专利名称：具有减少的醇相互作用的滥用抗性的熔体挤出制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于经口施用的组合物。本发明优选地包含至少一种滥用抗性的药物 递送组合物，其用于递送在醇中具有剂量倾倒(dosedumping)潜力的药物，制备这些剂型 的有关方法，和治疗有此需要的患者的方法，其包含给所述患者施用本发明的组合物。
背景技术：
受控的或修饰的释放制剂具有不同的优点，例如增强的患者顺应性(这是由于减 少的给药频率)和减少的副作用(这是由于减少的药物血浆水平的波动)。这伴有警告，即 受控的/修饰的释放制剂含有比它的立即释放对应物更高量的活性药物。如果制剂的受控 释放部分可以被容易地打破，那么最终的结果是向活性药物的暴露的潜在增加和可能的安 全担忧。伴随摄入乙醇对药物从修饰的释放经口制剂体内释放的潜在影响，近年来已经日 益受到关注。这已经由近来的下述临床发现引起，即醇的共摄入导致来自Palladone 的氢 吗啡酮的潜在严重的剂量倾倒，所述Palladone 是控释胶囊剂型(FDA警示(FDA Alert), 2005年7月)。世界卫生组织估计，全球有约20亿人喝酒(WHO报告(WHO Report)，2004)。 由于醇是社会上最接受的、广泛使用的且容易得到的药物之一，所以药物相互作用的可能 性是迫切的。为了提高安全性和规避故意干预(intentional tampering)(例如将控释片 剂溶于乙醇中来提取药物)，这样的制剂的修饰释放级分在乙醇中溶解的减少可能是有益 的。因此，需要开发在醇中具有减少的剂量倾倒潜力的新制剂。
图1.来自形式A (熔体挤出的(melt extruded))的维拉帕米释放随时间(小时) 过去的溶解概况(平均溶解％ [士 SD])，具有递增的乙醇浓度。图2.来自形式B(SR)的维拉帕米释放随时间(小时)过去的溶解概况(平均溶 解％ [士 SD])，具有递增的乙醇浓度。图3.来自形式C(SR)的维拉帕米释放随时间(小时)过去的溶解概况(平均溶 解％ [士 SD])，具有递增的乙醇浓度。图4.来自形式D(SR)的维拉帕米释放随时间(小时)过去的溶解概况(平均溶 解％ [士 SD])，具有递增的乙醇浓度。
发明内容
在一个优选的实施方案中，可以生产当与乙醇伴随使用时具有减少的或有限的剂 量倾倒效应的维拉帕米和其它控释制剂。优选的实施方案包括熔体挤出的持续释放制剂。 本发明的一个优选的实施方案提供了具有减少的药物-醇相互作用的熔体挤出剂型，其包 含(a)滥用有关的药物或在醇中具有剂量倾倒潜力的药物；和(b)具有选自下述单体的聚 合物、共聚物或其组合的基质纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和藻酸钠。预期这样的熔体挤出的基质的应用提供具有减少的药物_醇相互作用的剂型。优选地，所述 基质包含羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素和藻酸钠的聚合物和共聚物。也优选地，所述药 物是维拉帕米、Y-羟基丁酸酯或氟硝西泮的盐或酯。更优选地，所述羟烷基纤维素是羟丙 基纤维素，和/或所述羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。在最优选的实施方案中，所 述药物是维拉帕米的盐或酯。该药物可以包含Img-IOOOmg的维拉帕米的盐或酯。本发明的另一个实施方案提供了含有I-IOOOmg维拉帕米的维拉帕米熔体挤出制 剂，其中使用美国药典(USP)溶解方法，所述剂型中低于40%的维拉帕米溶于40%乙醇溶 液中。此外，在该制剂中，来自该剂型的维拉帕米在5%或40%乙醇中的8小时溶解概况与 来自该剂型的维拉帕米在0%乙醇中的8小时溶解概况没有差异。最优选地，在所有这些制 剂中，药物包含240mg维拉帕米的盐或酯。此外，无需其它过度的实验，可以确定在这些制 剂中，减少的体外药物醇相互作用与减少的体内药物醇相互作用有关。本发明的另一个实施方案提供了治疗有此需要的人患者的方法，其包含给所述人 患者经口施用上述的任意剂型。本领域技术人员在阅读下文更完整地描述的本发明的方法和其中使用的组合物 的细节后，将明白本发明的这些和其它目的、优点和特征。
