述的环 孢素A药物包括环孢素A和匹配赋形剂，单位剂量中，环孢素A含量为10-100毫克，匹配赋 形剂含量为200-400毫克。
4.按照权利要求3所述的紫杉醇类复合制剂药物，其特征在于单位剂量中，紫杉醇活 性物质含量为10-20毫克，药物赋形剂含量为120-250克；环孢素A含量为30-60毫克，匹 配赋形剂含量为200-350毫克。
5.按照权利要求4所述的紫杉醇类复合制剂药物，其特征在于单位剂量中，紫杉醇活 性物质与环孢素A的重量比是1 2 20。
6.权利要求3所述的紫杉醇类复合制剂药物的制备方法，其特征在于步骤如下1)制备紫杉醇类抗癌药胶囊将紫杉醇活性物质和药物赋形剂按权利要求3所述的配 比，混合均勻，然后将混合物包覆在胶囊内；2)制备环孢素A胶囊将环孢素A和匹配赋形剂，按权利要求3所述的配比，混合均勻， 然后将混合物包覆在胶囊内；3)复合制剂的制备将上两步骤中制备的胶囊，压合在一起，成为一体结构；或将两部 分胶囊压合后，再包覆一层胶囊，成为一个复合胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种紫杉醇类复合制剂药物。采用的技术方案是部分为紫杉醇类抗癌药胶囊，另一部分为环孢素A胶囊，将两部分胶囊压合，成为一体；或将两部分胶囊压合后，包覆一层胶囊，成为复合胶囊。制备方法如下制备紫杉醇类抗癌药胶囊将紫杉醇活性物质和药物赋形剂，按紫杉醇类抗癌药物的配比，混合均匀，然后将混合物包覆在胶囊内；制备环孢素A胶囊将环孢素A和匹配赋形剂，按环孢素A药物的配比，混合均匀，然后将混合物包覆在胶囊内；复合制剂的制备将上述两步骤中制备的胶囊，压合在一起，成为一个整体，直接应用；或将两部分胶囊压合后，再包覆一层胶囊，成为一个复合胶囊。本发明生产成熟，便于口服，质量更易控制，抗癌治疗效果好。
文档编号A61K9/48GK102028934SQ20091018769
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月28日 优先权日2009年9月28日
发明者蔺新力 申请人:付金坤