具体实施例方式伴随摄入乙醇对药物从修饰的释放经口制剂体内释放的潜在影响，近年来已经日 益受到关注。本研究的目的是，确定乙醇对来自Meltrex 技术的维拉帕米(240mg)的体外 释放速率的影响，所述Meltrex 是一种创新的熔体挤出制剂，其实现了药物的稳定固体 分散，与3种其它市售的维拉帕米(240mg)控释制剂形成对照。认为该熔体挤出制剂是将难 溶药物作为固体分散体/固体溶液包埋进生物相容的聚合物基质中的有效的且专门的技 术。在标准化的条件下进行溶解测试，其中使用缓冲液添加方法(磷酸钾缓冲液)，介质含 有0、5、20和40%的递增乙醇浓度。对于每种介质，测试6种片剂(对于形式C，4种片剂，在 0%乙醇中)，并在250-300nm分光光度地监控药物释放。熔体挤出制剂的溶解概况在5%和 40%乙醇介质(P>0. 05)和0%乙醇介质之间没有显著差异，而与0%乙醇介质相比，20% 乙醇介质的释放统计学上显著降低(P = 0. 02)。对于0%和40%乙醇的两种极端条件，在 1小时时的平均溶解百分比相同(19%)，而在8小时时，在40%乙醇介质(81%)中仅稍高 于0%乙醇介质(77%)。相反，与0%乙醇条件相比，3种市售的比较物(comparator)在更 高的乙醇浓度(20和40%乙醇)表现出统计学显著的溶解增加(ρ < 0. 001)。在更高的乙 醇浓度观察到初期快速释放，从而表明在测试的前2个小时内99% (范围73-107%)的平 均溶解百分比。在低/零乙醇浓度的溶解表现出接近零级的稳定释放，其在前2个小时内 具有25%的平均溶解百分比。该体外溶解研究已经证实，当用最高达40%的乙醇浓度完整 测试时，创新的维拉帕米熔体挤出制剂(形式A)不会改变它的释放概况。相反，3种其它市 售的控释维拉帕米浓缩物在更高的乙醇浓度(20和40%)表现出剂量倾倒效应。该研究提 示，当完整地与可容易地接近的乙醇浓缩物组合时，该创新的熔体挤出制剂在体外环境中 可能耐受剂量倾倒。测定该制剂在体内环境中的耐用性的其它研究，可能具有测定临床上 重要的药物_醇相互作用的潜力的额外益处。不同于压制含有药物的粉末或颗粒的标准压片方法(形式B-D)，在维拉帕米Meltrex (形式A)的情况下，熔体挤出是一种创新的方法，其中使含有药物的聚合物 熔体直接成形。另外，熔体挤出技术具有无溶剂和无尘方法的优点，经常用于生产均勻系 统或大批中间体，其允许清洁的加工环境，并减少环境污染、爆炸防护和残余的有机溶剂 (Breitenbach和Lewis，2003)。应用于药物制剂的熔体挤出技术的治疗优点包括提高的溶 解动力学、增强的生物利用率和功效、提高的安全性和定制释放概况的能力(Breitenbach， 2002 ；Breitenbach和Lewis，2003)。通过选择最佳的聚合物组成，可以生产具有非常低脆 性的非常硬的和“塑料”样的片剂。熔体挤出的片剂不能象标准片剂那样压碎成细粉，从 而减少物理干预(physical tampering)潜力。这样的技术可以应用于很多可能从减少的 日给药频率获益的活性药物成分，且可以辅助制止干预(例如阿片剂，兴奋剂)、提高安全 性和持续时间释放概况。该熔体挤出技术已经应用于盐酸维拉帕米，即一种市售的可能潜 在地与醇相互作用的抗高血压和抗心绞痛药(Covera-HS产品专论(Covera-HS Product Monograph)，2006)。在一个优选的实施方案中，可以生产当与乙醇伴随使用时具有减少的或有限的剂 量倾倒效应的维拉帕米和其它控释制剂。优选的实施方案包括熔体挤出的持续释放制剂。 本发明的一个优选的实施方案提供了具有减少的药物-醇相互作用的熔体挤出剂型，其包 含(a)滥用有关的药物或在醇中具有剂量倾倒潜力的药物；和(b)具有选自下述单体的聚 合物、共聚物或其组合的基质纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和藻酸钠。预 期这样的熔体挤出的基质的应用提供具有减少的药物_醇相互作用的剂型。优选地，所述 基质包含羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素和藻酸钠的聚合物和共聚物。也优选地，所述药 物是维拉帕米、Y-羟基丁酸酯或氟硝西泮的盐或酯。更优选地，所述羟烷基纤维素是羟丙 基纤维素，和/或所述羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。在最优选的实施方案中，所 述药物是维拉帕米的盐或酯。该药物可以包含Img-IOOOmg的维拉帕米的盐或酯。本发明的另一个实施方案提供了含有I-IOOOmg维拉帕米的维拉帕米熔体挤出制 剂，其中使用美国药典溶解方法，所述剂型中低于40%的维拉帕米溶于40%乙醇溶液中。 此外，在该制剂中，来自该剂型的维拉帕米在5%或40%乙醇中的8小时溶解概况与来自该 剂型的维拉帕米在0%乙醇中的8小时溶解概况没有差异。最优选地，在所有这些制剂中， 药物包含240mg维拉帕米的盐或酯。此外，无需其它过度的实验，可以确定在这些制剂中， 减少的体外药物醇相互作用与减少的体内药物醇相互作用有关。本发明的另一个实施方案提供了治疗有此需要的人患者的方法，其包含给所述人 患者经口施用上述的任意剂型。在另一个实施方案中，所述制剂可以使用聚合物或共聚物或其组合来生成熔体加 工的、更优选熔体挤出的直接成形的制剂。也可以使用药理学上无活性并为制剂提供肠溶 衣或持续释放概况的聚合物。在一个实施方案中，合适的聚合物/共聚物包括药理学上无 活性的聚(甲基)丙烯酸酯等，例如Eudragit L-或S-型。EUDRAGIT 是适用于本发明且衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的一些优选 聚合物的商品名称。EUDRAGIT聚合物的性质主要由掺入EUDRAGIT聚合物的单体中的官能 团决定。各个EUDRAGIT 级别的差别在于它们的中性、碱性或酸性基团的比例，且因 而在物理化学性质方面有差异。可以使用具有下式的铵烷基(Ammonioalkyl)甲基丙烯酸 酯共聚物或甲基丙烯酸酯共聚物
权利要求
具有减少的药物 醇相互作用的熔体挤出剂型，其包含(a)滥用有关的药物或在醇中具有剂量倾倒潜力的药物；和(b)具有选自下述单体的聚合物、共聚物或其组合的基质纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和藻酸钠，其中所述基质被熔体挤出，且其中所述剂型具有减少的药物 醇相互作用。
2.权利要求1的熔体挤出剂型，其中所述单体是羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素和 藻酸钠。
3.权利要求1的熔体挤出剂型，其中所述药物是维拉帕米、Y-羟基丁酸酯或氟硝西泮 的盐或酯。
4.权利要求2的熔体挤出剂型，其中所述羟烷基纤维素是羟丙基纤维素。
5.权利要求2的熔体挤出剂型，其中所述羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
6.权利要求1的熔体挤出剂型，其中所述药物是维拉帕米的盐或酯。
7.权利要求1的熔体挤出剂型，其中所述药物包含Img-IOOOmg的维拉帕米的盐或酯。
8.含有I-IOOOmg维拉帕米的维拉帕米熔体挤出制剂，其中使用美国药典溶解方法，所 述剂型中低于40%的维拉帕米溶于40%乙醇溶液中。
9.权利要求8的维拉帕米熔体挤出制剂，其中来自该剂型的维拉帕米在5%或40%乙 醇中的8小时溶解概况与来自该剂型的维拉帕米在0%乙醇中的8小时溶解概况没有差异。
10.权利要求1-9中任一项的熔体挤出剂型，其中所述药物包含240mg维拉帕米的盐或
11.权利要求1-10中任一项的熔体挤出剂型，其中减少的体外药物醇相互作用与减少 的体内药物醇相互作用有关。
12.治疗有此需要的人患者的方法，其包含给所述人患者经口施用权利要求1-11中任 一项的剂型。
全文摘要
本发明涉及用于经口施用的组合物。本发明优选地包含至少一种滥用抗性的药物递送组合物，其用于递送在醇中具有剂量倾倒潜力的药物，制备这些剂型的有关方法，和治疗有此需要的患者的方法，其包含给所述患者施用本发明的组合物。最优选地，所述剂型包括维拉帕米。
文档编号A61K31/277GK101977592SQ200980110412
公开日2011年2月16日 申请日期2009年1月26日 优先权日2008年1月24日
发明者A·伯斯特, M·齐特施, W·罗特 申请人:雅培股份有限两合公司